Вещества, действующие в области окончания эфферентных нервных волокон. Холиномиметики. АХЭ

1.

Лекция 5.
Вещества, действующие в
области окончания эфферентных
нервных волокон.
Холиномиметики. АХЭ.
Асс. каф. фундаментальной
медицины БФУ им. И.Канта, к.м.н.
Пятых Е.А.

2.

СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС
• Вегетативная нервная система состоит из
симпатического и парасимпатического
отделов.
• Функции их, как правило, противоположны.
Если нервы симпатического отдела
стимулируют какую-то реакцию, то нервы
парасимпатического ее подавляют.
2

3.

3

4.

СТРОЕНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС
• ВНС имеет чувствительные
(афферентные) окончания
(входы), обеспечивающие
возникновение ощущений, и
исполнительные (двигательные,
или эфферентные) окончания,
которые передают из центра
модифицирующие воздействия к
исполнительному органу.
4

5.

5

6.

ПОТЕНЦИАЛ ПОКОЯ
• Содержимое кл. заряжено отрицательно по
отношению к внеклеточному пространству.
• В невозбужденной кл. часть К+-каналов
находится в открытом состоянии и ионы К+
постоянно диффундируют из кл. в
окружающую среду.
• Покидая кл., ионы К+ уносят положительный
заряд, что создает потенциал покоя (-60
мВ).
• В мембранах кл. также имеются каналы для
Na+, К+, Са2+ и Cl-. Эти каналы находятся в
закрытом состоянии и открываются лишь на
короткое время (кроме части каналов К+).
6

7.

ПОТЕНЦИАЛ ДЕЙСТВИЯ
• Возбуждение нервной кл. под действием
сигнала приводит к возникновению
потенциала действия.
• Потенциал покоя -60 мВ скачком изменяется
на +30 мВ и спустя 1 мс принимает исходное
значение.
7

8.

Этапы возникновения ПД
1 этап. Открытие Nа+-канала.
2 этап. Ионы Na+ поступают в кл. →
изменение знака мембранного
потенциала с «-» на «+».
3 этап. Na+-каналы закрываются.
4 этап. Открытие потенциалуправляемых К+-каналов и ионы К+
выходят из кл.
Мембранный потенциал принимает
значение -60 мВ и становится
потенциалом покоя.
8

9.

СИНАПС (synapsis; греч. –
соприкосновение или соединение)
- место взаимодействия двух
нервных клеток или нервной и
клетки исполнительного органа.
9

10.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЙ СИНАПС
Ацетил-КоА +
Холин
Холинацетилаза
Ацетилхолин
АХ, АТФ
Холин+Ацетат
Ацетилхолинэстераза
М-, N-холинорецепторы
постсинаптической мембраны
Ca2+

11.

• Синапсы образованы мембранами двух
контактирующих кл.,
пресинаптической и
постсинаптической, которые
разделены между собой узкой
синаптической щелью.
• Участок постсинаптической мембраны,
воспринимающий импульс с н. кл.,
называется рецептором.
11

12.

• Передача импульса с н. кл. на кл. органа
или мышцы осуществляется с помощью
МЕДИАТОРОВ, выделяемых из н.
окончаний через пресинаптическую
мембрану в синаптическую щель.
Медиатор связывается с рецепторами
постсинаптической мембраны, и передает
сигнал соседней кл.
• Основными медиаторами в ВНС являются:
АЦЕТИЛХОЛИН и
НОРАДРЕНАЛИН
12

13.

Передача сигнала в
холинергическом синапсе
Н. импульс → деполяризация
пресинаптической мембраны →
открытие Са-каналов → ↑ конц. Са →
слияние мембран везикул с пресин.
мембраной → выделение АцХ в синапт.
щель → стимул. рецепторов на пост- и
на пресин. мембранах.

14.

Этапы передачи сигнала в синапсе.
Этап 1. Нервный импульс достигает пресинаптической
мембраны → открытие Са2+ -каналов.
Этап 2. Ионы Са2+ проникают в нервную клетку →
высвобождение медиатора из везикул в синаптическую щель.
Этап 3. Молекулы медиатора связываются с рецепторами
постсинаптической мембраны и активируют их.
Этап 4. Открытие натриевых каналов → ионы Na+ поступают
внутрь клетки → потенциал действия.
Этап 5. Открытие калиевых каналов → ионы К+ из клетки
выходят в синаптическую щель → потенциал покоя.

15.

Холинергический синапс
15

16.

16

17.

Ацетилхолин
• Медиатор ацетилхолин - сложный эфир
холина и уксусной кислоты.
Синтезируется в цитоплазме окончаний
холинергических нервов при участии
фермента холинацетилазы из холина и
ацетилкоэнзима-А и депонируется в
везикулах.
17

18.

Фармакодинамика ацетилхолина
1. В н. окончаниях имеются везикулы, каждая из которых
содержит ~ 40.000 молекул АцХ. Деполяризация мембраны
синаптических окончаний нейронов → открытие кальциевых
каналов, через которые в нейрон поступают ионы Са2+.
2. Слияние везикул с пресинаптической мембраной и
высвобождения из них АцХ.
3. АцХ вступает во взаимодействие с рецептором
постсинаптической мембраны → открываются натриевые, а
потом калиевые каналы. На постсинаптической мембране
возникает ПД.
4. АцХ инактивируется в синаптической щели ферментом
ацетилхолинэстеразой. Натриевые каналы, а потом и калиевые
закрываются и синапс становится восприимчивым к новому
импульсу.

19.

19

20.

Фармакодинамика ацетилхолина
• Распад ацетилхолина на уксусную
кислоту и холин происходит в
синаптической щели под действием
фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ).
20

21.

Классификация
холинорецепторов
• Выделяют холинорецепторы, реагирующие
на мускарин (яд гриба мухомора) - их
называют М-холинорецепторы
(мускариночувствительные),
• и реагирующие на никотин, их называют Нхолинорецепторы
(никотиночувствительные).

22.

Локализация холинорецепторов
М-холинорецепторы локализованы в мембранах
клеток
М1: вегетативные ганглии, ЦНС
+: ↑ Са в желудке → ↑ секреции гистамина и ↑ HCl
М2: сердце
+: ↓ аденилатциклаза → ↓ цАМФ → ↓ Са → ↓ автоматизма AV-узла
→ ↓ ЧСС
открытие К-каналов → выход К из клетки → тормоз
в пресин. мембр. окончаний постганглионарных парасимпат.
волокон → ↓ АцХ в щель
М3: гладкие мышцы, экзокринные железы
+: ↑ фосфолипаза С → ↑ Са → ↑ тонуса гл.м. внутр. орг. и ↑
секреции экзокринных желез
внесинаптические М3:
+: ↑ NO → расслабление гл.м. кл. сосудов

23.

Н-холинорецепторы локализованы:
- в нейронах симпатических и
парасимпатических ганглиев;
- в синокаротидных зонах
(расположены в месте деления
сонных артерий);
- в мозговом слое надпочечников;
- в клетках скелетных мышц;
- в нейронах некоторых отделов ЦНС.

24.

Классификация ЛС по типу действия на
холинорецепторы
ЛС, действующие подобно ацетилхолину, в органах,
получающих парасимпатическую иннервацию называют
холиномиметиками:
• М- и Н-холиномиметики (возбуждающие и М-, и Нхолинорецепторы);
• М-холиномиметики - возбуждающие М-холинорецепторы;
• Н-холиномиметики - возбуждающие Н-холинорецепторы.
ЛС, блокирующие холинорецепторы - холиноблокаторы,
или холинолитики:
• М- и Н-холинолитики - блокирующие М- и Нхолинорецепторы;
• М-холинолитики - блокирующие М-холинорецепторы;
• Н-холинолитики - блокирующие Н-холинорецепторы.

25.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
I.
М-, Н-холиномиметически средства
- ацетилхолин
- карбохолин
II. М-холиномиметические средства
(антихолинэстеразные
средства, АХЭ)
а) обратимого действия
- прозерин - галантамин
- физостигмин - оксазил
- эдрофоний - пиридостигмин
б) необратимого действия
- инсектициды (хлорофос, карбофос, дихлофос)
- фунгициды (пестициды, дефолианты)
- боевые отравляющие вещества (зарин, заман,
табун)
- армин

26.

Продолжение
III. М-холиномиметики
- пилокарпин
- ацеклидин
- мускарин
IV. М- холиноблокаторы (препараты
группы атропина)
а) неселективные
- атропин
- скополамин
- платифиллин
- метацин
б) селективные (М1 - холиноблокаторы)
- пирензипин (гастроцепин)
V. Н-холиномиметики
- цититон
- лобелин
- никотин

27.

Продолжение
VI. Н-холиноблокаторы
а) ганглиоблокаторы
- бензогексоний
- пирилен
- гигроний
- арфонад
- пентамин
б) миорелаксанты
- тубокурарин
- панкуроний
- анатруксоний
- дитилин

28.

Основные эффекты возбуждения
парасимпатической иннервации:
• Сужение зрачков
• Спазм аккомодации
• ↓ ЧСС
• ↓ AV-проводимости
• ↑ тонуса бронхов
• ↑ тонуса гладких мышц ЖКТ, моч. пуз. (↓
тонуса сфинктеров), миометрия
• ↑ секреции бронх. желез, пищеварит. желез,
слезных и носоглоточных желез

29.

29

30.

М-Холиномиметики
• Наиболее многочисленны эффекты, обусловленные
возбуждением М-холинорецепторов гладких мышц и
желез внешней секреции (появление бронхоспазма,
усиление секреции желез желудка, повышение тонуса
ЖКТ, желчных и мочевыводящих путей).
• Влияние на внутриглазное давление: облегчают
отток внутриглазной жидкости и понижают
внутриглазное давление.
30

31.

Фармакодинамика ацетилхолина и
холинопозитивных средств
Орган
Реакция
ГЛАЗ
Круговая мышца (сфинктер) Сокращение (миоз)
Цилиарная мышца
Сокращение (спазм аккомодации)
Внутриглазное давление
Снижение

32.

Фармакодинамика ацетилхолина и
холинопозитивных средств
Орган
Реакция
СЕРДЦЕ
Синоатриальный узел
Предсердия
Атриовентрикулярный узел
Желудочки
Снижение ЧСС
Снижение силы сокращений
Снижение скорости проведения
Небольшое снижение силы сокращений

33.

Фармакодинамика ацетилхолина и
холинопозитивных средств
Орган
Легкие
Бронхиальные мышцы
Бронхиальные железы
Реакция
Сокращение (бронхоконстрикция)
Стимуляция

34.

Ацеклидин
• вызывает усиление функции органов,
имеющих холинергическую
иннервацию.
• ↑ тонус и усиливает сокращение
кишечника, мочевого пузыря, матки.
• брадикардия, ↓ АД, усиление
саливации, бронхиолоспазм.
• оказывает сильное миотическое
действие, которое сопровождается
понижением внутриглазного
давления
34

35.

Показания для ацеклидина:
• атония мочевого пузыря,
• атония мускулатуры ЖКТ,
• пониженный тонус и субинволюция
матки, кровотечения в
послеродовом периоде.
• в офтальмологической практике
для сужения зрачка и снижения
ВГД при глаукоме.
35

36.

Применение ацеклидина
противопоказано
при БА, тяжелых заболеваниях ССС,
кровотечениях из ЖКТ, эпилепсии, при
беременности (если препарат не назначают
для повышения тонуса мускулатуры матки).

37.

Пилокарпин
Показания:
- глаукома,
- нарушение трофики глаза при тромбозе центральной
вены сетчатки или острой непроходимости ее артерий,
- атрофия зрительного нерва,
- кровоизлияния в стекловидное тело,
- устранение мидриатического действия атропина.
• Применяют в форме глазных капель 1% или 2% и
глазной мази 1% или 2%
37

38.

При передозировке мхолиномиметиков в качестве
физиологических антагонистов
используют м-холиноблокаторы
(атропин и атропиноподобные
средства).

39.

мускариновый синдром
Гиперсаливация, потливость, рвота, понос,
брадикардия, сужение зрачков, нарушение
зрения, усиление перистальтики.
Коллапс, нарушения дыхания, отёк лёгких.
Симптомы отравления возникают через
0,5—2 ч после приёма мускарина.
Смертельная доза для человека
— 0,525 г (4 кг свежих мухоморов)

40.

Н-холиномиметики
Взаимодействуют с n-х/R, расположенными в
вегетативных ганглиях, в синокаротидной зоне и
мозговом слое надпочечников.
Способны возбуждать N-х/R в ЦНС.
Они оказывают двухфазное действие на нхолинорецепторы (стадия возбуждения сменяется
угнетающим эффектом).
Основные эффекты:
- аналептическое действие за счет рефлекторной
стимуляции R синокаротидной зоны ДЦ
- ↑АД в результате взаимодействия с R надпочечников
(усиление выброса адреналина) и симпатических
ганглиев (усиления симпатической импульсации к
сердцу и сосудам).
40

41.

никотин
• - алкалоид листьев табака
(Nicotiana tabacum и Nicotiana rustica); по
химическому строению пиридинметилпирролидин.
• Терапевтической ценности не имеет.
• Используется в экспериментальной
фармакологии для анализа механизма
действия веществ.
• Смертельная доза никотина для человека
составляет 0,5-1 миллиграмм на килограмм
веса.

42.

Эффекты никотина:
- Стимуляция кл. мозгового в-ва
надпочечников (↑ адреналина и
норадреналина), каротидных клубочков (↑
ДЦ, СДЦ)
- ↑ ЧСС, сужение сосудов, ↑ АД
(симпатические ганглии)
- ↑ тонус и моторику кишечника, ↑ секреции
экзокринных желез (парасимпатические
ганглии)

43.

Эффекты никотина:
Высокая липофильность!
В ЦНС: ↑ дофамина, возбуждающих
аминокислот → приятно…
Низкие дозы → стимуляция ДЦ,
большие → угнетение ДЦ.
Д-ие на рвотный центр → тошнота, рвота

44.

• Т1/2 – 1,5-2 часа
• Метаболизируется в печени
• Выводится почками
• Толерантность развивается быстро.

45.

Острое отравление никотином
Гиперсаливация, тошнота, рвота,
диарея, брадикардия → тахикардия, ↑
АД, одышка → угнетение дыхания,
судороги.
Смерть от паралича ДЦ.

46.

Хр. отравление никотином
• Воспалительные заболевания дыхательных
путей, чаще развивается рак легкого, выше
риск ССЗ.
Психическая зависимость.
Синдром отмены: тягостные ощущения,
снижена работоспособность.

47.

Лобелин, цитизин
(цититон – 0,15% р-р цитизина)
Стимулируют н-х/R каротидных клубочков →
↑ ДЦ, СДЦ
Используют для стимуляции дыхания только
при сохраненной рефлекторной
возбудимости ДЦ!
Входят в состав «Табекс», «Лобесил» (лечение
табакозависимости)

48.

ЛС, стимулирующие М- и Нхолинорецепторы
(М-, Н-холиномиметики)
• АЦЕТИЛХОЛИН
• КАРБОХОЛИН

49.

Фармакологические эффекты АцХ
• прямое стимулирующее действие на М- и Нхолинорецепторы
• преобладают реакции связанные с возбуждением
постганглионарных М-холинорецепторов:
- сужение зрачка,
- усиление саливации, секреции бронхиальной слизи,
секреции ЖКТ, повышение его моторики;
- брадикардия,
- расширение сосудов и снижение АД,
- сужение бронхов,
АцХ очень быстро разрушается в организме
ацетилхолинэстеразой и как ЛС практически не
применяется
49

50.

Карбахолин
• Не разрушается холинэстеразой и
оказывает более длительное и
выраженное действие.
• Возможно применение карбохолина:
- для снижения ВГД;
- для устранения атонии мочевого пузыря;
- при атонии мускулатуры желудочно-кишечного
тракта;
- в акушерско-гинекологической практике (при
пониженном тонусе и субинволюции матки, для
остановки кровотечения в послеродовом периоде).
Применяют только в офтальмологии в
форме глазных капель.

51.

Противопоказания к применению карбахолина
• Острые заболевания ССС;
• Пневмонии;
• При наличии конкрементов в кишечнике;
• Во второй половине беременности (может
вызвать спонтанный аборт);
• У старых и истощенных животных.

52.

Антихолинэстеразные ЛС
• Блокируя АХЭ в холинергических
синапсах, АХЭС препятствуют
разрушению АцХ → усиливают и
удлиняют его действие.
• Непосредственного влияния на
х/рецепторы постсин. мембраны не
оказывают.
• АХЭС действуют аналогично М, Нхолиномиметикам, но эффект
опосредован через АХЭ.
52

53.

Антихолинэстеразные ЛС
53
При введении в организм все эф-ты обусловлены д-ем АцХ:
миоз,
спазм аккомодации,
↓ ЧСС,
↑ тонуса гл. мышц внутренних органов (ЖКТ, бронхов,
мочевого пузыря и др.),
↑ секреции экзокринных желез,
↑ тонуса скелетных мышц
Облегчается н.-м. передача возбуждения, усиливаются
стимулирующие влияния симпатической НС и А на сердце и
кров. сосуды. Поэтому в больших дозах АХЭС могут
вызывать ↑ЧСС и ↑АД.
АХЭС, хорошо проникающие в ЦНС (физостигмин,
галантамин), оказывают стимулирующее влияние на ЦНС,
возбуждают ДЦ и СДЦ, моторные центры ГМ и СМ.

54.

Показания к применению
прозерина (четвертичный атом азота)
• глаукома;
• атония кишечника и мочевого
пузыря;
• стимуляция родов при слабости
родовой деятельности.
• отравление курареподобными в-ми
антидеполяризующего конкурентного
типа д-ия;
• миастения;
• мышечные параличи.
54

55.

Побочные эффекты:
• Тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация,
брадикардия, гипотония, бронхоспазм,
подергивание скелетных мышц.
Противопоказания:
Эпилепсия, бол. Паркинсона, стенокардия,
нарушение проводимости, БА, ЯБЖ, ЯБДПК.

56.

Физостигмин (третичный атом азота)
• Антидот при передозировке холиноблокаторами (атропином) и
центрально действующими в-ми.
• Может применяться при глаукоме (миотическое средство)
Галантамин (третичный атом азота)
• Как и физостигмин, облегчает проведение возбуждения в н-м
синапсах и восстанавливает н-м проводимость, блокированную
курареподобными препаратами антидеполяризующего д-ия
(тубокурарин и др.); а действие деполяризующих в-в (дитилина)
усиливает.
• Меньше ингибирует АХЭ периферических тканей, чем АХЭ мозга →
применяют при бол. Альцгеймера, при параличе скелетных мышц,
связанном с нарушением ЦНС, при атонии к-ка и мочевого пузыря,
при миастении.
56

57.

При передозировке АХЭС
обратимого действия
применяют атропин.

58.

АХЭС необратимого д-ия
• Ингибируют АХЭ за счет ковалетных связей
с эстеразным центром фермента.
• Действуют сотни часов!
Армин снижает ВГД при глаукоме (4 суток)
Инсектициды (карбофос, тиофос), фунгициды,
боевые отравл. в-ва (зоман)
Высоколипофильны!

59.

Острое отравление ФОС
• Миоз, потливость, ↑саливация, бронхоспазм, ↑
секреция бронхиальных желез (удушье),
брадикардия → тахикардия, ↓ АД → ↑ АД, рвота,
спастические боли в животе, диарея,
психомоторное возбуждение, судороги, кома,
паралич ДЦ.
• Лечение: быстро вытереть кожу сухим ватным
тампоном, промыть 5-6% р-ром NaHCO2, теплой
водой с мылом.
• При per os: промыть желудок, адсорбенты,
слабительные.
• Форсированный диурез, гемодиализ.
• Атропин в/в 2-4 мл 0,1% р-ра.
• Реактиваторы ХЭ.

60.

Реактиваторы холинэстеразы.
Дипироксим, аллоксим и изонитрозин.
Только при отравлении ФОС.
Содержат в молекуле оксимную группу (-NOH),
которая связывается с атомом фосфора.
Дефосфорилируют ХЭ и восстанавливают её
активность.
Эффективны только в течении нескольких
часов после отравления.