Микробиом - «новый орган» человека или серые кардиналы организма

1.

ФГБОУ ВО «Курский государственный
медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской
Федерации
Кафедра акушерства и гинекологии
Докладчик:
Фоменко Л.В.
5 курс лечебный факультет

2.

Микробиом человека представляет собой совокупность всех
микробов, населяющих организм человека, включая такие
его участки как кожа, молочные железы, половые органы,
легкие, слизистые оболочки, биологические жидкости,
желчевыводящие пути и желудочно-кишечный тракт.
Ученые пока не пришли к единому
мнению, сколько микробов обитает в
человеке. Когда в 2012 году были
представлены первые результаты
международного
проекта
«Микробиом
человека»
(Human
Microbiome Project), говорили о ста
триллионах
микроорганизмов
и
более десяти тысячах видов. Но
уточняли,
что
«микробное
население» может отличаться от
человека
к
человеку.
Позднее
предполагалось,
что
микроорганизмов
столько
же,
сколько собственных клеток, а
бывает, и до 10 микробов / клетку.
Сегодня
склоняются
к
более
осторожным оценкам: в человеке
живет от 30 до 40 триллионов
микроорганизмов,
причем
преобладают бактерии (около 90%),
кроме которых в состав микробиома
входя также дрожжевые грибы,
вирусы и археи.

3.

МИКРОБИОМ И МОЗГ
В англоязычной литературе связь между кишечником и мозгом называется
«gut-brain axis». Это целая система, включающая нейроны, гормоны,
иммунные клетки и химические соединения, производимые бактериями,
которые передают сигналы от ЖКТ к мозгу и обратно.
Главный
канал
коммуникации
между
кишечником и мозгом —
блуждающий нерв, но в
передаче также участвуют
иммунная и эндокринная
системы.
Сигналы
от
микробиоты передаются с
помощью ее метаболитов —
короткоцепочечных жирных
кислот (short-chain fatty acids,
SCFA), вторичных желчных
кислот и др. Большинство
этих молекул активируют
нервные окончания в самом
кишечнике, но некоторые из
них проникают в кровь,
проходят
гематоэнцефалический барьер и
вызывают соответствующие
реакции мозга.

4.

МИКРОБИОМ И МОЗГ
Бактерии могут вырабатывать нейротрансмиттеры: ГАМК, норадреналин, серотонин, дофамин,
ацетилхолин и другие. Эти вещества влияют на наше настроение, концентрацию, уровень тревоги и
мотивацию.
Реакция на стресс — одна из функций, в которую вовлечен микробиом: стресс может менять состояние
кишечной флоры, а та в свою очередь воздействует на уровень гормона кортизола. Уровень «стрессовых»
гормонов связывают с памятью, обучаемостью и т.п. Так что в теории нарушения в микробиоме способны
влиять на когнитивные способности.

5.

МИКРОБИОМ И МОЗГ
Установлено, что стрессовые факторы в пренатальном периоде и в течение первых лет жизни
ребенка являются факторами риска развития психопатологии и порождают потенциально вредные
изменения микрофлоры кишечника, которые могут проявляться во время критических периодов
развития нервной системы и сохраняться в зрелом возрасте.
M.T. Bailey и соавт., проводя мониторинг колонизации бактериями кишечника обезьян-младенцев,
чьи матери во время беременности либо были спокойными, либо переживали стресс, обнаружили
заметные изменения в концентрации кишечной микрофлоры у потомства матерей, подвергавшихся
стрессовому воздействию. Эти данные позволяют предположить, что на ранних этапах развития на
колонизацию микрофлоры кишечника у потомства влияет реагирование на стресс их матерей.

6.

Многие исследования показали связь между микробиомом и нейродегенеративными процессами: нарушение
баланса кишечной флоры запускает воспаление, а оно увеличивает вероятность развития болезни
Альцгеймера. У крыс и мышей, которым пересаживали фекалии от людей с болезнью Паркинсона,
шизофренией, аутизмом или депрессией, развиваются эквиваленты этих проблем у грызунов. И наоборот,
введение этим животным фекальных трансплантатов от здоровых людей иногда облегчает их симптомы.

7.

Важность влияния микрофлоры на
ГЭБ
демонстрируют
виды
Enterococcus faecalis и Eggerthella
lenta, оба из которых обладают
способностью
метаболизировать
леводопу
(L-dopa),
являющуюся
основным лекарственным средством,
которое
назначают
людям,
страдающим болезнью Паркинсона.
Согласно литературным данным,
микробная тирозиндекарбоксилаза
(TDC)
является
бактериальной
аминокислотой, которая способна
ограничивать
высвобождение
дофамина, таким образом ингибируя
эффекты леводопы.

8.

МИКРОБИОМ И ДОЛГОЛЕТИЕ
Эксперименты с плодовыми мушками показывают, что пища, богатая пробиотиками и пребиотиками, сокращает
признаки старения и увеличивает жизнь: в случае мушек, живущих 6 недель, — на 60%.
Исследование, опубликованное три года назад, обнаружило связь между кишечными бактериями и долголетием у
пожилых китайцев: оказалось, что у долгожителей (>90 лет) микробиота разнообразнее, чем у взрослых среднего
возраста.
Проверка результатов на группе итальянских долгожителей показала, что, несмотря на разное питание и окружающую
среду, в микробиоме обеих когорт преобладали считающиеся полезными бактерии Ruminococcaceae, Akkermansia и
Christensenellaceae. Их роль, вероятно, состоит в активном производстве короткоцепочечных жирных кислот, помимо
прочего участвующих в подавлении воспалительных процессов.

9.

МИКРОБИОМ И ВЫБОР ПОЛОВОГО
ПАРТНЕРА
Имеются значительные доказательства того, что кишечные
микроорганизмы модулируют метаболизм дофамина, 5-НТ и
норадреналина в головном мозге. Эти молекулы обычно считаются
основными нейротрансмиттерами, регулирующими сексуальное
влечение.
Bifidobacterium
вырабатывают
ГАМК
посредством
глутаматдекарбоксилазы. Ruminococcaceae, также обычно
называемые скоплениями XIVa и IV кластерами клостридий,
являются распространенными микроорганизмами в нормальном
кишечнике, разлагают неперевариваемые углеводы и производят
короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA).
SCFA, включая бутират, могут пересекать гематоэнцефалический барьер и проникать в центральную нервную систему,
стимулируя блуждающий нерв, регулируя секрецию нейротрофических факторов, модулируя биосинтез 5-НТ / дофамина/
норадреналина / ГАМК - основных трансмиттеров, играющих роль в нервно-психических состояниях и общих
психологических функциях и обуславливающих сексуальное влечение.

10.

МИКРОБИОМ И ВЫБОР ПОЛОВОГО
ПАРТНЕРА
Ученые предполагают, что бактерии
могут влиять на выбор полового
партнера,
поскольку
без
определенных бактерий, влияющих
на его запах, у людей не возникнет
сексуального
влечения.
В
швейцарском
исследовании
женщинам предлагалось оценить
запах
футболок
потенциальных
партнеров с целью определения их
привлекательности. В
результате
оказалось, что чаще нравился запах
футболки мужчин со здоровым
микробиомом и генами иммунной
системы, способными реагировать на
большее
количество
вредных
микробов - зависело от того, с какими
бактериями он сталкивался.

11.

МИКРОБИОМ И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ
РОДЫ
В исследовании с использованием анализа T-RFLP изучали микробиом в кале и выделениях из влагалища, чтобы
определить различия микробиоты между тремя группами женщин: беременными, родившими доношенных детей без
преждевременных родов; беременными, у которых были преждевременные роды, но родились почти доношенные дети;
и женщинами, у которых в результате преждевременных родов родились недоношенные дети. Доказано, что
микробиота кишечника у женщин с преждевременными родами и без них имеет существенные различия. Уровни
Clostridium кластеров XVIII и IV, субкластера XIVa и Bacteroides в фекальной микробиоте у женщин с
преждевременными родами значительно снижены.

12.

МИКРОБИОМ И ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ
РОДЫ
Кроме того, более поздние исследования
показали, что бактерии из ротовой
полости наиболее часто обнаруживаются
в околоплодных водах у пациенток с
преждевременными
родами.
Таким
образом, пародонтальные патогены и
побочные
продукты
их
жизнедеятельности способны достигать
плаценты и распространяться по
кровеносной системе плода, а также
попадать в околоплодные воды.
Результаты этих исследований могут свидетельствовать о том, что оральная и/или кишечная, а не вагинальная микробиота
способна индуцировать синтез и секрецию медиаторов воспаления, что, в свою очередь, вызывает преждевременные роды
или дисбактериоз, а в результате делает матку и плацентарную ткань восприимчивыми к инфекции.

13.

МИКРОБИОМ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Исследования, проведенные в лаборатории Джефри Гордона (Школа медицины при Университете Вашингтона, СентЛуис, Миссури), позволили связать видовое разнообразие бактерий желудочно-кишечного тракта с диетой и
особенностями обмена веществ индивидуума. Результаты эксперимента опубликованы в декабрьском номере журнала
«Nature» за 2006 год. Годичный эксперимент предполагал установить корреляцию между избытком веса у человека и
составом микробной популяции его кишечника.
При обследовании тучных добровольцев было обнаружено, что в их кишечнике достоверно меньше Bacteroidetes и больше
Firmicutes по сравнению с «контрольными» худыми людьми. Затем добровольцам была предложена низкокалорийная
диету, а ученые в течение года следили за изменениями их кишечной флоры. Все добровольцы худели, и одновременно у
них менялось соотношение двух основных групп микроорганизмов кишечника: количество клеток Firmicutes снижалось, а
количество Bacteroidetes, наоборот, росло. Изменение количественного состава кишечной флоры строго коррелировало со
снижением массы тела. Таким образом, по мере похудания кишечная флора подопытных становилась всё более похожа на
флору худых людей.

14.

МИКРОБИОМ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Параллельно в той же лаборатории проводились эксперименты на лабораторных мышах, несущих мутацию в
гене лептина – «гормона сытости» – белка, который синтезируется в клетках жировой ткани и участвует в
формировании чувства насыщения. Мыши, у которых повреждены обе копии этого гена, едят на 70% больше,
чем дикий тип. А содержание Firmicutes в их кишечнике в полтора раза выше, чем у гетерозиготных линий,
только с одной бракованной аллелью (ob/+), и гомозиготных по нормальному гену линий дикого типа (+/+).
После пересадки микрофлоры
от тучных (ob/ob) доноров
мыши-гнотобиоты
за
две
недели растолстели почти в
полтора раза (на 47%). Те,
которых
«засеяли»
микрофлорой
от
доноров
дикого
типа
(+/+)
с
нормальным весом, поправились
только на 27%.

15.

МИКРОБИОМ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Кроме того, оказалось, что у тучных мышей в
кишечнике
больше
архей-метаногенов.
Эти
выделяющие метан микроорганизмы повышают
эффективность
усвоения
пищи
микробным
сообществом,
поскольку
они
утилизируют
молекулярный водород, образующийся в результате
жизнедеятельности
некоторых
бактерийбродильщиков и вредный для других членов
сообщества. Сравнение образцов ДНК стула тучных
и нормальных мышей показало, что в содержимом
кишечника тучных мышей обнаружилось больше
бутирата и ацетата — конечных продуктов
переваривания полисахаридов бактериями из группы
Firmicutes, а также большие количества конечных
продуктов ферментации — соединений уксусной и
масляной кислот, что указывает на более глубокую
переработку компонентов пищи. Калориметрический
анализ образцов мышиного стула подтвердил это:
стул ob/ob-мышей содержал меньшее число калорий,
чем у мышей дикого типа, которые не так полно
усваивали энергию из пищи.

16.

МИКРОБИОМ И ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
Исследования лаборатории Гордона позволили
перекинуть мостик к лечению метаболических
заболеваний. Среди них такие виды общего
истощения, поражающие детей от года до
четырех лет в бедных странах с тропическим
климатом, как маразмус (греч. marasmoz истощение, угасание) и квашиоркор (на языке
одного из племен Ганы kwashiorkor —
«красный мальчик»).
Исследования показали, что кишечная микрофлора больных детей разительно
отличается от микрофлоры их родителей, а также от микрофлоры здоровых братьев и
сестер. Прежде всего отмечалось практически полное отсутствие в кишечной популяции
Bacteroidetes и доминирование редких видов, относящихся к типам Proteobacteria и
Fusobacteria. После того как больных детей откармливали усиленно-белковой пищей, их
микробиота становилась похожей на нормальную, такую, как у родственников, с
преобладанием Bactеroidetes и Firmicutes.

17.

МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ
ДИАБЕТ 2 ТИПА
Кишечная микробиота у больных СД 2 типа характеризуется уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират и
способствующих выработке противовоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как Clostridium, Eubacterium rectale,
Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis, Akkermansia muciniphila и увеличением числа оппортунистических патогенов сульфатредуцирующих бактерий. Более низкие концентрации родов Bacteroides и Akkermansia могут приводить к недостаточной
экспрессии генов плотных контактов, развитию «дырявого кишечника» и, как следствие, к эндотоксемии, увеличению уровня
липополисахаридов плазмы, нарушению регуляции метаболизма жирных кислот – созданию окислительного стресса.
Как следствие, активируются провоспалительные процессы и снижается чувствительность к инсулину периферических тканей.

18.

МИКРОБИОМ И ЗАБОЛЕВАНИЯ
ПЕЧЕНИ
Следует отметить, что в микробиоме пациентов с
НАЖБП обнаружено повышение количества этанолпродуцирующих бактерий (Bacteroidetes, Proteobacteria,
Enterobacteriaceae, Escherichia) по сравнению с таковым
в микробиоме здоровых волонтеров. Рост концентрации
этанола в кишечнике приводит к угнетению синтеза
белков плотных контактов, повышению проницаемости
кишечной стенки, что, в свою очередь, запускает каскад
событий, способствующих активации воспаления и
развитию фиброза печени. Кроме того, известно, что у
больных НАЖБП чаще, чем в общей популяции,
встречается синдром избыточного бактериального роста
(СИБР)

19.

МИКРОБИОМ И ВЗК
В патогенезе ВЗК можно выделить несколько механизмов развития заболевания на основе дисбиоза:
снижение количества бутират- и пропионат-продуцирующих бактерий в микробиоме кишечника
(например, Firmicutes);
увеличение количества бактерий с провоспалительными свойствами (Enterobacteriaceae, в частности
энтероадгезивной инвазивной E. сoli и Fusobacterium nucleatum,);
уменьшение доли водород- и метан-продуцирующих бактерий и увеличение доли сульфатвосстанавливающих бактерий;
рост числа бактерий, например Proteobacteria, несущих в составе клеточной стенки липополисахариды,
обладающие выраженной антигенной активностью;
активация реакций окислительного стресса.

20.

МИКРОБИОМ И РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ
При раке толстого кишечника уничтожение
опухолей
естественными
киллерами
(NKклетками) напрямую ингибируется присутствием
вида Fusobacterium nucleatum в микроокружении
опухоли. В исследовании A.D. Kostic и соавт.
выявлена способность F. nucleatum индуцировать
экспрессию
провоспалительных
генов,
ответственных за синтез простагландина S2, ИЛ-6
и ИЛ-8, ФНО-α и других. Воспалительные
медиаторы,
влияя
на
активацию
транскрипционного ядерного фактора (NF-κB),
способствуют канцерогенезу в толстои кишке.
Энтеротоксигенные штаммы Bacteroides fragilis
(ETBF) продуцируют токсин фрагилизин (B.
fragilis toxin, BFT), активирующий NF-κB, что
приводит к усилению клеточной пролиферации.
Роль энтеротоксигенных штаммов B. fragilis в развитии рака толстой кишки обнаружена в исследовании S. Wu
и соавт.: у мышей, кишечник которых колонизирован B. fragilis, значительно чаще выявляли колоректальный
рак и аденоматозные полипы, чем у мышей группы контроля.

21.

МИКРОБИОМ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ
Существуют роды кишечных бактерий с активностью гидролазы желчных солей (BSH): Lactobacillus, Clostridium,
Listeria, Bifidobacterium и некоторые представители Bacteroides, деконъюгирующие первичные желчные кислоты с
образованием вторичных. В случае дисбактериоза кишечника может снижаться количество вторичных желчных кислот,
что приводит к аномальному накоплению первичных желчных кислот, подавлению механизма продукции желчных
кислот (путь FXR-TGR5) и, таким образом, к повышенному холестерину.
Другой
связью
между кишечной
микробиотой и метаболизмом липидов
является превращение холестерина в
копростанол — процесс, который
осуществляется
некоторыми
бактериальными штаммами, в основном
из родов Lactobacillus и Eubacterium.
Изменение
численности
этих
снижающих
уровень
холестерина
микроорганизмов
(обладающих
ферментом
редуктазой)
может
препятствовать выведению холестерина
из организма.

22.

МИКРОБИОМ И … ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
Структура ДНК у двух случайно взятых людей схожа на 99,99%. Но микрофлора кишечника, например,
совпадает только на 10%. Как следствие, учёные могут с точностью до 95% определить, кто именно
держал в руках смартфон или нож. При этом следователи считают отпечатки пальцев идентичными,
если совпадение превышает только 65%.

23.

Заключение
Продолжение исследования «бактериального органа» может и должно привести к пониманию законов
его функционирования, раскрытию его тонких связей с организмом хозяина и, как следствие, к
возникновению новых методов борьбы с болезнями человека путем целенаправленного лечения
дисфункций обеих составляющих метаорганизма.

24.

Спасибо за
внимание!