Частная фармакология. Нейротропные средства. Холиноблокаторы

1. Частная фармакология Нейротропные средства Холиноблокаторы

Кафедра общей и клинической
фармакологии ПИМУ
Доцент Барсук А.Л.

2. План лекции

1.
2.
3.
М-холиноблокаторы (фармакологические эффекты,
показания, противопоказания, нежелательные реакции,
симптомы отравления, меры помощи при интоксикации).
Ганглиоблокаторы (фармакологические эффекты,
показания, противопоказания, нежелательные реакции).
Антидеполяризующие и деполяризующие миорелаксанты
(фармакологические эффекты, показания,
противопоказания, нежелательные реакции,
антагонисты).

3. М-холинолитики (классификация)

Третичные амины
(алколоиды красавки, белены и
дурмана)
Четвертичные амины
(синтетические)
метоциния йодид
атропина сульфат
(метацин)
гиосциамин
Троспия хлорид
скополамина
гидробромид
Алкалоид крестовника
ромболистного
платифиллина
гидратортрат
(СПАЗМЕКС)
Спирива (Тиотропий)
Атровен
(Ипратропия
бромид)

4. Атропин

Atrópa belladónna
Лахесис
Атропос
Клото

5. М-ХОЛИНОЛИТИКИ. АТРОПИН

Действие на глаз:
Расширение зрачков (мидриаз); светобоязнь (фотофобия); повышение внутриглазного
давления (затрудняется отток внутриглазной жидкости через угол передней камеры
глаза, закрытый утолщенной радужкой); паралич аккомодации
Дозы
Эффекты
менее 0,5 мг
Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение
частоты сердечных сокращений
1 мг
Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение
зрачков
2 мг
Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное
расширение зрачков, паралич аккомодации
5 мг
Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи
и глотания, беспокойство, расстройство мочеиспускания,
угнетение перистальтики желудка и кишечника
10мг и больше
Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и
слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред, галлюцинации,
делирий; кома

6. ПРИМЕНЕНИЕ

Премедикация перед хирургическими операциями
Как спазмолитики при коликах
Антисекреторное действие при гиперацидных состояниях
Противорвотное.
Антидотная детоксикация при отравлениях
холиномиметическими и антихолинэстеразными веществами,
в том числе ФОС.
Для расширения зрачка с диагностической целью (при
исследовании глазного дна, определении истинной рефракции
и др.), а также для терапевтических целей при острых
воспалительных заболеваниях (ирите, иридоциклите, кератите
и др.) и травмах глаза; вызываемое атропином расслабление
мышц глаза способствует его функциональному покою и
ускоряет ликвидацию патологического процесса.

7. Роль м-холинолитиков в премедикации

Для уменьшения саливации и секреции
бронхиальных желез
Для расширения бронхов
Для уменьшения бронхоспазма и нарушений
кровообращения, которые могут возникнуть
в результате раздражения ветвей
блуждающего нерва некоторыми
фармакологическими средствами, а также
хирургическими манипуляциями
Противорвотное действие

8.

9. М-ХОЛИНОЛИТИКИ. СКОПОЛАМИН

Скополамин – алкалоид тропановой группы, содержащийся
вместе с атропином в красавке, белене, дурмане, скополии.
Применяют в виде скополамина гидробромида
Подобно атропину вызывает расширение зрачков, паралич
аккомодации, учащение сердечных сокращений, расслабление
гладких мышц уменьшение секреции пищеварительных и потовых
желез.
Оказывает также центральное холинолитическое действие. Обычно
вызывает седативный эффект: уменьшает двигательную
активность, может оказать снотворное действие. Характерным
свойством скополамина является вызываемая им амнезия.
Скополамин применяют иногда для премедикации, как
противорвотное и успокаивающее средство при морской и
воздушной болезни, а также в офтальмологической практике
вместо атропина.
Противопоказания те же, что при назначении атропина.
Необходимо учитывать весьма широкое различие в
индивидуальной чувствительности к скополамину: относительно
часто обычные дозы вызывают не успокоение, а возбуждение,
галлюцинации и другие побочные явления.

10. М-ХОЛИНОЛИТИКИ. ПЛАТИФИЛЛИН

Алкалоид платифиллин содержится в крестовнике ромболистном.
В медицинской практике применяют платифиллина гидротартрат.
Платифиллин оказывает холинолитическое действие. По влиянию на периферические
холинореактивные системы близок к атропину. Менее активен, чем атропин, но при
соответствующих дозах не уступает по действию атропину; лучше переносится. Сильнее,
чем атропин, угнетает холинореактивные системы вегетативных нервных узлов. На ЦНС,
особенно на сосудодвигательные центры, оказывает успокаивающее действие. Обладает
также спазмолитическими (папавериноподобными) свойствами.
Системно чаще всего назначают при спазмах гладких мышц органов брюшной
полости, иногда при спазмах сосудов головного мозга.
В офтальмологической практике применяют для расширения зрачка. Сравнительно с
атропином влияние на аккомодацию мало заметно. Действие на зрачок менее
продолжительно, чем действие атропина.
Передозировка платифиллина может вызвать такие же явления, как передозировка
атропина (сухость во рту, сердцебиение, расширение зрачков, возбуждение ЦНС и др.).
Противопоказан при глаукоме, а также при органических заболеваниях печени и почек.

11. М-ХОЛИНОЛИТИКИ. МЕТАЦИН

Метацин является йодметилатом 2-Диметиламиноэтилового
эфира бензиловой кислоты. Плохо проникает через
гематоэнцефалический барьер. По влиянию на бронхиальную
мускулатуру более активен, чем атропин. Сильнее подавляет
секрецию слюнных и бронхиальных желез. Расслабляет гладкие
мышцы пищевода, желудка, кишечника.
Применяют метацин в качестве спазмолитического средства.
Метацин может применяться для снятия повышенной
возбудимости матки при угрозе преждевременных родов и
поздних выкидышей, для премедикации при операциях кесарева
сечения. Метацин является эффективным средством для
понижения тонуса и уменьшения двигательной активности
пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки при их
рентгенологическом исследовании.
Метацин не вызывает побочных явлений, связанных с влиянием
на ЦНС. Меньше, чем при применении атропина, выражены
также тахикардия, мидриаз, изменения аккомодации. При
передозировке возможны побочные эффекты, связанные с
периферическим холинолитическим действием.
Препарат
противопоказан при глаукоме (особенно при

12. М-ХОЛИНОЛИТИКИ. ПИРЕНЦЕПИН

Пиренцепин выпускается в виде дигидрохлорида. Пиренцепин
является представителем новой подгруппы антихолинергических
веществ - специфических блокаторов М1 холинорецепторов. В
отличие от 'типичных' блокаторов м-холинорецепторов (атропина и
др.) пиренцепин избирательно угнетает секрецию железами желудка
соляной кислоты и пепсиногена, не оказывая существенного
блокирующего влияния на м-холинорецепторы слюнных желез,
сердца, гладких мышц глаза и других органов. Действие пиренцепина
на желудочную секрецию обусловлено блокадой М1холинорецепторов на уровне интрамуральных парасимпатических
ганглиев и выключением таким образом стимулирующего влияния
блуждающего нерва на желудочную секрецию. По способности
ингибировать секрецию соляной кислоты 50 мг пиренцепина
эквивалентны 200 мг циметидина.
Переносится пиренцепин обычно хорошо. Иногда наблюдаются
сухость во рту, легкие нарушения ближнего зрения. Через
гематоэнцефалический барьер препарат не проникает и центрального
холинолитического действия не оказывает. При внутривенном
введении следует следить за состоянием сердечно-сосудистой
системы.
Осторожность следует соблюдать при назначении пиренцепина
больным с глаукомой с гипертрофией предстательной железы.

13. Ганглиоблокаторы (эффекты)

Орган
Доминирующее влияние
Эффекты ганглиоблокаторов
Артериолы
Симпатическое (адренергическое)
Вены
Симпатическое (адренергическое)
Расширение, улучшение
кровоснабжения органов
Расширение, ортостатическая
гипотензия, венозное
депонирование крови,
Повышение частоты сердечных
сокращений
Расширение зрачков
Сердце
Парасимпатическое
(холинергическое)
Радужная оболочка Парасимпатическое
глаза
(холинергическое)
Цилиарная мышца Парасимпатическое
глаза
(холинергическое)
Желудок,
Парасимпатическое
кишечник
(холинергическое)
Мочевой пузырь
Слюнные железы
Потовые железы
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Симпатическое (холинергическое)
Спазм аккомодации
(циклоплегия)
Запор, снижение секреторной
функции желез желудка и
поджелудочной железы
Задержка мочи
Сухость во рту
Сухость кожи

14. Центральные М- и Н-холинолитики

Центральные М- и Нхолинолитики
Апрофен (Тарен)
(Антидот от отравления
фосфорорганическими соединениями
(ФОС).
Тригексифенидил (Циклодол)
Бипериден (Акинетон)

15. Н-ХОЛИНОЛИТИКИ. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

Блокируя н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и
парасимпатических), вещества этой группы вызывают ряд характерных изменений:
1) Расширяют сосуды и снижают артериальное давление, что обусловлено блокадой
симпатических ганглиев и устранением симпатических сосудосуживающих импульсов;
они снижают выделение адреналина, блокируя н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников,
уменьшают импульсацию на сосудодвигательный центр с каротидного клубочка, блокируя н
холинорецепторы синокаротидной зоны. Этот эффект ганглиоблокаторов используется для лечения
гипертонической болезни, однако следует иметь в виду, что при этом может резко упасть
артериальное давление, особенно при перемене положения тела (ортостатический коллапс).
Расширение сосудов нижних конечностей и улучшение их кровоснабжения позволяют применять
ганглиоблокаторы также для лечения заболеваний, сопровождающихся расстройством
периферического кровообращения (облитерирующий эндартериит и др.). Ганглиоблокаторы
используют при отеке легких и мозга, а также для управляемой гипотонии во время операций с целью
уменьшения кровопотери (ганглиоблокаторы короткого действия).
2) Ганглиоблокаторы снижают тонус гладких мышц внутренних органов и уменьшают
секрецию желез, в том числе желудочно-кишечного тракта. Это позволяет использовать их для
лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидных гастритов и др.
3) Некоторые ганглиоблокаторы проявляют стимулирующее действие на мускулатуру матки.
Так, пахикарпин усиливает тонус мускулатуры матки, а также снижает артериальное давление,
что используется при родах, особенно в случае повышенного давления у рожениц.
4) Управляемая гипотония

16. Управляемая гипотония

Специальный метод направленного
воздействия на кровообращение,
сопровождающийся понижением
артериального давления на
непродолжительное время. Применяется во
время хирургических операций для
уменьшения кровотечения и облегчения
манипуляций на крупных сосудах, а также в
реанимационной практике для
нормализации АД и лечения некоторых
видов острой сердечной недостаточности.

17.

Препараты
БЕНЗОГЕКСОНИЙ
(ГЕКСАМЕТОНИЙ
БЕНЗОСУЛЬФОНАТ)
Пути введения
Продолжительность
действия
Четвертичные амины
Симметричные бисаммонииные соединения
Под кожу, в мышцы, внутрь
3—4ч
ПЕНТАМИН
В мышцы, в вену
(АЗАМЕТОНИЙ БРОМИД)
ГИГРОНИЙ
(ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)
3—4ч
Несимметричные бисаммонииные соединения
В вену
5 — 15 мин
Показания к применению
Спазм периферических
сосудов, гипертонический
криз, язвенная болезнь,
хроническая обструктивная
болезнь легких
Отек мозга, отек легких,
спазм периферических
сосудов, кишечника, моче-и
желчевыводящих путей,
гипертонический криз,
хроническая обструктивная
болезнь легких
Гипертонический криз, для
управляемой гипотензии
Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)
АРФОНАД
В вену
5 — 20 мин
Для управляемой
(ТРИМЕТАФАН)
гипотензии
Третичные амины
ПАХИКАРПИН
Под кожу, в мышцы, внутрь
б—8ч
Спазм периферических
сосудов, слабость родовой
деятельности
ПИРИЛЕН
Внутрь
10 — 12 ч
Спазм периферических
(ТЕМПЩИНА ТОЗИЛАТ)
сосудов, язвенная болезнь

18. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. БЕНЗОГЕКСОНИЙ

Бензогексоний– дибензолсульфат 1, 6-Бис-(N-триметиламмоний)-гексана.
Бензогексоний является симметричным бисчетвертичным аммониевым соединением,
обладающим весьма сильной ганглиоблокирующей активностью.
Применяют при спазмах периферических сосудов (эндартериит, перемежающаяся
хромота и др.), для купирования гипертонических кризов, при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, при бронхиолоспазмах, для управляемой
гипотензии. Вводят бензогексоний под кожу, внутримышечно и внутрь, для
контролируемой гипотензии препарат вводят внутривенно. Дозы необходимо
индивидуализировать, учитывая большую вариабельность реакции разных больных по
отношению к препарату (так же, как и по отношению к другим ганглиоблокирующим веществам).
При повторном применении препарата реакция на него постепенно уменьшается, что требует
увеличения дозы.
Для лечения гипертонической болезни бензогексонием (как и другими ганглиоблокаторами) в
настоящее время пользуются редко. Однако в случае его применения для этой цели его
комбинируют обычно с салуретиками, апрессином или другими антигипертензивными
препаратами.
Возможные побочные явления: общая слабость, головокружение, учащение пульса, сухость
во рту, мидриаз, инъекция сосудов склер. Противопоказания: острая стадия инфаркта
миокарда, выраженная гипотензия, развившийся шок, поражения почек и печени, тромбозы,
дегенеративные изменения ЦНС. Осторожность нужна при назначении лицам пожилого возраста.
Противопоказания: гипотония, тяжелые поражения печени и почек, тромбофлебиты, тяжелые
изменения центральной нервной системы.

19. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. ПЕНТАМИН

Пентамин относится к симметричным бисчетвертичным аммониевым
соединениям.
Показания в основном такие же, как для других аналогичных
ганглиоблокаторов. Имеется значительный опыт эффективного применения
Пентамина при гипертонических кризах, спазмах периферических сосудов,
спазмах кишечника и желчных путей, почечной колике, бронхиальной астме
(купирование острых приступов), при эклампсии, каузалгиях, при отеке
легких, отеке мозга. В урологической практике пентамин применяют при
цистоскопии у мужчин для облегчения прохождения цистоскопа через уретру.
В анестезиологической практике применяют для контролируемой
гипотензии.
Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как для всей
группы ганглиоблокирующих препаратов.

20. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. ПИРИЛЕЛЕН

Пирилен является третичным амином. Сравнительно с четвертичными
аммониевыми соединениями пирилен лучше всасывается при приеме внутрь и
оказывает при этом способе применения быстрый ганглиоблокирующий и
гипотензивный эффект. Пирилен проникает через гематоэнцефалический барьер и
оказывает блокирующее влияние на центральные н-холинорецепторы.
Применяют пирилен при спазмах периферических сосудов, язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, токсикозе беременных. При гипертонической
болезни пирилен можно применять в комбинации с другими гипотензивными
средствами (резерпин, дихлотиазид и др.).
Имеются данные об успешном применении пирилена для предоперационной
подготовки у больных с легочной гипертензией и хроническим легочным сердцем.
Возможные побочные явления: общая слабость, головокружение, сердцебиение,
ортостатический коллапс, сухость во рту, атония мочевого пузыря. При применении
пирилена относительно часто наблюдаются запор, вздутие живота, в связи с чем
рекомендуется одновременный прием слабительных (фенолфталеин, сульфат магния
или др.) и соблюдение соответствующей диеты.
Пирилен противопоказан при резко выраженном атеросклерозе, органических
поражениях миокарда, закрытоугольной глаукоме, нарушении функции печени и
почек, атонии желудка и кишечника. Гипотония, тяжелые поражения печени и почек,
тромбофлебиты, тяжелые изменения центральной нервной системы

21. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ. ГИГРОНИЙ

Гигроний относится к бисчетвертичным аммониевым соединениям,
по строению имеет сходство с димеколином.
Оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие, в связи
с чем удобен для применения в анестезиологической практике для
управляемой гипотензии.
Гигроний, как и другие ганглиоблокаторы, может применяться в
акушерской практике при нефропатии у беременных, эклампсии.
Имеются данные об успешном применении препарата для купирования
гипертоничесних кризов.
Побочное действие: резкая гипотония.

22. D-тубокурарин Хондродендрон войлочный Кураре

23. Миорелаксанты

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) блокируют н-холинорецепторы
скелетных мышц и вызывают расслабление скелетной мускулатуры. Кураре и курареподобные препараты
применяют в медицине для расслабления скелетной мускулатуры, главным образом при хирургических
операциях. Действие этих препаратов связано с их специфическим влиянием на холинорецепторы в области
окончаний двигательных нервов.
Разные миорелаксанты обладают различным механизмом действия, и в связи с особенностями влияния
на процесс синаптической передачи их делят на три основные группы:
1) антидеполяризующего (конкурентного) типа действия, они парализуют нервно-мышечную передачу
Вследствие того, что уменьшают чувствительность н-холинорецепторов синаптической области к
ацетилхолину и тем самым исключают возможность деполяризации концевой пластинки и возбуждения
мышечного волокна. Соединения этой группы являются истинными курареподобными веществами.
2) Деполяризующего типа действия. эти препараты (лептокураре) вызывают мышечное расслабление,
оказывая холиномиметическое действие, сопровождающееся стойкой деполяризацией, т.е. действуя подобно
тому, как действуют избыточные количества ацетилхолина, что также нарушает проведение возбуждения с
нерва на мышцу. Препараты этой группы относительно быстро гидролизуются холинэстеразой и при
однократном введении оказывают кратковременное действие; антихолинэстеразные препараты усиливают их
действие. Представителем этой группы является дитилин.
3) смешанного типа действия, дающие антидеполяризующий и деполяризующий эффекты (диоксоний и
др.).
По продолжительности действия миорелаксанты можно подразделить на три группы:
1) короткого действия (5—10 минут) — дитилин;
2) средней продолжительности (20—40 минут) — тубокурарин-хлорид, диплацин и др.;
3) длительного действия (60 минут и более) — анатруксоний.

24.

25. КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА. ТУБОКУРАРИН

Тубокурарин-хлорид - моночетвертичное соединение. d-Тубакурарин
блокирует преимущественно н-холинореактивные системы скелетной
мускулатуры, в меньшей степени влияет на холинорецепторы
вегетативных нервных узлов. В больших дозах этот препарат блокирует
также холинорецепторы вегетативных нервных узлов, хромаффинной
ткани надпочечников и каротидных клубочков.
Мышцы расслабляются в следующей последовательности: мышцы пальцев
рук –глаз - ног - шеи - спины, потом межреберные мышцы и диафрагма.
Действие 80-120 мин. Для ослабления действия препарата вводят прозерин.
В связи с ганглиоблокирующим действием может вызывать понижение
артериального давления (обычно на 15 - 20 мм рт. ст.). Следует учитывать,
что d-тубокурарин способствует освобождению из тканей гистамина и
может иногда вызывать спазм мышщ бронхиол.

26. КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА. ДИТИЛИН

Дитилин – основной представитель деполяризующих
миорелаксантов. При внутривенном введении нарушает проведение
нервно-мышечного возбуждения и вызывает расслабление
скелетных. Мышц за счёт длительной деполяризации рецепторов. В
первые секунды применения вызывает фасцикуляции (мышечные
подёргивания). Дитилин разрушается псевдохолинэстеразой и
распадается на холин и янтарную кислоту. Препарат оказывает
быстрое и кратковременное действие; кумулятивным эффектом не
обладает. Для длительного расслабления мышц необходимо
повторное введение препарата. Быстрое наступление эффекта и
последующее быстрое восстановление тонуса мышц позволяют
создавать контролируемую и управляемую релаксацию мышц.
Осложнения при применении дитилина наблюдается редко. В
отдельных случаях может быть повышенная чувствительность к
дитилину с длительным угнетением дыхания, что связано с
генетически обусловленным недостатком псевдохолинэстеразы.
Среди возможных возможных осложнений при применении
дитилина являются мышечные боли, возникающие через 10 - 12 ч
после введения препарата, гиперкалиемия, злокачественная
гипертермия.

27. Злокачественная гипертермия

Редкое (1:10000-1:220000 общих анестезий
у взрослых и 1:3000–15000 анестезий у
детей) жизнеугрожающее
фармакогенетическое заболевание. Криз ЗГ
возникает во время или после общей
анестезии при воздействии определенных
препаратов, называемых препаратамитриггерами. К ним относят все
галогенсодержащие ингаляционные
анестетики и деполяризующий
миорелаксант сукцинилхолин.

28. Дантролен

Дантролен — единственный
специфический препарат, способный
остановить криз ЗГ. Блокируя
непосредственно рианодиновые рецепторы
1 типа, он оказывает миорелаксирующее
действие. В России препарат не
зарегистрирован. Применение дантролена
позволило снизить летальность при ЗГ с
80% до менее чем 5%