Основные закономерности наследования признаков. Изменчивость и ее формы. Методы генетики

1.

Лекционный курс по биологии для студентов
специальности «Педиатрия»
Лектор: Измайлова Сетлана Михайловна
К.б.н., доцент кафедры биологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России

2.

Основные закономерности наследования признаков. Изменчивость
и ее формы. Методы генетики. Человек как объект генетических
исследований.

3.

Основные понятия генетики
Наследственность – это свойство живых систем передавать из поколения в поколение
особенности морфологии, физиологии и индивидуального развития в определенных
условиях среды.
Материальными носителями наследственной информации являются гены.
Ген – это участок молекулы ДНК с регуляторными элементами, соответствующий
одной единице транскрипции, которая обеспечивает синтез одной молекулы
полипептида или РНК.
Геном – полная генетическая система клетки, определяющая характер
онтогенетического развития организма и наследственную передачу в ряду поколений
всех его структурных и функциональных признаков (совокупность генов в
гаплоидном наборе хромосом организма). Существует внеядерный геном митохондрий
и пластид.
Генотип – совокупность всех вариантов генов диплоидного набора хромосом
организма.
Локус – конкретное местоположение генов в хромосомах.

4.

Гомологичная хромосома – хромосома такого же размера, морфологии, содержащая
такие же гены в диплоидном наборе организма
Аллели – разные альтернативные варианты одного и того же гена.
-ТТЦГГТААЦАЦГ- аллель А
-ТТЦГАТААЦАЦГ- аллель а
-ТТЦГГТАА()АЦГ- аллель а1
Гомозиготный генотип содержит одинаковые аллели в гомологичных хромосомах (АА,
аа, а1а1).
Гетерозиготный генотип – разные аллели в гомологичных хромосомах (Аа, аа1, Аа1).
Фенотип – внешнее проявление генотипа, реализация генотипа в определенных
условиях среды (желтые или зеленые горошины, белые или нормальные глаза и т.д.)
Гибридологический метод – метод скрещивания особей с различными
альтернативными признаками или генотипами.
Чистые линии - это особи, дающие однородное по изучаемому признаку потомство при
скрещивании между собой и имеющие только один тип гамет (гомозиготы АА или аа).

5.

6.

Виды скрещиваний
• Моногибридное скрещивание
Аа × Аа
• Дигибридное скрещивание
АаВв × АаВв
• Тригибридное (или полигибридное)
скрещивание
АаВвСс × АаВвСс

7.

В результате своих исследований Грегор
Мендель сформулировал несколько
положений – законов (1865).
Монастырь в Брно (Чехия)

8.

Законы Менделя
(соблюдаются, когда гены не сцеплены и расположены в разных хромосомах)
I закон Менделя – закон единообразия гибридов I поколения
(правило доминирования).
При скрещивании гомозиготных особей, анализируемых по
одной паре альтернативных признаков наблюдается
единообразие гибридов I поколения.
Единообразие обусловлено доминированием аллеля Y над
аллелем y – зеленый и доминированием аллеля R над
аллелем r.
II закон Менделя – правило расщепления.
При скрещивании гибридов I поколения во II поколении
наблюдается расщепление в соотношении 3 : 1 по фенотипу
(1 : 2 : 1 по генотипу) при моногибридном скрещивании.
III закон Менделя -закон независимого наследования и
комбинирования.
При скрещивании гомозиготных организмов,
анализируемых по двум (или более) парам альтернативных
признаков, во II поколении наблюдается независимое
наследование и комбинирование признаков.
расщепление в соотношении 9:3:3:1 по фенотипу.
Y –желтые семена
y- зеленые семена
R- гладкие семена
r- шероховатые семена

9.

Гипотеза «чистоты» гамет
Каждая гамета получает по
одному гену из каждой
пары аллельных генов и
различные гаметы
комбинируются случайным
образом при
оплодотворении.
Цитологические основы моногибридного
скрещивания (1902 г., Уильям Бэтсон) - это мейоз.

10.

Анализирующее скрещивание

11.

Закономерности полигибридного скрещивания
1.Число гамет = 2n
n – количество гетерозиготных пар аллельных генов
АаВвСС – 2 пары ААввСс – 1 пара и т.д.
2.Число зигот = (2)n1 * (2)n2
3.Число фенотипов = ( 3 + 1)n, n – число анализируемых признаков.
При n = 2 число фенотипов (3+1)2 = (9 + 3 +3 +1).

12.

Виды взаимодействия аллелей
Взаимодействие аллелей одного
гена (А и а)
Взаимодействие разных генов
(А и В)
1.Полное доминирование
1.Комплементарность
2.Неполное доминирование
(промежуточное)
2.Эпистаз
3.Кодоминирование
4.Сверхдоминирование
5.Аллельное исключение
6.Межаллельная комплементация
3.Полимерия

13.

Полное доминирование
Доминантный аллель определяет признак,
проявляющийся как в гомо- (АА), так и в
гетерозиготном состоянии (Аа)
Рецессивный аллель определяет признак,
проявляющийся только в гомозиготном состоянии
(аа)
Молекулярная основа доминирования:
рецессивный ген часто мутантный и не имеет
активного белкового продукта, так что весь
вклад в развитие признака принадлежит
нормальному, сохранившему экспрессию
аллельному гену

14.

Неполное доминирование

15.

Пример неполного доминирования
Серповидно-клеточная анемия (СКА)
имеет аутосомно-рецессивный тип
наследования.
Генотипы:
аа – генотип больных СКА (умирают в
детстве)
Аа – генотип, при котором часть
эритроцитов нормальные, часть
серповидные. Гетерозиготы устойчивы
к малярии.
АА – генотип здоровых людей,
имеющих нормальные эритроциты

16.

Кодоминирование
Множественные аллели –
аллели одного гена с
мутациями в разных его
частях
Обозначения аллелей может
быть:
А1, А2, А3, А4, А5 и т.д.
I0, IA, IB – аллели гена групп
крови человека по системе
АВО

17.

Сверхдоминирование
Доминантный аллель в гетерозиготном
состоянии может проявлять себя
сильнее, чем в гомозиготном Аа>АА
Гетерозис у кукурузы

18.

Аллельное исключение
Феномен предотвращения активной экспрессии аллеля
одного члена хромосомной пары экспрессией
соответствующей пары другой хромосомы. В разных
клетках у одной особи проявляются разные аллельные
гены. Происходит при инактивации одной из Х-хромосом у
женщин.
У гетерозигот одни участки будут иметь
мутантный признак (отсутствие потовых желез) – Х*х,
а другие - нормальный (наличие потовых желез) – х*Х.
Участки с
инактивированной
мутантной Ххромосомой
х*Х
Участки с
инактивированной
нормальной Ххромосомой
Х*х

19.

Летальные аллели
Некоторые аллели в гомозиготном
(доминантном или рецессивном)
состоянии могут приводит к гибели
организма.
Это приводит к изменению
расщепления фенотипов в поколениях.

20.

1. Виды расщепления при комплементарном
взаимодействии генов
9:3:3:1
9:3:4
9:7
9:6:1

21.

Эпистаз
Рецессивный эпистаз: аа подавляет В и в:
Расщепление по фенотипу (9:3:4)
A_вв – признак 1(3), А+В – признак 2 (9),
ааВ_ – отсутствие признака (3), аавв –
отсутствие признака (1)
Доминантный эпистаз: А подавляет В и в:
Расщепление по фенотипу (12:3:1)
ааВВ – признак (3), А+В – отсутствие признака
(9), А_вв – отсутствие признака (3), аавв –
признак 2 (1)

22.

Вид расщепления при доминантном эпистазе
(эпистатический аллель I):
12:3:1

23.

Рецессивный эпистаз

24.

Полимерия
В генотипе несколько генов (полигенов), которые контролируют один признак.
Действие полигенов на проявление признака зависит от числа доминантных аллелей

25.

Некумулятивная полимерия

26.

Сцепленное наследование
Закон Т. Моргана (1911-1916 гг)
Гены, локализованные в одной хромосоме наследуются сцеплено, причем
сила сцепления зависит от расстояния между генами
Drosophila melanogaster

27.

1.
2.
3.
Результаты
экспериментов
Т. Моргана
А-серая окраска тела
а-черная окраска тела
В-длинные крылья
b-короткие крылья
Проведено было 3 варианта
скрещивания
1)Скрещивание чистых линий
ААВВ и ааbb (потомство AaBb,
согласно I закону Менделя).
2)Анализирующее скрещивание
(гомозигота – самец).
Расщепление - 50%: 50%.
3) Анализирующее скрещивание
(гомозигота-самка).
Расщепление 41.5%: 41.5% : 8.5% : 8.5%.

28.

Хромосомная теория наследственности Томаса Моргана
1.Гены находятся в хромосомах.
2.Гены, локализованные в одной хромосоме, наследуются сцепленно.
3.Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов.
4.Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному числу хромосом.
У человека: женщины имеют 23 группы сцепления (22 пары аутосом + Ххромосомы), мужчины – 24 группы сцепления (22 пары аутосом + X + Y).
5.Каждый ген в хромосоме занимает определенное место (локус). Гены в хромосомах
расположены линейно.
6.Между гомологичными хромосомами в результате кроссинговера может
происходить рекомбинация между аллельными генами.
7.Расстояние между генами в хромосоме пропорционально частоте кроссинговера
между ними.

29.

- Расстояние между генами А и В
= (8,5+8,5)/100=0,17 или 17%
Отношение числа кроссоверных особей к
общему числу особей
=17%=17cM =17М=17млн
пар оснований

30.

Использование метода трех точек для построения генетической карты
хромосомы

31.

Цитологическая карта
Х-хромосомы человека

32.

Генетика пола
Пол – это важная фенотипическая характеристика особи, включающая совокупность
морфологических, физиологических, биохимических, поведенческих признаков
организма, обеспечивающих воспроизведение потомства и передачу ему
наследственной информации.
Механизмы определения пола:
Прогамное – пол определяется до оплодотворения. Характерно для особей,
размножающихся партеногенетически.
Эпигамное – пол определяется после оплодотворения и зависит от факторов внешней
среды. Классическим примером эпигамного определения пола является морской
червь Bonnelia viridis.
Сингамное – пол определяется в момент оплодотворения половыми хромосомами.

33.

Хромосомное определение пола
Схема строение половых хромосом человека
Псевдоаутосомный
регион 1
B – гены,
сцепленные с
Xхромосомой
Центромеры
A регион 2
Псевдоаутосомный
регион 2
С – гены,
сцепленные с Yхромосомой

34.

Y хромосома

35.

Наследование признаков, сцепленных с полом

36.

37.

Врожденные нарушения половой
дифференцировки
Синдром Морриса
(синдром тестикулярной феминизации)
Кариотип 46, XY
1-3 удаление семенников в детском возрасте;
4 евнухоидная форма, недоразвитие молочных
желез, отсутствие вторичного оволосения и
естественного влагалища.
1
2
3
4

38.

Гормональная регуляция развития вторичных половых признаков у
человека

39.

Изменчивость - способность организмов приобретать новые признаки
Фенотипическая
(ненаследственная,
модификационная)
Генотипическая
(наследственная)
Комбинативная
Мутационная

40.

Фенотипическая (модификационная) изменчивость –
изменчивость организмов, возникающая под влиянием факторов
внешней среды и не затрагивающая генотипа
Свойства модификаций (фенотипические изменения, возникающие
на основе одного и того же генотипа в разных условиях среды)
Не наследуются
Носят групповой характер
Являются определенными (соответствуют факторам ОС)
Некурящая
женщина из
пары
близнецов
Кратковременные
Всегда обусловлены генотипом
Схема возникновение модификаций
ДНК----РНК----белок---биохимическая реакция----признак
Условия окружающей среды (ОС)
Курящая
женщина

41.

Норма реакции – диапазон изменчивости, в пределах которой в зависимости от
условий среды один и тот же генотип способен давать различные фенотипы
Признаки
Пластичные
- количественные
(рост ,вес, цвет
кожи)
Непластичные
- качественные
(цвет глаз, группа
крови)
Норма ЧСС для новорожденных
см
Генотип определяет границы варьирования признака! Фенотип- это результат
взаимодействия генотипа и факторов среды. Наследуется не признак как таковой а
его способность изменяться в пределах нормы реакции под воздействием факторов
среды.

42.

Экспрессивность – степень
фенотипического проявления
данного генотипа в
конкретных условиях среды
Пенетрантность – частота
фенотипического проявления
данного генотипа

43.

Фенокопии– это явление, когда признак под действием факторов внешней среды
изменяется и копирует признаки другого генотипа (наследственные и экзогенные
врожденные пороки развития (ВПР) сходны по фенотипическому проявлению).
Причина ВПР
?
Наследственные:
Экзогенные:
Мутации возникли в
гаметах родителей)
Влияние тератогенных на
плод или эмбрион
Причины разные - проявление одно: ВПР
Генокопии – сходные фенотипические проявления мутаций разных генов.
Примером генокопий могут служить различные виды гемофилии (мутации гена
фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия Б)).

44.

Генотипическая изменчивость
Комбинативная
Обусловлена разнообразными сочетаниями генов у
потомства, приводит к появлению новых
фенотипов.
Источники комбинативной изменчивости
1.Рекомбинация аллелей при кроссинговере и
образование новых групп сцепления.
2.Независимое расхождение хромосом и хроматид
при мейозе.
3.Бесчисленные варианты оплодотворения
яйцеклеток различными сперматозоидами.
4.Бесчисленные варианты встречи половых
партнеров.
Мутационная
Обусловлена внезапным, скачкообразным
изменением генетического материала,
возникающее спонтанно или под влиянием
внешних воздействий на организм.
возникают внезапно, т.е. скачкообразно
наследственные, т.е. передаются из
поколения в поколение
ненаправленные, может мутировать любой
локус
могут возникать повторно
могут быть прямыми и обратными

45.

Мутагенез – процесс образования мутаций.
Мутагены – факторы, вызывающие мутации.
Физические
•Излучения,
•Температура,
•Шум, вибрация …
Химические
Биологические
•природные органические и
неорганические вещества;
•продукты промышленной
переработки (угля, нефти и т.д.)
•вновь синтезированные
вещества (пестициды,
инсектициды, консерванты,
лекарства;
•метаболиты организма
человека.
•вирусы (краснухи,
кори, гриппа);
•невирусные
паразиты (бактерии,
микоплазмы,
риккетсии,
простейшие,
гельминты).

46.

Классификации мутаций
1.
2.
3.
4.
Доминантные и рецессивные
Нейтральные, полулетальные и летальные
Генеративные и соматические
Генные, хромосомные и геномные (по уровню
изменения генетического материала)

47.

Генные мутации
нейтральные, нонсенс, миссенс, сплайсинговые, промоторные, со
сдвигом рамки считывания
1. Замены: Транзиции
Трансверсии
(A
(A
G, T
C)
C, T
G)
Мутация
Норма
мРНК
GAC
AAC
СAG
мРНК
GAC
ACC
CAG
Белок
лей
фен
вал
Белок
лей
трп
вал
2. Делеции (выпадения) нуклеотидов – потери ам.к или
сдвиг рамки считывания
Норма
Мутация
мРНК
GAC AAC СAG
мРНК
GAC
Белок
лей
Белок
лей
фен
вал
CAG
--
вал

48.

3. Инсерции (вставки) нуклеотидов – вставка а.к. или
сдвиг рамки считывания.
Норма
мутация
мРНК
GAC
AAC СAG
мРНК
GAC AAC UCA СAG
Белок
лей
фен
Белок
лей
вал
фен
сер
вал
4. Инверсии (перевороты на 180 град.) нуклеотидов гемофилия А
Норма
Мутация
мРНК
GAC
AAC
СAG
мРНК
GAC
CAA CAG
Белок
лей
фен
вал
Белок
лей
вал
вал

49.

5. Динамические мутации – увеличение числа тринуклеотидных повторов
в некодирующих и кодирующих участках генома
• Норма CAG CAG CAG CAG
• Мутация CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG
CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG
• Пример: Хорея Гентингтона

50.

Пример генной мутации: Фенилкетонурия
распространенное аутосомно-рецессивное заболевание
биохимической основа: нарушение превращения фенилаланина в тирозин
вследствие врожденного дефицита фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ).
молекулярная основа: замена нуклеотидов в кодирующем участке гена
Клинически заболевание характеризуется задержкой физического и психического
развития, причиной которого является токсическое воздействие на клетки
головного мозга избыточных концентраций фенилаланина.

51.

Механизм формирования генных мутации

52.

Хромосомные мутации
Внутрихромосомные
делеции (выпадения)
инсерции (вставки)
инверсии
(перевороты)
Межхромосомные
транслокации
(перемещения частей
хромосом)
делеция
инсерция
инверсия
транслокация

53.

54.

Синдром «кошачьего крика» - делеция короткого плеча 5
хромосомы, 46 ХY 5рОписание синдрома:
Микроцефалия, лунообразное
лицо и плач, похожий на крик
кошки (в период
новорожденности и раннего
детства), «антимонголоидный»
разрез глаз (опущение
наружных углов глазных
щелей), деформированные и
низко расположенные уши.
Врожденные пороки развития
внутренних органов
встречаются редко. У больных
отмечается тяжелая
умственная отсталость.

55.

Транслокации
Транслокационные формы
(примеры)
-Синдрома Патау 46,D+13
-Синдрома Клайнфельтера
46ХХ+Y
-Синдрома Дауна 46,D+21

56.

Механизма формирования
транслокационного синдрома Дауна

57.

Геномные мутации
Полиплоидия - увеличение числа хромосом,
кратное гаплоидному набору. Кариотип 3n, 4n,
5n …
Полиплоидия используется в селекции
растений и приводит к повышению
урожайности.
Гетероплоидия (анеуплоидия) - изменение числа хромосом, не кратное
гаплоидному набору.
При этом набор хромосом в клетке может быть увеличен на одну или несколько
хромосом - полисомии: трисомия – 2n+1,
тетрасомия – 2n+2,
или уменьшен на одну хромосому
моносомия, 2n-1.

58.

59.

Хромосомные болезни человека, вызванные геномными мутациями:
Полисомия
аутосом
трисомия АВС
синдром Патау (47, Д, 13)
синдром Эдвардса (47, Е, 18)
болезнь Дауна (47, Д, 21)
трисомия 22 (47, Д, 22)
Полисомия
половых
хромосом
синдром Клайнфельтера (47 XXY , 48
XXXY , 49 XXXXY)
Моносомия
Х- половой
хромосомы
синдром Шерешевского-Тернера
(45 ХО)
синдром 47ХХХ 48ХХХХ
синдром 47 XYY 48 XYYY
49 ХХХХХ

60.

Синдром Дауна: 47, ХХ+21
Частота встречаемости 1:650-800 новорожденных
Описание синдрома:
Округлый череп со скошенным затылком,
«монголоидный» разрез глаз, широкий
плоский нос, эпикант (полулунная
вертикальная кожная складка у внутреннего
угла глаза), светло-серые пятна на радужной
оболочке (пятна Брушвильда), «готическое»
(высокое) нёбо, деформированные и низко
расположенные ушные раковины, большой и
толстый язык, сниженный мышечный тонус,
широкие кисти и брахидактилию (короткие
пальцы), поперечную четырехпальцевую
складку на обеих ладонях, одну кожную
складку на мизинцах, пороки внутренних
органов (пороки сердца), нарушения зрения,
эндокринные и психические отклонения,
повышается вероятность онкологической
патологии. Умственное отставание от легкой до
тяжелой степени выраженности .

61.

Синдром Патау, кариотип 47, ХХ+13
Частота встречаемости 1:7000-10000 новорожденных
Описание синдрома:
аномалии черепа и лица - микроцефалия
(уменьшение размеров головного мозга),
анофтальмия или микрофтальмия
(отсутствие или уменьшение размеров
глазных яблок), скошенный лоб, узкие
глазные щели, запавшее переносье, низко
расположенные и деформированные
ушные раковины, расщелины губы и
нёба, полидактилия (шестипалость),
пороки развития переднего мозга, сердца,
почек, половых органов, ЖКТ.
Поражение ЦНС – глубокая умственная
отсталость. Продолжительность жизни на первом году жизни умирают 95 %.

62.

Синдром Эдвардса, 47, ХХ, +18
Частота встречаемости 1:6000 новорожденных
Описание синдрома:
Микроцефалия, гипоплазия (недоразвитие)
нижней челюсти и микростомия (маленький
рот), узкие и короткие глазные щели, деформированные и низко расположенные
ушные раковины, характерное
сгибательное положение пальцев кисти,
выступающий затылок и другие
микроаномалии, пороки сердца и крупных
сосудов, ЖКТ, почек и половых органов.
Поражение ЦНС – глубокая умственная
отсталость.
Продолжительность жизни - на первом году
жизни погибают 90 % больных.

63.

Синдром трисомии Х – кариотип 47, ХХХ
Частота встречаемости 1:800-1200 новорожденных девочек
Описание синдрома:
Физическое и психическое развитие таких
больных, как правило, не имеет
выраженных отклонений, поскольку у
женщин с трисомией Х инактивируются две
Х-хромосомы, а одна продолжает
функционировать, как у нормальных
женщин.
Изменения в кариотипе, как правило,
обнаруживаются случайно при
обследовании женщин с жалобами на
нарушения менструального цикла или
бесплодие.
Интеллект сохранен, умственное развитие
чаще нормальное, иногда - немного ниже
нормы.
У некоторых женщин отмечается
вторичная аменорея (отсутствие
менструаций) или ранняя менопауза.

64.

Синдром Клайнфельтера – кариотип 47, ХХY
Частота встречаемости 1: 500 - 700 новорожденных мальчиков
Описание синдрома:
Основные проявления синдрома
наблюдаются в период полового созревания высокий рост, телосложение по женскому
типу (узкие плечи, широкие бедра,
преимущественное отложение жира на
бедрах и ягодицах), гинекомастия (рост
грудных желез), скудное вторичное
оволосение. Наружные половые органы
сформированы по мужскому типу, яички
уменьшены в размерах. Мужчины с этим
синдромом бесплодны. Умеренно
выраженная задержка в умственном
развитии.
Увеличение числа Х-хромосом (48, XXXY;
49, XXXXY) в кариотипе мужчин
обусловливает большую степень
интеллектуального дефекта и более
широкий спектр симптомов.

65.

Синдром Шерешевского – Тернера - кариотип 45, X0.
Частота встречаемости 1 : 2000 новорожденных девочек
Описание синдрома: отсутствие
менструаций, недоразвитие
вторичных половых признаков у
девочек. Дисгенезия тестикул:
наличие внутренних женских
половых органов при отсутствии
элементов яичника, наружные
половые органы бисексуальны.
Отрицательный половой
хроматин.

66.

Мозаицизм – неправильное расхождение хромосом в митозе
Мозаики – организмы , у которых клетки несут различный генотип:
20% болезни Дауна (47, +21/46)
Гермафродитизм (46, ХХ/46, XY)
С-м Шерешевского-Тернера (45ХО/47XXX)
Мозаицизм (45ХО/47XYY)
Мозаицизм, 18
Мозаицизм, 21
Мозаицизм, 20

67.

68.

Образующийся в результате размножения организм никогда
не бывает идентичен своим родителям.
Поскольку обладает свойством изменчивости, источником
которой являются мутации и комбинации генов.

69.

Методы изучения генетики человека. Медико-генетическое
консультирование. Пренатальная диагностика наследственных
заболеваний.

70.

Человек – объект генетики человека
Империя
Клеточные формы
Надцарство
Царство
Подцарство
Эукариоты
Животные
Многоклеточные
Тип
Класс
Хордовые
Млекопитающие
Отряд
Приматы
Вид
Человек разумный
(Homo sapiens)
Особенность человека биосоциальная сущность:
биологическое существо +
социальное существо

71.

Одним из разделов генетики является генетика человека (антропогенетика),
изучающая закономерности наследственности и изменчивости у человека в норме
и при патологии.
Разделом антропогенетики является медицинская генетика, изучающая
закономерности наследственности и изменчивости при патологии у человека, т.е.
причины возникновения заболеваний, характер наследования заболеваний в
семье, распространение заболевания в популяции.
Генетика человека – одна из важнейших основ теоретической медицины.
Одним из основоположников медицинской генетики является выдающийся
советский невропатолог С.Н. Давиденков (1880-1961).

72.

Сложности изучения человека – объекта генетических исследований, связанные с биологическими
особенностями и социальной сущностью:
Невозможно планировать искусственные браки.
Сложный кариотип - большое число хромосом (2n=46) и генов (около 25 тыс.).
Большой генотипический и фенотипический полиморфизм .
Длительная смена поколений (в среднем 25 лет).
Низкая плодовитость из-за небольшого числа потомков (2 – 3 ребенка).
Позднее половое созревание (11-13 для девочек, 14-15 лет для мальчиков).
Невозможность планирования искусственных браков и экспериментирования (гибридологический
анализ).
Необходимость считаться с особенностями культуры, традициями и обычаями народов.
Преимущества человека как объекта генетических исследований:
Большое количество особей в популяциях людей.
Социальный характер человека.
Человек лучше других объектов изучен клинически.
Существует большое количество методов, позволяющих компенсировать вышеприведенные трудности.
Невозможность создания абсолютно одинаковых условий жизни для всего потомства.

73.

Цель медицинской генетики – разработка методов диагностики, лечения и
профилактики наследственной
(и наследственно обусловленной) патологии
человека.
Задачи:
1. Определение полной нуклеотидной последовательности ДНК генома человека.
(Проект «Геном человека»)
2. Описание генетической структуры человеческих популяций
3. Внедрение методов молекулярной биологии в изучение генетики человека
4. Широкое внедрение медико-генетического консультирования
5. Раннее выявление наследственной патологии путем совершенствования методов
диагностики
6. Выявление генетически опасных факторов внешней среды и разработка методов
их нейтрализации
7. Разработка методов генной терапии наследственных заболеваний на основе
генной инженерии.

74.

Геномика
• Геномика – наука, изучающая геномы живых организмов
• Изучает: структуру генома, функционирование генома, эволюционное
родство геномов различных организмов
• Секвенирование ДНК – определение нуклеотидной последовательности
(1984 – Нобелевская премия по химии, У. Гилберт, П. Берг, Ф. Сингер)
• Начало проекта «Геном человека» (1990)
• 2000 г. – «первая сборка» генома человека
• 2006 г. – полная расшифровка генома человека (секвенирована первая
хромосома – самая большая)

75.

Геном человека
- двунитевый прерывистый ДНК- геном
- содержит 3 млрд. пар оснований, 20-25 тыс. генов
- в геноме только 1% приходится на долю экзонов
- вариабельный (индивидуальные отличия в 0,1% геномов). Обуславливают
индивидуальную восприимчивость человека к заболеваниям, разную реакцию
на лекарства и факторы окружающей среды.
- выявлены гены, мутации которых лежат в основе более 350 заболеваний
(некоторых типов рака, болезни Альцгеймера и Паркинсона)
Данная информация открывает широкие перспективы в медицине

76.

Основные методы исследования генетики
человека
1. Генеалогический
2. Близнецовый
3. Биохимический
4. Дерматоглифический
5. Цитогенетический
6. Популяционно-статистический
7. Молекулярно-генетические (методы анализа ДНК)
8. Генетики соматических клеток
9. Математического моделирования

77.

Генеалогический метод (Ф. Гальтон, 1883г.)
Возможности генеалогического метода
1.Установить является ли данный
признак наследственным
2.Определить
тип
и
характер
наследования
3.Выявить сцепление с полом
4.Выявить гетерозиготное носительство
5.Оценить пенетрантность гена
6.Выявить взаимодействие генов
7.Прогнозировать проявление признака
у потомства
8.Картировать хромосомы
9.Выявить появление мутации
Символы, используемые для составления родословной

78.

Этапы генеалогического анализа:
1. Сбор данных обо всех родственниках обследуемого – пробанда.
2. Построение родословной.
3. Анализ родословной.
4. Заключение.
При составлении родословной исходным является человек, который обратился в
консультацию, для которого изучают родословную – это пробанд. Обычно это
больной или носитель определенного признака.
При составлении родословной используют условные обозначения, предложенные
Юстом в 1931 г.

79.

Типы наследования признаков
моногенное
полигенное
1. Аутосомно-доминантный
2. Аутосомно-рецессивный
3. Сцепленный с Х-хромосомой доминантный
4. Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный
5. Сцепленный с Y-хромосомой (голандрический)
6. Митохондриальный

80.

Аутосомно-доминантный тип наследовния:
Больные в каждом поколении
Больной ребенок у больных родителей
Болеют в равной степени мужчины и женщины
Наследование идет по вертикали и по горизонтали
Вероятность наследования 100%, 75% и 50%.
синдром Марфана, миотоническая дистрофия, ахондроплазия

81.

Аутосомно-рецессивный тип наследования:
Больные не в каждом поколении;
У здоровых родителей больной ребенок;
Болеют в равной степени мужчины и женщины;
Наследование идет преимущественно по горизонтали;
Вероятность наследования 25%, 50% и 100%.
муковисцидоз, фенилкетонурия, талассемии, серповидно-клеточная анемия,
первичный гемохроматоз.

82.

Сцепленный с Х-хромосомой доминантный тип
наследования
• Подобен аутосомно-доминантному типу
• Мужчина передает этот признак всем дочерям
• Сыновья получают от отца У-хромосому, поэтому они
здоровы
• Число больных женщин в родословной в 2 раза больше, чем
мужчин
Врожденный
генерализованный
гипертрихоз
гипофосфатемия

83.

Сцепленный с Х-хромосомой рецессивный:
Больные не в каждом поколении
У здоровых родителей больной ребенок
Болеют преимущественно мужчины
Наследование идет в основном по горизонтали
Вероятность наследования 25% от всех детей и 50% у
мальчиков.
гемофилия, дальтонизм, наследственная анемия, мышечная дистрофия

84.

Сцепленный с Y-половой хромосомой (голандрический) тип:
Больные во всех поколениях;
Болеют только мужчины;
У больного отца больны все сыновья;
Вероятность наследования у мальчиков 100%.
ихтиоза кожи, гипертрихоз наружных слуховых проходов и средних фаланг пальцев, перепонки между
пальцами на ногах

85.

Митохондриальный тип наследования:
Передается от матери всем потомкам и никогда – от отца.
Атрофия зрительных нервов Лебера.

86.

Близнецовый метод
Позволяет оценить роль генотипа и среды в проявлении признаков.
Суть метода заключается в сравнении проявления признаков в разных
группах близнецов при учете сходства и различия их генотипов.
Монозиготные (однояйцевые) близнецы – развиваются
из одной оплодотворенной яйцеклетки и имеют
совершенно одинаковый генотип.
Дизиготные (двуяйцевые) близнецы – развиваются из
нескольких оплодотворенных яйцеклеток и имеют
разный генотип.

87.

Признаки
Конкордантность (%)
МБ
ДБ
Группа крови АВО
100
46
Цвет глаз
99,5
28
Цвет волос
97
23
Папиллярные узоры
92
40
Косолапость
32
3
«Заячья губа»
33
5
Полиомиелит
36
6
Бронхиальная астма
19
4,8
Корь
98
94
Туберкулез
37
15
Эпилепсия
67
3
Шизофрения
70
13
Гипертония
26,2
10
Нормальные:
Патологические

88.

Для оценки роли наследственности и среды в развитии того или иного
признака используют формулу Хольцингера:
*100%
Где Н – доля наследственности;
КМБ - конкордантность монозиготных близнецов;
КДБ - конкордантность дизиготных близнецов.
Влияние среды (Е) на развитие признака вычисляется по формуле:
Е = 100% – Н

89.

Биохимический метод
Основан на изучении активности ферментных систем.
Позволяет выявлять генные мутации – причины болезней обмена веществ (например,
фенилкетонурия).
Генотип Уровень фенилаланина в крови
АА
Аа
Быстро падает
Медленнее падает
аа
Очень медленно снижается
Фенилкетонурия (распространенное аутосомно-рецессивное заболевание)
биохимической основа: нарушение превращения фенилаланина в тирозин вследствие
врожденного дефицита фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ).
Молекулярная основа: замена или делеция нуклеотидов в кодирующем участке гена
Клинически заболевание характеризуется задержкой физического и психического развития,
причиной которого является токсическое воздействие на клетки головного мозга избыточных
концентраций фенилаланина.
Диагностика: Молекулярно-генетический и биохимический метод
Лечение: соблюдение диеты (питание без аминокислоты – фенилаланина) до 18 лет.

90.

Объекты биохимической диагностики – моча, пот, плазма и
сыворотка крови, форменные элементы крови, культуры
клеток
Программы биохимической диагностики – массовые и
селективные .
Массовые просеивающие программы используются для
диагностики ФКУ, АГС (адреногенитальный синдром),
врожденного гипотиреоза, ВПР нервной трубки и болезни
Дауна.
Селективные - для диагностики ФКУ, гемоглобинопатий,
нарушений обмена аминокислот и органических кислот.
Показания для применения биохимических методов диагностики
1. У новорожденных - судороги, кома, рвота, гипотония, желтуха, специфический запах
пота и мочи, остановка роста
2. У детей – задержка умственного и физического развития, потеря приобретенных
функций, специфическая для какого-либо НЗ клиническая картина
3. У взрослых – для диагностики НЗ и гетерозиготных состояний (недостаточность альфа1антитрипсина, Г-6-ФД (Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы )

91.

Популяционно-статистический метод
Метод изучения генетической структуры популяций.
Популяция – это совокупность особей одного вида, длительно населяющих одну
территорию, относительно изолированных от других групп особей данного вида, свободно
скрещивающихся между собой и дающих плодовитое потомство.
Возможности популяционно-статистического метода.
Позволяет:
- охарактеризовать генофонд популяции. (Генофонд - это совокупность всех аллельных
вариантов генов («нормальных» и мутантных), характерных для данной популяции).
- охарактеризовать генетический груз популяции. (Генетический груз – совокупность всех
мутантных аллелей и наследственных заболеваний, характерных для данной популяции). - охарактеризовать генетическую структуру популяции,
- оценить интенсивность мутационного процесса,
- роль наследственности и среды в возникновении наследственных болезней.
- охарактеризовать демографические процессы в популяциях человека,
- выявить источники происхождения мутаций (по градиенту частот),
- определить основные направления миграций населения по спектру мутаций.

92.

Закон Харди-Вайнберга:
в идеальной популяции частоты генов и генотипов находятся в
равновесии и не изменяются в ряду поколений.
Следствия:
1) p+q=1 (100%)
частоты А+а =1 (100%)
2) (p+q)2 = p2+2pq+q2=1 (100%)
частоты AA+Aa+aa=1 (100%)
Мутации изменяют
частоту генов в
популяции

93.

Цитогенетические методы (ЦМ)
Термин цитогенетика введен в 1903 г. В Саттоном.
Цитогенетика – область науки, изучающая структуру и функции хромосом.
Цитогенетические методы предназначены для изучения структуры хромосомного
набора или отдельных хромосом.
Объектом цитогенетических исследований могут быть делящиеся соматические,
мейотические и интерфазные клетки.
Этапы
Микроскопия:
1. Выделение клеток из биоматериала
Световая микроскопия
(кровь).
Электронная микроскопия
2. Получение препаратов митотических
Конфокальная микроскопия
хромосом.
Люминесцентная микроскопия
3. Окраска препаратов (простые,
Флуоресцентная микроскопия
дифференциальные и
флуоресцентные).
4. Молекулярно-цитогенетические
методы – метод цветной гибридизации
in situ (FISH).

94.

Показания для проведения цитогенетических исследований
1. Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для
подтверждения диагноза)
2. Наличие у ребенка множественных ВПР, не относящихся к генному синдрому
3. Многократные спонтанные аборты, мертворождения или рождения детей с ВПР
4. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у женщин и мужчин
5. Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка
6. Пренатальная диагностика (по возрасту, в связи с наличием транслокации у
родителей, при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью
7. Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью
8. Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценки эффективности лечения
и прогноза лечения)
9. Оценка мутагенных воздействий

95.

Ход цитогенетического анализа
культивирование
клеток
человека
(чаще
лимфоцитов)
на
искусственных питательных средах
стимуляция митозов фитогемагглютинином (ФГА)
добавление колхицина (разрушает нити веретена деления) для
остановки митоза на стадии метафазы
обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего
хромосомы рассыпаются и лежат свободно
окрашивание хромосом
изучение под микроскопом

96.

Рутинная (равномерная) окраска хромосом.
Используется для анализа числа хромосом и выявления структурных нарушений
(аберраций).
При рутинной окраске достоверно можно идентифицировать только группу
хромосом, при дифференциальной – все хромосомы

97.

Схема дифференциально
окрашенных хромосом
человека

98.

Денверская классификация хромосом
A
B
C
E
D
F
G

99.

метод FISH-окраски
Хромосомы окрашиваются флуоресцентными красителями с помощью
одноцепочечных комплементарных определенным участкам хромосом ДНК-зондов
Метод позволяет вывить хромосомные мутации: транслокации, микроделеции,
микроинверсии, микродупликации.

100.

Парижская классификация хромосом
Хромосомы формируют 22 группы с 1 по 22 и + Х и Y хромосомы

101.

Дерматоглифический метод
Узоры на пальцах человека
дуги
петли
завитки
archers
loop
helix
600
Главный ладонный угол и «обезьянья
борозда» при синдроме Дауна. Для
постановки диагноза с. Дауна важным
является определение кариотипа
индивидума (цитогенетический анализ).

102.

Молекулярно-генетические методы (методы анализа ДНК).
Основаны на определении последовательности нуклеотидов молекулы ДНК.
1. Полимеразная цепная реакция (ПЦР).
2. ПДРФ-анализ
3. Секвенирование
4. Блот-гибридизация по Саузерну
5. Гибридизационные биочипы
6. Полногеномный анализ
Этапы анализа ДНК
1.Образцы ДНК получают из лимфоцитов венозной крови и других биологических
субстратов (кровь, ткани, соскобы со слизистых, сперма, кости, ворсины хориона,
пуповинная кровь
и т.д.).
1
2.Выделение и размножение из тотальной ДНК интересующего фрагмента методом
полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР).
3.Анализ последовательности нуклеотидов интересующего фрагмента ДНК – т.е.
регистрация результатов (методом электрофореза в агарозном геле и др.).

103.

Метод ПЦР был разработан в 1983 г. Кэрри Мюллисом.
В России получил развитие с 1989 г.
Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК – это метод амплификации
ДНК in vitro, с помощью которого в течение нескольких часов можно
выделить и размножить определенный участок ДНК (размером от 80 до 3000
пар нуклеотидов (пн)) в миллиарды раз.
Преимущества метода ПЦР:
1.Высокая специфичность.
2.Высокая чувствительность
3.Быстрота проведения

104.

Праймеры строго комплементарны правой и левой границам специфического
фрагмента ДНК и синтез цепи протекает только между ними.
Каждый цикл
амплификации включает 3
этапа, протекающие в
разных температурных
режимах
1 мин.
ПЦР протекает в течении 30
циклов.
1 мин.
1 мин.

105.

Электрофорез

106.

Камера для гель-электрофореза и прибор для подачи электрического тока на камеру

107.

пн
83
80
1
2
3
4
5
ДНК-диагностика делеции delF508 при муковисцидозе в семье методом ПЦР.
Номера на родословной соответствуют номерам на электрофореграмме продуктов амплификации:
1, 2 - родители гетерозиготы F508/N
3 - больной, гомозигота F508/F508;
4, 5 - здоровые дети, 4 - гомозигота N/N, 5 - гетерозигота F508/N

108.

ПЦР в реальном времени

109.

Приборы и наборы реактивов для проведения исследований профиля экспрессии
и полиморфизма генов для определения риска развития заболеваний
Наборы RT2 Profiler PCR
Arrays (Qiagen)
Амплификаторприбора CFX96 Touch™ Real-Time PCR
Detection System.

110.

Прибор Quant Studio™12K Flex Real-Time PCR System
Позволяет одновременно анализировать 384
целевых гена (анализ экспрессии, уровень
метилирования,
полиморфизм)
или
проводить одномоментный анализ 384
образцов и сразу переходить к обработке
данных .
Чип TaqMan OpenArray

111.

Секвенирование – определение
нуклеотидной последовательности
фрагмента ДНК или всей кодирующей
части ДНК (экзома).

112.

Секвенаторы – приборы для проведения секвенирования

113.

Медико-генетическое консультирование –
это специализированный вид медицинской помощи с целью профессиональной
оценки риска рождения ребенка с наследственной патологией.
Необходимость медико-генетического консультирования определяется следующими
факторами:
1.Генетический груз населения планеты – 5%:
-1% - генные мутации;
-0,5% - хромосомные мутации;
-3-3,5% - болезни с выраженным наследственным компонентом
2.Наследственными факторами обусловлено:
- 40-50% ранней младенческой смертности;
- 50% самопроизвольных абортов;
- 30% бесплодных браков
3.Каждый человек является носителем в среднем 3-4 -20 мутаций в генах наследственных
заболеваний.

114.

Основные вопросы, решаемые в процессе медико-генетического
консультирования
1.Имеются ли у Вас или у Ваших кровных родственников наследственные болезни?
2.Являетесь ли Вы и Ваши кровные родственники здоровыми носителями таких болезней?
3.Какова вероятность того, что у Вашего будущего ребенка может проявиться наследственное
заболевание?
4.Каковы тяжесть течения, возможности лечения, реабилитации и прогноз при данной наследственной
болезни?
5.Существует ли возможность дородовой (пренатальной) диагностики такого заболевания?
Виды медико-генетического консультирования (проводится врачом-генетиком).
Добрачное консультирование – до вступления в брак.
Проспективное консультирование – при планировании рождения первенца - лучшее время для
медико-генетического консультирования.
Ретроспективное консультирование – медико-генетическое консультирование семей, где ранее уже
отмечалось рождение ребенка с наследственной или врожденной патологией.
Консультирование во время беременности – пренатальное.

115.

Как оценивается риск наследственной и врожденной патологии?
1.Проводится оценка сегрегационного груза (т.е. той неблагоприятной наследственности, которая
досталась нам от сотен поколений предков) путем составления родословной.
2.Оцениваются факторы внешней среды (производственные и бытовые вредности, прием
медикаментов и наличие вирусных инфекций в период, предшествовавший зачатию или во время
беременности и т.д.).
Пренатальная диагностика (ПД) – это диагностика врожденной и
наследственной патологии плода на этапе внутриутробного развития
Основные показания для направления беременной женщины на ПД
1.Возраст старше 35 (в России – 39) лет.
2.Наличие не менее двух самопроизвольных абортов на ранних сроках
беременности.
3.Наличие в семье ребенка от предыдущей беременности с наследственным
заболеванием или врожденным уродством.
4.Наличие моногенных наследственных заболеваний в семье или у кровных
родственников.
5.Перенесенные вирусные инфекции (гепатит, краснуха, токсоплазмоз и др.)
6.Применение до зачатия лекарственных препаратов.
7.Облучение радиоактивными веществами кого-нибудь из супругов до
зачатия.

116.

Методы, применяемые в ПД:
Непрямые - обследуется беременная женщина
Прямые - обследуется плод
Неинвазивные и инвазивные
Непрямые методы ПД: биохимическое исследование маркерных эмбриональных белков (МЭБ) в
сыворотке крови матери:
Альфа-фетопротеина (АФП); хорионического гонадотропина (ХГЧ); свободного эстриола и др.
Эмбрионспецифичные белки продуцируются клетками плода и/или плаценты, поступают в кровоток
матери. Концентрация МЭБ меняется в зависимости от срока беременности и состояния плода.
Содержание АФП возрастает при дефектах нервной трубки (экзенцефалия, мозговые грыжи),
незаращении передней брющной стенки, аномалиях почек и т.д.
Метод определения АФП, ХГЧ и др. МЭБ позволяет выявить до 80% плодов с дефектами развития
внутренних органов и до 65% - с хромосомными болезнями (например, с болезнью Дауна – снижен
АФП).
Прямые неинвазивные методы ПД: ультразвуковая диагностика (УЗИ) УЗИ позволяет выявлять до
80% плодов с анатомическими пороками. Это самый простой и эффективный метод диагностики
анатомических пороков.

117.

Инвазивные
методы ПД

118.

Благодарю за внимание!