9. Холестерол. КТ. Синтез ВЖК

1. Лекция Обмен холестерола и кетоновых тел. Синтез жирных кислот.

Проф. Глушков С.И.

2. Этапы синтеза жирных кислот

1. Образование ацетил-КоА в митохондриях (из ПВК и
аминокислот),
2. Транспорт ацетил-КоА из митохондрии в цитозоль в
составе цитрата,
3. Ключевая реакция – образование малонил-КоА,
4. Синтез жирной кислоты (С16:0) при участии
синтетазы жирных кислот (ацилсинтетазы),
5. Удлинение радикала жирной кислоты при участии
ферментов элонгаз ( С18:0),
6. Образование ненасыщенных жирных кислот с
помощью ферментов десатураз ( С18:1).

3.

Транспорт
ацетил-КоА

4. Ключевая реакция синтеза жирных кислот

АТФ
CH3
COOH
CH2
+
C
O
АДФ + Ф
SKoA
Ацетил-КоА
CO2
C
Витамин Н
SKoA
O
Е: ацетил-КоА- Малонил-КоА
карбоксилаза

5. Ключевая реакция синтеза жирных кислот

АТФ
АДФ + Ф
CH3
CH2
+
C
O
COOH
SKoA
Ацетил-КоА
CO2
C
Витамин Н
SKoA
O
Е: ацетил-КоА- Малонил-КоА
карбоксилаза
-
Малонил-КоА,
Пальмитоил-КоА,
АМФ
+
Цитрат

6. Ключевая реакция синтеза жирных кислот

АТФ
АДФ + Ф
COOH
CH3
CH2
+
C
CO2
Витамин Н
SKoA
O
Ацетил-КоА
фосфо-АКК
Глюкагон,
Адреналин
C
Е: ацетил-КоАкарбоксилаза
-
Малонил-КоА,
Пальмитоил-КоА,
АМФ
O
SKoA
Малонил-КоА
+
дефосфо-АКК
Цитрат
Инсулин

7.

1 - Кетоацил-синтетаза
2 – ацилпереносящий белок
Ацетил-трансфераза
Еноил-редуктаза
Малонил-трансфераза
Ацетил-трансфераза
Кетоацил-синтетаза
Малонил-трансфераза
Кетоацил-редуктаза
Кетоацил-синтетаза
Дегидратаза
Тиоэстераза

8.

9.

10.

11. Синтетаза жирных кислот

• Катализирует следующую итоговую реакцию:
Ацетил-КоА + 7 Малонил-КоА + 14 НАДФН2
Пальмитиновая к-та + 8 НS-КоА + 7 СО2 + 14 НАДФ + 6 Н2О
• Работает в виде димера, каждый мономер состоит
из 7 доменов:
1. Малонил/ацетил-КоА трансфераза (перенос малонила
и ацетила на SH-группы фермента),
2. Ацил-переносящий белок (АБП), содержит
SH-группу фосфопантотеина (связывание ацила),
3. Кетоацил-синтетаза, содержит активный цистеин-SH
(удлинение ацила на 2 углеродных атома),
4-6. Две НАДФН2-зависимые редуктазы и дегидратаза
(реакции восстановления ацила),
7. Тиоэстераза (отщепление готового С16:0).

12. Источники НАДФН2

1) Реакция яблочного фермента:
COOH
HC
НАДФ
НАДФН2
COOH
OH
CH2
COOH
Е: Яблочный
фермент
CO2
Малат
C
O
CH3
Пируват
2) ГМФ путь распада углеводов:
НАДФ
Глюкозо6-фосфат
НАДФН2
Е: ГФДГ
Н2О
Фосфоглюколактон
НАДФ
6-Фосфоглюконат
НАДФН2
Е: ФГДГ
Рибулозо5-фосфат
СО2

13. Витамины, необходимые для синтеза жирных кислот

• Vit B3 (пантотеновая кислота) – в составе
КоА и АБП синтетазы жирных кислот,
• Vit H (биотин) – в составе ключевого
фермента (ацетил-КоА карбоксилазы),
• Vit PP – в составе НАДФН2.

14. Кетоновые тела

N: 0,13-0,3 ммоль/л

15. Изменение уровня кетоновых тел при голодании

Концентрация в крови, ммоль/л
Изменение уровня кетоновых тел
при голодании
β-гидроксибутират
Глюкоза
НЭЖК
Ацетоацетат
Дни голодания
Marks' Basic Medical Biochemistry: A Clinical Approach, 2nd edition

16. Синтез кетоновых тел

C
CH3
HS-KoA
SKoA
O
COOH
CH3
CH3
C
C
O
O
+ H2 O
SKoA
CH2
HS-KoA
H3 C
+
CH2
CH3
Е: кетотиолаза
C
SKoA
O
CH3
OH Е: β-гидрокси-
бутират ДГ
β-гидроксибутират
C
O
O
CH3 Ацетон
ГМГ-КоА
SKoA
Ацетил-КоА
Ацетоацетат
C
SKoA
C
CH3
CO2
O
CH3
O
CH3
C
Е: ГМГ-КоА
лиаза
CH2
CH2
HC
Е: ГМГ-КоА
синтетаза*
НАДН2 COOH
НАД
COOH
SKoA
Ацетоацетил-КоА
2 Ацетил-КоА
OH
CH2
C
O
C
*
HS-KoA,
Пальмитоил-КоА

17. Утилизация кетоновых тел

2,5 АТФ
CH3
HC
НАД
НАДН2
CH3
C
OH
O
COOH
COOH
CH2 Сукцинил-
CH2 Сукцинат
CH2 КоА
CH2
C
COOH
SKoA
O
CH3
CH2
CH2
C
Е: β-гидроксиCOOH
COOH бутират ДГ
β-гидроксиАцетоацетат
бутират
CH2
Е: КоА-трансфераза
C
O
Е: кетотиолаза
CH3
20 АТФ
2
O
HS-KoA
C
SKoA
2 Ацетил-КоА
SKoA
Ацетоацетил-КоА
2 ЩУК
2 ЦТК
O

18. Строение биологической мембраны

В состав мембраны входят фосфолипиды,
гликолипиды, холестерол

19. Фосфолипиды (по спиртовой группе)

Глицерофосфолипиды
Сфингофосфолипиды
- спирт глицерин
- аминоспирт сфингозин

20. Строение глицероФЛ

остаток
насыщенной
жирной кислоты
- полярная головка
- 2 гидрофобных хвоста
O
O
R2
C
H2 C
O
O
CH
H2 C
C
R1
O
O
P
O
X
OH
остаток
НЕнасыщенной
жирной кислоты
полярная
группировка

21. Строение глицероФЛ

Полярные группировки (Х):
O
O
R2
C
H2 C
O
O
CH
H2 C
C
O
R1
CH2 CH NH3
COO
O
O
P
Фосфатидилсерин
O
O
X
CH2 CH2 NH3
Фосфатидилэтаноламин
CH3
OH
O
CH2 CH2 N+
OH OH
OH
OH
O
OH
CH3
CH3
Фосфатидилхолин
Фосфатидилинозитол

22. Строение сфингоФЛ

2 ацильных хвоста
O HO
CH CH CH CH2 CH3
12
R
C
NH CH
H2 C
O
O
P
CH3
O
CH2 CH2 N+
OH
полярная головка
CH3
CH3

23. Функции фосфолипидов:

• Структурная (в составе мембран и миелиновых
оболочек, липопротеинов, сурфактанта лёгких),
• Участие в свёртывании крови и удалении
апоптотических телец (фосфатидилсерин),
• Сигнальная функция (образование
эйкозаноидов, диацилглицерола, церамидов,
сфингозин-фосфата, инозитол-3-фосфата)

24. Гликолипиды

O HO
CH CH CH CH2 CH3
12
R
C
NH CH
H2 C
O
Углевод

25. Гликолипиды (по углеводному компоненту)

Цереброзиды
Ганглиозиды
- глюкоза,
- галактоза,
- небольшой олигосахарид
- сиаловые (N-ацетилнейраминовые) кислоты,
- крупный, разветвлённый
олигосахарид

26. Функции гликолипидов:

• Определяют антигенные свойства клеток (система ABO),
• Участвуют в рецепции,
• Участвуют в клеточной адгезии (межклеточном
взаимодействии),
• Участвуют в формировании гликокаликса.

27. Холестерин

HO
• Главный стабилизатор клеточной мембраны
(ограничивает её подвижность, увеличивает
жёсткость),
• Субстрат для синтеза стероидных гормонов
(ГКС, минералкортикоиды),
• витамина D3,
• желчных кислот.

28. Функции мембранных белков:

• Белки-транспортёры: трансмембранный перенос
гидрофильных и заряженных молекул (глюкоза,
аминокислоты, натрий, кальций и пр.),
• Белки-рецепторы: передача химических сигналов
(гормонов, нейромедиаторов и пр.) в клетку,
• Участвие в межклеточном взаимодействии
(молекулы адгезии),
• Белки-ферменты (аденилатциклаза, белковые
комплексы дыхательной цепи).

29. Синтез холестерина

2 Ацетил-КоА
2
O
HS-KoA
CH3
АцетоацетилКоА
O
C
SKoA
CH3
H3 C
C
C
O
+ H2 O
SKoA
C
CH2 C
SKoA
ФФ
С5-ФФ
С10-ФФ
ФФ С15-ФФ
ФФ
С15-ФФ
Фарнезилпирофосфат
3(АДФ+ФФ) 3АТФ
C
НАДФН2
НАДФ
2 НАДФН2
CH2 CH2 OH
CH3
Мевалоновая
кислота
CO2
НАДФН2
НАДФ
Е:МО
О2
SKoA
2 НАДФ
CH2 C
HO
Сквален
(С30)
CH2 C
OH
O
Изопренилпирофосфат
O
редуктаза
HS-КоА
С5-ФФ
С5-ФФ
CH2 C
Е: ГМГ-КоА HO
CH
синтетаза Е: ГМГ-КоА 3
Статины
Геранилпирофосфат
OH
O
O
Е: Кетотиолаза
ГМГ-КоА
HS-KoA
Холестерин
(С27)
Н2О

30. Регуляция синтеза холестерина

• Ключевой фермент синтеза холестерина –
• ГМГ-КоА редуктаза ингибируется избытком ХС
и статинами
• Статины ингибируют также перенос эфиров ХС
из ЛВП в ЛОНП
• Инсулин, Т3, половые гормоны увеличивают
образование рецепторов ЛНП, а ГКС (кортизол)
и избыток ХС уменьшают

31. Роль ЛВП в транспорте холестерина

32. Реакция, катализируемая ЛХАТ

O
O
R2
C
O
H2 C
O
CH
O
O
H2 C
R1
C
CH3
P
O
CH2 CH2 N+
OH
CH3
+
CH3
Е: ЛХАТ
HO
Лецитин (ФХ)
Холестерин
O
H2 C
HO
O
CH
H2 C
C
R1
O
O
P
+
CH3
O
CH2 CH2 N+
O
CH3
C
OH
Лизолецитин
CH3
R2
O
Эфир холестерина

33. Пути синтеза глицероФЛ

Активация
фосфатидной
кислоты
Активация
полярной
группы
Взаимопревращение
глицероФЛ
- фосфатидилинозитол,
- фосфатидилсерин (ФС)
- фосфатидилэтаноламин (ФЭ),
- фосфатидилхолин (ФХ)
ФС ФЭ ФХ

34. Синтез глицероФЛ: активация фосфатидной кислоты

Фосфатидная кислота
ЦТФ
ФФ
ЦДФ-Диацилглицерол
Серин
ЦМФ
Фосфатидилсерин

35. Синтез глицероФЛ: активация полярной группы

Серин
Холин/этаноламин
Фосфохолин/фосфоэтаноламин
ЦДФ-холин/ЦДФ-этаноламин
АТФ
АДФ
ЦТФ
ФФ
Диглицерид
ЦМФ
Фосфатидилхолин/
фосфатидилэтаноламин

36. Взаимопревращения глицероФЛ разных классов

CO2
ФС
Этаноламин
ФЭ
ФХ
Серин
3 S-аденозил- 3 S-аденозилметионин
гомоцистеин

37. Синтез сфинголипидов

+
Пальмитоил-КоА
HS-KoA
Ацил-КоА
Серин
CO2
Сфингозин
УДФ-моносахарид
ЦДФ-холин
HS-KoA
ЦМФ
Сфингомиелин
УДФ
Церамид
УДФ-сахара
Цереброзид
УДФ
Ганглиозиды

38. Катаболизм глицероФЛ

Фосфолипаза А1
O
O
R2
C
H2 C
O
O
CH
H2 C
C
R1
O
O
P
O
X
OH
Фосфолипаза А2
Фосфолипаза С
Фосфолипаза D

39. Катаболизм сфинголипидов

O HO
Е: Сфингомиелиназа
CH CH CH CH2 CH3
12
R
C
NH CH
H2 C
O
O
Церамидаза
+ H2O
CH3
P
O
CH2 CH2 N+
OH
CH3
Церамид
Фосфохолин
CH3
+ H2O
Е: Церамидаза
Сфингомиелиназа
R-COOH
Сфингозин
Е: Сфингозинкиназа
Фосфоэтаноламин
+
Пальмитат
Е: лиаза
АТФ
АДФ
Сфингозин-1-фосфат

40. Катаболизм сфинголипидов: биологическое значение

1) Дефект лизосомальных ферментов
сфинголипидозы (накопление сфинголипидов)
нарушение работы ЦНС и внутренних органов.
2) Активация мембранных ферментов
сфингомиелиназный путь передачи сигнала:
• Церамид активирует протеинкиназу С и подавляет
инсулиновый сигнал в мышцах,
• Церамид и сфингозин-1-фосфат активируют каскад
арахидоновой кислоты усиливают воспаление,
• Накопление церамида в клетке приводит к апоптозу,
сфингозин-1-фосфат защищает клетку от апоптоза.