Современные подходы к разработке дизайна клинических исследований ранних фаз

1.

Современные подходы к
разработке дизайна клинических
исследований ранних фаз
1

2.

Основной слайд про Ифарму
02

3.

Классические дизайны однократного и многократного дозирования
Результаты
Результаты
MAD (здоровые добровольцы) – 5 уровень дозы
SAD (здоровые добровольцы) – 5 уровень дозы
MAD (здоровые добровольцы) – 4 уровень дозы
SAD (здоровые добровольцы) – 3 уровень дозы
SAD (здоровые добровольцы) – 2 уровень дозы
Время
Время
Время
SAD (здоровые добровольцы) – 4 уровень дозы
MAD (здоровые добровольцы) – 3 уровень дозы
MAD (здоровые добровольцы) – 2 уровень дозы
Комитет по безопасности
SAD (здоровые добровольцы) – 1 уровень дозы
MAD (здоровые добровольцы) – 1 уровень дозы
*SAD - single ascending dose (однократная возрастающая доза); MAD - multiple ascending dose (многократная возрастающая доза).
03

4.

Комбинация однократного и многократного дозирования
SAD
MAD
Доза 5
Доза 5
Доза 4
Доза 4
Доза 3
Доза 3
Доза 2
Доза 2
Доза 1
Доза 1
Результаты
Результаты
SAD + MAD
Доза 5
Доза 4
Доза 5
Доза 3
Доза 4
Доза 2
Доза 3
Доза 1
Сокращение
сроков
Доза 2
Доза 1
Результаты
*SAD - single ascending dose (однократная возрастающая доза); MAD - multiple ascending dose (многократная возрастающая доза).
04

5.

Возможности модификации традиционных дизайнов
Когорта для оценки влияния пищи;
Когорта пациентов;
Особые популяции;
Когорта для оценки ФД
Комбинация SAD и
MAD
Комбинация SAD и
MAD, отдельные
SAD/MAD с
дополнительной
когортой
Традиционные SAD
и MAD
SAD на здоровых
добровольцах;
MAD на пациентах
Использование генотипов
для оптимизации дизайна
взаимодействия
лекарственных средств
*SAD - single ascending dose (однократная возрастающая доза); MAD - multiple ascending dose (многократная возрастающая доза); ФД фармакодинамика
05

6.

Особенности исследований ранних фаз в онкологии
Высокая токсичность препаратов;
Согласованность с необходимой схемой терапии;
Определение максимально переносимой дозы препарата;
Ранняя оценка эффективности.
06

7.

Классический дизайн 3+3 в онкологии
Доза
Нет ДЛТ
Впервые был представлен в
Есть ДЛТ
1940-х и позднее описан в
1989 г. Сторером*
Когорта
5
4
13
3
7
2
4
5
8
9 + 10
11
12
14
15
Критика дизайна 3+3
МПД; RP2D
исследований;
6
1
1
2
МПД определяется только в 30%
3
Лечение пациентов
субтерапевтическими дозами.
Время
ДЛТ - дозолимитирующая токсичность; МПД – максимально переносимая доза; RP2D – рекомендуемая для 2 фазы доза.
* Storer BE. Design and analysis of phase I clinical trials. Biometrics. 1989;45:925-937.
07

8.

Направления оптимизации дизайна 3+3
Дизайны, основанные на
правилах
3 + 3 (интервальный 3 + 3)
Дизайны, основанные на
моделях
CRM, EWOC, EffTox
Дизайны со вспомогательными
моделями
mTPI, mTPI-2, BOIN, BOIN12
*mTPI - Modified Toxicity Probability Interval; BOIN - Bayesian optimal interval; CRM - Continual Reassessment Method; EWOC Escalation With Overdose Control; EffTox - Efficacy-Toxicity Tradeoff.
08

9.

Механизм применения BOIN
1. Лечение пациента или когорты пациентов дозой препарата;
2. Для назначения дозы следующему пациенту или группе пациентов необходимо рассчитать p