Выполнение защитных функций организма Т-клетками. (Лекция 11)

1.

Как Т клетки выполняют защитные функции
Лекция 11

2.

3.

Т клетки нужны для того, чтобы избавлять нас от чужаков,
оказавшихся внутри наших клеток
Инфекция в цитозоле
Инфекция в фагосоме
Токсины вне клеток

4.

На каждой клетке нашего организма представлены
небольшие фрагменты белков, которые есть внутри клетки
Инфекция в цитозоле
Инфекция в фагосоме
• На поверхности клетки, инфицированной вирусом (в цитозоле),
выставляются небольшие фрагменты белков вируса
• На поверхности клетки, инфицированной бактерией или съевшей бактерию (в фагосоме),
выставляются небольшие фрагменты белков бактерии

5.

MHC – молекулярные витрины для небольших кусочков чужих белков
Инфекция в цитозоле
Инфекция в фагосоме

6.

Антигены, синтезирующиеся в клетке, выставляются
на клеточной мембране в комплексе с МНС-I
Вирус инфицирует
клетку
Вирусные белки
синтезируются в цитозоле
Пептидные фрагменты
вирусных белков
связываются с MHC-I в ЭР
Связанные с MHC-I
пептиды выносятся на
поверхность клетки

7.

Антигены, поглощенные клеткой из внеклеточной среды,
выставляются на клеточной мембране в комплексе с МНС-II
Бактерия инфицирует макрофаг,
фрагменты белков образуются в
результате протеолиза
Фрагменты бактериальных белков
связываются с MHC-II
Связанные с MHC-II пептиды
выносятся на поверхность клетки

8.

Антигены, схваченные Ig-рецепторами, поглощаются В клетками.
Фрагменты этих антигенов выставляются на поверхность клетки
в комплексе с МНС-II.
В клетка схватила антиген
Антиген втягивается в клетку и
расщепляется на пептидные
фрагменты
Пептиды связываются с MHC-II и
выносятся на поверхность клетки

9. MHC Class II

10. MHC Class I

11.

MHC class I
MHC class II

12.

13.

Щель в молекуле MHC-I, связывающая антиген

14.

Антигенный (пептид) размером около 10 аа
прочно удерживается в щели молекулы MHC
за счет гидрофобных взаимодействий
K=
[MHC+peptide]
------------------------[MHC] x [peptide]
~ 106 – 107 М-1

15.

Т клетки имеют рецептор для связывания MHC на других клетках организма
Это дает возможность Т клеткам контролировать измененные MHC,
в щели которых оказался небольшой фрагмент чужого антигена

16.

17.

TCR1
TCR2
TCR3
TCRn
n~1018
Tn

18.

TCR1
Т лимфоцит
(наивный,
не встречавшийся
с антигеном)
T1
TCR2
T2
TCR3
T3
TCRn
Tn
TCR3
Т лимфобласт
(активированный)
Т клетка-эффектор
TCR3
TCR3

19.

Дифференцировка Т клетки в ответ на [Аг+МНС]
Т лимфоцит
Т лимфобласт
Т клетка-эффектор

20. Где Т-клетка встречается с антигеном?

Т-клетки живут в лимфоидных органах,
циркулируют в лимфе и крови,
а чужие антигены чаще всего вторгаются на границах
нашего тела (эпителий органов пищеварения,
эпителий органов дыхания, кожа и др.)

21.

Чаще всего, Т-клетка встречает
чужие антигены
в лимфатических узлах,
ближайших к месту
вторжения инфекции

22.

23.

Дендритная клетка несет антиген в лимфатический узел,
где представляет его Т клеткам

24.

Дендритные клетки – адгезионные, подвижные,
то и дело выпячивают и убирают ветвистые отростки.
Дендритных клеток очень много в пограничных тканях (эпидермис кожи, эпителий
кишечника, эпителий дыхательных путей), они также встречаются в небольшом
количестве в лимфоидных органах (селезенка, ЛУ, пейеровы бляшки)

25.

Дендритные клетки открыл (и назвал этим термином) Ralph Steinman
в лаборатории Zanvil A. Cohn в Рокфеллеровском университете в
Нью-Йорке в 1973 году
Ralph Steinman удостоен Нобелевской премии 2011
"for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity".

26.

Эпителий бронхов:
• эпителиальные клетки –
мечены зеленым,
• дендритные клетки –
красным.

27.

Прижизненная световая микроскопия ворсинок кишечника
Апикальная поверхность
ворсинки
20 мкм
Чуть глубже, 10-20 мкм
20 мкм
Еще глубже, 30-40 мкм
50 мкм
Слева и посредине : синие - ядра эпителиоцитов., коричневые – дендритные клетки, светлые –
макрофаги.
Справа : зеленые – дендритные клетки, красные – кровяные капилляры.

28.

Чаще всего, Т-клетка встречает
чужие антигены
в лимфатических узлах,
ближайших к месту
вторжения инфекции
DC
Живущие на границе DC
захватывают антигены и
несут их в ближайший
лимфатический узел

29. Не только дендритные, но и Т клетки приходят в лимфатический узел. Т клетки, рецепторы которых не связывают [MHC+Аг], уходят из лимфатического

!
Не только дендритные, но и Т клетки приходят в
лимфатический узел.
Т клетки, рецепторы которых не связывают
[MHC+Аг], уходят из лимфатического узла.
Если рецепторы оказались подходящими для
связывания с комплексом [MHC+Аг],
то Т клетки остаются в лимфатическом узле, где они
инициируют защитную иммунную реакцию.

30.

Т-лимфоциты приходят в лимфатический узел и уходят,
если не встретили в нем подходящего антигена,
с которым могут связаться их Т-клеточные рецепторы.
Т-клетки, способные связаться с [АГ+МНС] на поверхности дендритной
клетки или макрофага, задерживаются в лимфатическом узле,
начинают пролиферировать и превращаться в эффекторные Т-клетки

31.

Рециркуляция лимфоцитов
Кровь
Лимфа

32.

Входящие лимфатические сосуды
Вторичный (активир)
лимфатический
фолликул
Первичный
лимфатический
фолликул
Выходящий лимфатический сосуд
Вена
Артерия

33.

Тканевая жидкость
Тканевая жидкость
Тканевая жидкость
Лимфа
Кровоснабжение
лимфатического
узла

34.

В венах лимфатического узла
лимфоциты выходят из кровотока – в ткань лимфатического узла,
а затем с током лимфы возвращаются обратно в кровоток

35.

Рециркуляция
лимфоцитов
Лимфатический узел
Talin
Наивные
лимфоциты
КРОВЬ
В лимфатический
проток

36.

Бактерии
Внешняя среда
Фибробласт
Дендритная клетка
Макрофаг
Лимфатический узел
(миндалина, Пейерова бляшка)

37.

ЛИМФА
Talin
Наивные
лимфоциты
КРОВЬ

38. Т-клетка активируется, если ее рецепторы связались с комплексами [MHC + антиген] на поверхности дендритных клеток

39.

Дендритная клетка
Комплекс
[MHC+антиген]
TCR1
TCR2
T1
Т-лимфоцит
TCR3
T2
TCRn
T3
Tn
TCR3
Т-лимфобласт
Т-эффектор
TCR3
TCR3

40.

Дендритная клетка
MHC-I + Аг
MHC-II + Аг
T-killer
T helper
TCR
TCR
CD8
CD4

41.

CD4 ко-рецептор TCR

42.

CD4 ко-рецептор TCR

43.

CD8 ко-рецептор TCR

44.

CD8 ко-рецептор TCR

45.

Antigen-presenting cell
MHC-II
Antigen
TCR
CD4
T helper cell

46.

CD8 and CD4 BINDING SITES ON MHC CLASS I AND II
CD8-site
CD4-site
MHC-I
MHC-II

47.

• T-killer узнает антиген на любых клетках нашего
организма (MHC-I)
• T-helper узнает антиген только на специальных
клетках, имеющих MHC-II (макрофаги,
дендритные клетки, В-клетки)

48.

Созревая в тимусе, Т клетки приобретают CD4 или CD8 ко-рецептор
Тимус
Т-клетки
CD8
CD4
Костный мозг
(стволовые кроветворные клетки)
Лимфатические узлы
Миндалины
Пейеровы бляшки
Селезенка
Кровь

49.

Если дендритная клетка инфицирована вирусом, то Т-клетки превратятся в киллеров.
Если дендритная клетка съела чужие антигены, то Т-клетки превратятся в хелперов.
CD4
MHC-II
CD8
MHC-I

50.

Дифференцировка наивной Т клетки в зрелую эффекторную Т клетку
означает приобретение способности вырабатывать вещества,
необходимые для убийства других клеток (Т–киллер)
или оказания помощи В-клеткам или макрофагам (Т-хелперы)

51. Т-эффекторы защищают от чужого

• Эффекторные Th2 помогают В клеткам
прямо в лимфатических узлах
• Эффекторные Th1 и T killer мигрируют из
лимфатического узла в очаг инфекции, туда,
где находятся инфицированные вирусом
клетки

52. Эффекторная Th2 клетка

53.

Th2 хелпер помогает В клеткам:
Размножаться
Дифференцироваться в плазматические клетки
Переключать изотипы Ig (IgM IgG, IgA, IgE)
Повышать аффинность антител путем
соматических мутаций

54.

ЛИМФА
Talin
Наивные
лимфоциты
В клетки размещаются
в фолликулах
Т клетки размещаются
в подкорковом веществе
КРОВЬ

55.

В клетки, схватившие антиген,
поглощают его, разрушают
на пептидные фрагменты,
экспонируют антигенные пептиды
в комплексе с MHC II класса
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
B
TCR
Thelper
Т клетки с помощью своего рецептора TCR
распознают комплексы [MHC+пептид]
на поверхности только тех В клеток,
которые схватили и переработали антиген.
Только этим В клеткам, реагирующим на антиген,
Т клетка и окажет помощь
B
B

56.

Influen
za
virus
В-клетка, поглощает антиген путем пиноцитоза, расщепляет его на
фрагменты, которые затем представляются на поверхности
клетки в комплексе с MHC-II
Гемаглютинин
МНС-II
с фрагментом
антигена
Эндоцитозный
пузырек
В клетка

57.

B клетка, презентирующая антиген
MHC-II
TCR
CD4

58.

B клетка, презентирующая антиген
ICAM-1
MHC-II
TCR
CD4
T helper cell
Интегрин
LFA-1

59.

Внешнее кольцо
(красное)
Внутренняя зона
(зеленая)

60.

Интерлейкины
4и5

61.

Клетки плотно контактируют
значительной частью
своих поверхностей
Талин указывает
место прикрепления
микрофиламент
Интерлейкин-4 секретируется
в ограниченной зоне контакта
Т клетки с В клеткой

62.

63.

Тысячи молекул интегринов располагаются по периферии синапса.
На цитоплазматической стороне мембраны Т клетки молекулы интегринов скреплены
друг с другом актиновыми филаментами. Эзрин и таллин соединяют интегрин с микрофиламен
TCR
Актиновые
филаменты
CD4
Интегрины
T cell
B cell

64.

65.

movies

66. Эффекторная фаза

• В лимфатическом узле активированные Т
клетки превращаются в эффекторные
(вооруженные) Т клетки
• Эффекторные Th2 клетки здесь же в ЛУ
помогают В клеткам
• Эффекторные Th1 и T-killer мигрируют из ЛУ –
в очаг инфекции, туда, где находятся
инфицированные макрофаги или
инфицированные вирусом клетки

67.

Эффекторные Т клетки мигрируют
с кровью в очаг инфекции
Th1 и T киллер
Т
Т
Т

68.

Эффекторная Т клетка имеет особые интегрины,
с помощью которых она может проникать
сквозь активированный эндотелий
кровеносных сосудов в очаге воспаления

69. Эффекторная Th1 клетка

70.

Th1-клетка – это Т-хелпер, помогающий макрофагам очиститься от инфекции
Инфекция в фагосоме

71.

72.

Интерферон-гамма активирует макрофаги, заставляя их очиститься от паразитов
После ИФНγ
макрофаги очистились
от лейшманий
Лейшмании
внутри макрофагов

73.

74.

Интерферон-гамма индуцирует продукцию в макрофаге
бактерицидных субстанций, в частности NO
Th1
INFγ
NO
Инфекция
Мф

75.

76.

Инфицированный
макрофаг
В макрофагах много микобактерий
Инфицированный макрофаг,
активирован с помощью Th1 хелпера
Макрофаги очистились от микобактерий

77.

Контактируя с инфицированным макрофагом, Th1-клетка
активирует макрофаг. Макрофаг, в свою очередь,
активирует Th1-клетку.
Оба типа клеток выделяют химические сигналы,
привлекающие новые Th1-клетки и макрофаги из
кровотока.
Кроме того, Th1-клетки размножаются.
В результате всех процессов вокруг инфицированных
макрофагов скапливается много Т клеток и новых
макрофагов. Формируется гранулема – живая постоянно
обновляющаяся «капсула», в которую заключена
инфекция.

78.

Активированная Th1-клетка выделяет хемокины, цитокины и цтотоксины
Привлекают
макрофагов в очаг
инфекции
Активирует
макрофагов,
Активирует
эндотелий
сосудов
Активируют
эндотелий
сосудов.
Стимулируют
продукцию
моноцитов в
костном мозге

79.

Th1 привлекают макрофагов и активируют их.
Макрофаги, в свою очередь, активируют Т-клетки.
Активированные Тh1 клетки
секретируют интерферон-гамма
и хемокины (MCF, RANTES),
которые привлекают макрофагов
Th1
Активированные макрофаги
выделяют цитокины,
вызывающие воспаление
TNFα, IL-1β
Инфекция
Мф
Мф

80.

Частичное очищение от
микобактерий
В основе формирования гранулемы –
следующие процессы:
IFN-γ активирует макрофаги
IL-2 активирует размножение Т клеток
TNF-α и TNF-β активируют эндотелйй
Хемокины (CCL2, Rantes, MCF) привлекают
макрофагов в очаг воспаления

81.

При невозможности избавиться от внутриклеточной инфекции
Th1 клетки и макрофаги заключают инфекцию в живую клеточную
капсулу, которая называется гранулемой
Гранулема
в ткани легкого

82.

Формирование гранулемы
при вторжении туберкулезной инфекции в легкие

83.

Очаг инфекции
Бронхиальные
лимфатические
узлы

84.

Формирование Т-клеточной гранулемы (Th1 + Мф)
в ткани легкого при инфекции Schistosoma mansoni

85.

86.

87.

4 сутки
24 часа
1 сутки
2 сутки
8 сутки
12 сутки

88.

89.

Очищение макрофагов
Продукция антител