Вещества, действующие в области окончания эфферентных нервных волокон. Холинолитики

1.

Лекция №6.
Тема: Вещества, действующие в
области окончания
эфферентных нервных волокон.
Холинолитики.
Ст. преп. каф. фундаментальной
медицины БФУ им. И.Канта,
к.м.н. Пятых Е.А.

2.

Классификация холиноблокаторов:
1. М-холиноблокаторы:
1) Неселективные: природные алкалоиды (атропин,
скополамин, платифиллин); Синтетические (метацин,
ипратропия бромид)
2) Селективные М1-ХБ: пирензепин
2. Н-холиноблокаторы:
1) Ганглиоблокаторы: бензогексоний, пентамин,
гигроний, пирилен, арфонад
2) Миорелаксанты:
Антидеполяризующие: тубокурарин,
атракурий; пипекуроний, рокуроний, векуроний;
Деполяризующие: сукцинилхолин.
3. М,Н-холиноблокаторы: циклодол.

3.

СХЕМА ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ
парасимпатическая
иннервация
Ц
симпатическая
Н
С
иннервация
двигательная
иннервация
дыхательный,
сосудодвигательый
центры
Афферентный
нейрон
ННNN
Хромафинная
клетка
надпочечника
АДР
MНМ
НА
НН
NN
Клетка
скелетной
мышцы
Синокаротидная
зона
НNN
M
М
НN
АР
Клетки эффекторного органа
М – м-холинорецептор (постганглионарные
парасимпатич. нерв..окончания, часть в
постгангионар.симп.оконч-гладкие мышцы, железы)
НN – н-холинорецептор нейронального
типа
НМ – н-холинорецептор мышечного типа
АР - адренорецептор

4.

5.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы парасимпатических
синапсов, тормозя парасимпатическую иннервацию.
Ганглиоблокаторы (Н–холиноблокаторы вегетативных ганглиев)
блокируют R вегетативных ганглиев как симпатической, так и
парасимпатической н. с., вызывая функциональную денервацию
исполнительных органов.
Миорелаксанты (Н–холиноблокаторы нервно-мышечных синапсов):
антидеполяризующие - конкурируют с АХ и ионами калия за связь с R,
экранируют Н-холинорецепторы, стабилизируют н.-м. окончания, препятствуя
их деполяризации, формированию ПД и сокращению м. волокон.
деполяризующие - возбуждая Н-холинорецепторы, вызывают стойкую
деполяризацию постсин. мембраны. Задерживается восстановление разности
потенциалов с обеих сторон постсин. мембран н.-м. окончаний; их
холинорецепторы приобретают рефрактерность и не реагируют сокращением
на кванты АХ.

6.

М-холинолитики
(М-холиноблокаторы)
• Препараты этой группы блокируют передачу
возбуждения в м-холинорецепторах, делая их
нечувствительными к АХ.
• В результате такого воздействия в организме
возникают эффекты, противоположные
действию парасимпатической иннервации и Мхолиномиметиков.
• Атропин, скополамин, гоматропин - третичные амины .
• Платифиллин,
метацин,
ипратропия
бромид
четвертичные амины.

7.

Эффекты М-ХБ
• Мидриаз
• Паралич аккомодации
• ↑ ЧСС
• ↑ AV-проводимости
• ↓ тонуса гл. м. бронхов
• ↓ тонуса и моторики ЖКТ и моч. пуз.
• ↓ секреции бронх. и пищеварит. желез
• ↓ потоотделения

8.

М-ХБ растительного
происхождения:
• Алкалоиды
тропанового
ряда из
растений
семейства
пасленовых:
красавки
(Atropa
belladonna),
белены,
дурмана и
скополии.

9.

АТРОПИНА СУЛЬФАТ
• Сложный эфир тропина
и троповой кислоты.
• Третичный амин
• Блокирует М1, М2, М3 – ХR
• ВНУТРЬ, ПАРЕНТЕРАЛЬНО (р-р атропина сульфата для
инъекций - 0,1% и 0,05%), МЕСТНО (1% глазная мазь)
9

10.

Эффекты М-ХБ и показания
• Мидриаз – исследование гл.дна (атропин)
• Паралич аккомодации – ириты,
иридоциклиты, травмы глаза, определение
истинной рефракции глаза (атропин).
• После инстилляции в глаз 0,5-1% р-ра
атропина max расширение зрачка ч/з 30-40
мин., паралич аккомодации ч/з 1-3 ч.
Д-ие сохраняется 10-14 дней.
Поб. эф.: при длит. применении →
раздражение, гиперемия, конъюнктивит
• ↑ ВГД – П/п при глаукоме!

11.

Эффекты М-ХБ и показания
• ↑ ЧСС – при синус. брадикардии
• ↑ AV-проводимости - при AV-блоке вагусного происх.
→ премедикация перед хирург.операциями (↓
возможность рефлекторной остановки сердца, ↓
секрецию слюнных и бронх. желез)
• ↓ тонуса гл. м. бронхов – при бронхоспазме
(ипратропий, тиотропий, тровентол)
• ↓ тонуса и моторики ЖКТ и моч. пуз. – при коликах
(кишечная, печеночная, редко - почечная)
• ↓ секреции пищеварит. желез – при ЯБЖ и ЯБДПК
(пирензепин – избирательно блокирует М1-ХR)
• Блок М-ХR экстрапирамидной системы – при бол.
Паркинсона (циклодол, акинетон)
Антидот (атропин) при отравлении М-ХМ и АХЭС!

12.

Показания для атропина:
• гиперсаливация,
• ЯБ;
• спазмы ЖКТ – колики кишечные, почечные,
печеночные, МП;
• брадиаритмия, АВ блок;
• бронхоспазм;
• устранение д-я М-ХМ, АХЭС, ФОС;
• премедикация - предупреждение остановки
сердца, ↓секреции бронх. желез.

13.

Побочные эффекты:
• паралич аккомодации,
• ↑ВГД,
• Обстипация,
• ↑ЧСС

14.

Острое отравление атропином
• Летальная доза для взрослых – 100 мг, для детей – 10 мг
(2-3 ягоды красавки).
1. Стадия возбуждения:
• Возбуждение ЦНС – дезориентация, галлюцинации, бред
(«белены объелся»), клонико-тонические судороги,
одышка;
• Прекращение секреторной деят-ти желез – сухость кожи,
во рту, глотке, гортани, афония, затруднение жевания,
глотания, жажда;
• Расслабление гладких мышц – макс. расширение
зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка
мочеиспускания и дефекации.
• Т. тела повышена. Кожа лица, шеи, груди
гиперемирована, покрыта сыпью. ЧСС до 160-190 в мин
(«скачущий пульс»), желудочковые экстрасистолы,
ишемия миокарда, умеренная арт. гипертензия.

15.

2. Стадия угнетения:
• Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич ДЦ,
коллапс.
• У детей нередко отравление начинается со стадии
угнетения.
• Осложнения интоксикации: ателектаз, пневмония,
токсический полиневрит, энцефалит, глубокие
расстройства интеллекта и памяти.
• Лечение:
• Стабилизация состояния больного – интубация трахеи,
ИВЛ, купирование психоза и судорог (транквилизаторы,
натрия оксибутират)
• Галантамин, аминостигмин
• Удаление невсосавшегося яда
• Симптоматическая терапия.

16.

Платифиллин
• Третичный амин
• Оказывает меньшее влияние на
периферические М-ХR (по д-ию на
гладкомышечные клетки органов ЖКТ и
циркулярной мышцы радужки в 5-10 раз
слабее атропина).
• оказывает прямое миотропное
спазмолитическое д-ие, вызывает расширение
мелких сосудов кожи.
• в ↑ дозах угнетает СДЦ и блокирует
симпатические ганглии, вследствие чего
расширяются сосуды и ↓ АД.

17.

Платифиллин
• вызывает расслабление гладкой
мускулатуры матки, мочевого пузыря и
мочевыводящих путей; оказывая
спазмолитическое действие, устраняет
болевой синдром.
• Применяют при спазмах желудка,
кишечника, желчных протоков и ЖП,
мочеточников (кишечная, печеночная и
почечная колика).
17

18.

Скополамин
• Третичный амин.
• Эфир скопина и троповой кислоты.
• Сильнее атропина влияет на глаза, секрецию
ряда экскреторных желез.
• В ЦНС: успокоение, сонливость, сон, амнезия.
В токсических дозах - возбуждение и кома.
• Показания: те же, что для атропина +
профилактика морской и воздушной болезни
(«Аэрон»), паркинсонизм.

19.

Тропикамид (мидриацил)
• Д-ет 2-6 ч.
• Начало д-ия через 5-10 минут (мидриаз),
циклоплегия ч/з 20-40 минут.
Продолжительность 1-2 часа.
• Показания: исследование глазного дна.
• Поб. эф.: головная боль, ↑ЧСС, сухость во
рту, гипертермия (у детей).

20.

Гиосцина бутилбромид
(бускопан)
• Четвертичный амин
• Показания: как спазмолитик, ЯБЖ, ЯБДПК.
Пирензепин (гастроцепин)
Избирательно блокирует М1-ХR →↓гистамин
→↓HCl
Показания: ЯБЖ,ЯБДПК

21.

Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
(Н-холинолитики)
СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
НИКОТИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ
ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ

22.

• Ганглиоблокаторы - ЛС, избирательно
блокирующие н-холинорецепторы
расположенные в симпатических и
парасимпатических ганглиях, в
синокаротидной зоне, в мозговом слое
надпочечников.
• Миорелаксанты (курареподобные средства) –
ЛС, избирательно блокирующие Н-ХR в н.-м.
синапсах.

23.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

24.

Ганглиоблокаторы блокируют Н-ХR нейронов
симпатических и парасимпатических ганглиев,
хромаффинных
кл.
мозгового
в-ва
надпочечников, каротидных клубочков. Т. о.,
ганглиоблокаторы блокируют на уровне ганглиев
в
равной
степени
симпатическую
и
парасимпатическую иннервацию.
Ганглиоблокаторы ↓выделение А и НА
надпочечниками и препятствуют рефлекторному
возбуждению ДЦ и СДЦ с Н-ХR каротидных
клубочков.

25.

МЕХ-М ДЕЙСТВИЯ ГАНГЛИОБЛОКАТОРОВ НА КРОВЕНОСНЫЕ СОСУДЫ И АД
Ганглиоблокаторы
БЛОКАДА NN R СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ
РАСШИРЕНИЕ АРТЕРИОЛ
(РЕЗИСТИВНЫХ СОСУДОВ)
РАСШИРЕНИЕ ВЕН
(ЕМКОСТНЫХ СОСУДОВ)
УМЕНЬШЕНИЕ ВЕНОЗНОГО
ВОЗВРАТА
СНИЖЕНИЕ ОБЩЕГО
ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО
СОПРОТИВЛЕНИЯ СОСУДОВ
СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО
ВЫБРОСА
СНИЖЕНИЕ АД

26.

Классификация:
1. Бис-четвертичные аммониевые соединения:
• Гексаметония бензосульфонат (бензогексоний)
3-4 часа, азаметония бромид (пентамин),
трепирия йодид (гигроний) 10-20 минут.
2. Третичные амины:
• Пемпидина тозилат (пирилен) 8часов и более,
пахикарпина гидройодид
3. Сульфониевое соединение:
• Триметафана камсилат (арфонад) 10-20 минут

27.

Эффекты ганглиоблокаторов
• Блок ганглиев симпатич. сист.:
↓ уд. объем, расшир. артерии и вены, ↓ АД
и венозное давление.
• Блок ганглиев парасимпат. сист.:
паралич аккомодации, ↑ ЧСС, ↓ тонуса гл.
м. ЖКТ и моч. пуз., ↓ секреции слюнных,
бронх. желез, желез жел. и киш.

28.

Показания к применению
• Купирование гипертонического криза
• Отек легких на фоне высокого АД
• Спазм периферических артерий
• для проведения «управляемой гипотонии»
т.е. искусственного снижения АД ,
уменьшения кровенаполнения внутренних
органов.
28

29.

Побочные эффекты ганглиоблокаторов:
• Ортостатический коллапс
• Мидриаз
• Паралич аккомодации
• Сухость во рту
• Тахикардия
• Снижение моторики кишечника и мочевого
пузыря.
29
Противопоказания:
при
↓АД,
выраженном
атеросклерозе,
ИБС,
глаукоме,
нарушении

30.

Помощь при отравлении
ганглиоблокаторами
• ИВЛ, кислород
• Аналептики, АХЭС, прозерин
• Адреномиметики.
• Ацеклидин - при атонии МП, ЖКТ,
мидриазе.
• Лежать 2 часа.
При длительном приеме - привыкание.

31.

Миорелаксанты

32.

От туземцев к Гриффиту
• Первые сведения о кураре проникли в Европу
более 400 лет назад после возвращения
экспедиции Колумба из Америки, где
южноамериканские индейцы использовали его
для смазывания наконечников стрел при
стрельбе из лука или бамбуковых трубок
• Впервые в хирургической и анестезиологической
практике миорелаксанты применил Гарольд
Гриффит в 1942 году в Канаде.
• Сукцинилхолин (дитилин) был синтезирован Бове
(Bovet) в 1949 г. и разрешен к применению в
клинике с 1951 г. Он стал препаратом выбора для
обеспечения интубации и поддержания наркоза
32

33.

Класификация:
1. Миорелаксанты антидеполяризующего
действия (или конкурентные) :
- тубокурарина хлорид,
- панкурония бромид;
- пипекурония бромид
2. Миорелаксанты деполяризующего
действия (или неконкурентные) :
- суксаметония йодид (дитилин),
- суксаметония бромид;

34.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
МИОРЕЛАКСАНТОВ.
1) Расслабление скелетной мускулатуры при
обширных операциях и проведении
хирургических вмешательств.
2) Интубация трахеи, бронхоскопии, вправлений
вывихов и репозиции костных отломков. В
этом случае используют препараты короткого
действия;
3) Лечение больных столбняком, отравление
стрихнином, эпилептический статус.
34

35.

Антидеполяризующие миорелаксанты
Механизм действия
• Блокируют Н-ХR, локализованные на концевой
пластинке скелетных мышц, и препятствуют их
взаимодействию с АХ.
• В результате постсинаптическая мембрана,
находящаяся в состоянии поляризации, теряет
способность переходить в состояние деполяризации,
и мышечное волокно теряет способность к
сокращению.
35

36.

Механизм действия

37.

Класификация
по длительности д-ия:
1. длительного д-ия (30-60 минут и более):
тубокурарин, панкуроний, пипекуроний
2. средней прод-ти (20-40 минут): атракурий,
векуроний, рокуроний
3. короткого д-ия (10-15 минут): мивакурий

38.

По активности:
пипекуроний>панкуроний>тубокурарин>дити
лин
• Антагонисты антидеполяризующих
(конкурентных) – АХЭС - прозерин,
галантомин, пимадин.
• Антагонисты деполяризующих - нет.
АХЭС усиливают блок.
Только свежая цитратная кровь.

39.

Последовательность расслабления мышц:
• Мышцы лица → гортани → шеи →
конечностей → туловища → дыхательные
мышцы (остановка дыхания).
• Группа бензилизохинолинов (тубокурарин,
атракурий, мивакурий) может высвобождать
гистамин → гипотония, бронхоспазм,
гиперемия, анафилаксия.
Антагонист - АХЭС

40.

Деполяризующие миорелаксанты.
Механизм действия.
Суксаметоний – удвоенная молекула АХ →
деполяризация постсинаптической мембраны
→ фасцикуляции → деполяризационный блок
→ нарушение н.-м. передачи →
расслабление мышц.
40

41.

42.

• Депол. миорелаксанты не взаимод. с АХЭ. Из
области н. – м. синапса они поступают в
кровоток и быстро подвергаются гидролизу в
плазме и печени под воздействием
псевдохолинэстеразы (холинэстераза плазмы).
Специфические антидоты отсутствуют.
• При осложнениях в связи с применением
дитилина (длительное угнетение дыхания):
ИВЛ, переливание крови.
42

43.

• Повышая концентрацию доступного АХ в н.
– м. синапсе и снижая активность
псевдохолинэстеразы , АХЭС увеличивают
продолжительность деполяризующего
блока.

44.

Побочные действия дитилина:
– нарушения проводимости и возбудимости миокарда,
брадикардия; артериальная гипертезия или
гипотензия;
– апноэ;
– гипертермия;
– нарушения функции печени;
– повышение ВГД;
– послеоперационные мышечные боли, особенно в
области грудной клетки и живота;
– гиперкалиемия;
– гиперсаливация;
– бронхоспазм;
– аллергические реакции.
44

45.

Противопоказания:
– повышенная чувствительность к препарату,
– острая почечная и печеночная
недостаточность,
– миастения, глаукома,
– выраженная анемия,
– бронхиальная астма, респираторная
недостаточность,
– гиперкалиемия
– период новорожденности,
– беременность.
45

46.

Взаимодействие дитилина с другими ЛС
Прозерин и другие антихолинэстеразные средства могут удлинять и
усиливать действие дитилина.
Увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады,
вызванной дитилином, наблюдается при одновременном применении
препаратов, уменьшающих активность псевдохолинэстеразы
(фосфорорганические инсектициды, хлорпромазин, кетамин, морфин
и его антагонисты и др.)
Дитилин нельзя вводить одновременно с препаратами крови
(снижается активность препарата).
Нельзя смешивать дитилин в одном шприце с щелочными
растворами, в том числе с производными барбитуровой кислоты
короткого действия (образуется осадок).
Увеличение интенсивности и длительности нервно-мышечной
блокады, вызывают соли магния, лития карбонат, антибиотики группы
аминогликозидов, клиндамицин и полимиксины, антиаритмические
препараты — хинидин, прокаинамид, верапамил, β-адреноблокаторы,
лидокаин и прокаин, средства для ингаляционного наркоза — галотан,
фторотан.
46

47.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МИОРЕЛАКСАНТОВ
по механизму действия
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО
ТИПА
ДЕЙСТВИЯ (недеполяризующие)
ТУБОКУРАРИН,
ПАНКУРОНИЙ
(павулон), диплацин, ПИПЕКУРОНИЙ
(ардуан), АТРАКУРИЙ
БЛОКИРУЮТ N-ХР скелетных мышц,
поэтому препятствуют деполяризации
клеточной мембраны
ДЕЙСТВИЕ
УСТРАНЯЕТСЯ
АХЭ
СРЕДСТВАМИ, т.к. они ↑ содержание
АЦХ в синапсах, и он вытесняет
миорелаксант из связи с рецептором.
Прозерин,
галантамин-антогонисты
кураротоподных ср-в, можно пимадин
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩЕГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ
СУКСАМЕТОНИЙ (ДИТИЛИН,листенон)
СТИМУЛИРУЮТ N-ХР скелетных мышц, но при этом
дитилин не гидролизуется АЦХЭ в холинергических
синапсах, и возникает СТОЙКАЯ ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ
мембраны, при которой новый потенциал действия
невозможен, и развивается паралич скелетных мышц
(вначале наблюдаются мышечные подергивания фасцикуляции)
АХЭ СРЕДСТВА НЕ УСТРАНЯЮТ, А УСИЛИВАЮТ
ДЕЙСТВИЕ, т.к. вызывают накопление АЦХ в синапсах,
что усиливает деполяризацию и ингибируют
холинэстеразу плазмы крови, которая гидролизует
дитилин.
•длительность действия 5-8 минут.
•при недостаточности холинэстеразы плазмы крови
действие удлиняется в этом случае производят
переливание
свежей
крови,
содержащей
холинэстеразу.
•ВЕЩЕСТВА СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ
•диоксоний