Антиген. Врожденный и адаптивный иммунитет

1. Презентация антигена

Дыйканов Данияр
МГУ имени М.В. Ломоносова, ФФМ, 2016

2. Врожденный и адаптивный иммунитет

Врожденный
Адаптивный
Имеется в организме с
рождения
Быстрая реакция на
появление патогенов
Низкая специфичность
Низкая вариативность
иммунного ответа
Отсутствие «иммунной
памяти»
Приобретается после встречи с
патогеном
Медленная реакция на
появление патогенов
Высокая специфичность
Большая вариативность
иммунного ответа
Наличие «иммунной памяти»,
более сильный ответ при
новой встрече с патогеном

3. Антиген В-клеточный рецептор — антитело

Антиген — молекула,
способная вызвать иммунный
ответ.
Антиген является, как правило,
белком, гликопротеином или
полисахаридом.
Антиген может иметь один
или несколько «эпитопов», или
участков связывания антигенспецифичных рецепторов.
Один антиген может
связываться с разными
антителами и/или Тклеточными рецепторами.

4. Связывание антигена с Т-клеточным рецептором

Т-клеточный рецептор (TCR) связывается с антигеном не напрямую, а
в комплексе с белком МНС (Major histocompatibility complex), или
главного комплекса гистосовместимости. Эпитоп, с которым
связывается TCR, является фрагментом антигена, и в нативном
состоянии может находиться не на поверхности антигена.

5. Антиген-специфичные рецепторы В- и Т-лимфоцитов

Рецепторы В-лимфоцитов — иммуноглобулины, состоят из двух легких
и двух тяжелых цепей, связанных дисульфидными мостиками.
Рецепторы Т-лимфоцитов состоят из комплекса двух субъединиц и
корецепторных молекул.
Оба типа рецепторов отличаются высокой антиген-специфичностью.

6. Вариабельные участки антител

7. Вариативность антител V(D)J-рекомбинация

8. Вариативность антител V(D)J-рекомбинация

Комбинация разных цепей при образовании антитела (κ/λ)
Комбинация генных сегментов V(D)J-рекомбинации
Соматическая гипермутация при соединении фрагментов
Число вариантов, полученных в результате перестройки
гена, достигает 1011

9. Вариативность Т-клеточного рецептора V(D)J-рекомбинация

Вариативность полученных в ходе рекомбинации генов,
кодирующих Т-клеточный рецептор, сравнима с
вариативностью генов иммуноглобулинов, в том числе и за счёт
большего числа V- и J-сегментов.

10. Главный комплекс гистосовместимости

MHC (Major histocompatibility complex), он же HLA (human leukocyte
antigen) у человека, — это группа генов, расположенных в 6
хромосоме.
Гены делятся на 2 основных класса: MHC первого типа и MHC
второго типа.
Есть несколько генов, кодирующие разные MHC как первого, так и
второго типа. Некоторые из них характеризуются наличием
несколько копий гена.
У генов MHC есть множество высокополиморфных аллелей в
популяции.
Схема региона, где расположен MHC человека

11. MHC первого и второго класса

MHC I класса связываются с TCR (Т-клеточным рецептором) «Ткиллеров», MHC II класса связываются с TCR «Т-хелперных»
лимфоцитов.
МНС I класса находятся на поверхности практически всех клеток
организма.
Специфичность осуществляется за счет корецепторов Тклеточного рецептора — CD4 и CD8

12. MHC I и II класса связываются с пептидом-антигеном

МНС связываются с пептидным фрагментом антигена, полученным
после его протеолиза
МНС I класса связываются с короткими (8-10 аминокислот) пептидными
фрагментами, а MHC II класса с более длинными (13+ аминокислот).
МНС I класса образуют с пептидом меньше водородных связей, чем
MHC II класса. За счет специфичности образования водородных связей
с отдельными аминокислотными остатками формируется особый
«паттерн» отдельных аллелей МНС.

13. MHC-специфичный паттерн связываемых пептидных фрагментов

МНС I и II класса связываются с
пептидными фрагментами,
имеющими определенные
аминокислотные остатки на
определенных позициях.

14. Презентация антигена Общие сведения

Презентацией антигена называется предоставление для Тлимфоцитов комплекса MHC-антиген клетками на своей
поверхности.
Комплекс МНС с
антигеном
связывается с Тклеточным
рецептором,
вызывая активацию
Т-лимфоцита.
Основная роль
MHC I класса –
экспонировать
вирусные антигены
для убийства
зараженных
вирусом клеток.

15. Процессинг антигена в клетке

Белки, находящиеся в цитозоли, рано или
поздно попадают в протеасому.
Деградация убиквитинилированных белков до
пептидов в 4-25 аминокислот.
Интерфероны вызывают индукцию экспрессии
МНС, в том числе и субъединиц (например, LMP
2 и LMP7) «иммунопротеасомы»,— другой
формы протеасомы, продуцирующей пептиды,
более подходящие для связывания с МНС I типа.
Важную роль в транспорте
пептидов, образовавшихся в
ходе протеолиза, играют
белки TAP1 и TAP2, чьи гены
тоже находятся в локусе
MHC. Они связываются с
пептидами и обеспечивают
их попадание в ЭР.

16. Транспорт MHC I класса в эндоплазматический ретикулум

Для сборки MHC I класса необходимо связаться с антигеном в
эндоплазматическом ретикулуме.
До встречи с антигеном MHC I связывается с кальнексином до тех
пор, пока не свяжется с β2-микроглобулином.
Затем МНС связывается с шаперонным комплексом и
тапасином, который помогает связаться с TAP-белками.
TAP-белки транспортируют пептиды в ЭР, где они связываются с
MHC. Комплекс MHC-антиген высвобождается и экспонируется
на поверхности клетки.

17. Нарушения презентацию антигена Вирусы

Многие вирусы с помощью различных белков-эвазинов пытаются нарушить
презентацию антигена MHC I класса:
Вирус простого герпеса первого типа имеет белок ICP47, который нарушает
связывание TAP с пептидами в цитозоли
Белок US6 цитомегаловируса человека нарушает АТФ-зависимый транспорт
пептидов TAP-белками
Белок E19, кодируемый аденовирусом, конкурирует с тапасином, мешая МНС
I связываться с ним и с пептидными фрагментами
Мышиный вирус герпеса гамма несет ген mK3 белка, который
убиквитинилирует МНС I, вызываю тем самым его протеолиз

18. Нарушения презентации антигена Опухолевые клетки

Опухолевые клетки часто характеризуются наличие так называемых «неоантигенов»
— антигенов, не характерных для нормальных клеток организма, но образовавшихся
в опухолевых клетках за счет мутаций.
При этом в опухолевых клетках часто нарушено презентирование антигена, в
частности MHC I типа.
Наиболее частые мутации:
1) Мутации в генах субъединиц протеасомы,
2) Мутации в генах TAP1 и TAP2,
3) Мутации в генах белков шаперонного комплекса,
4) Мутации в генах MHC I класса (в том числе и β2-микроглобулина).

19. Презентация антигена MHC II класса

Антиген попадает в клетку не из цитозоли.
Антиген захватывается путем эндоцитоза и попадает в эндосомы.
После понижения pH происходит активация протеаз (катепсины B,
D, S, L) и антиген подвергается протеолизу.
МНС II класса экспортируются в везикулах, которые связываются с
эндоцитирующими везикулами. Именно там образуется
комплекс антиген-MHC.

20. Инвариантная цепь и MHC II класса

В эндоплазматическом ретикулуме МНС II связывается с
инвариантной цепью (CD74).
CD74 не дает другим белкам из ЭР связаться с MHC II до слияния с
эндосомами.
После понижения pH активировавшиеся протеазы расщепляют
CD74. С МНС остается связан лишь фрагмент белка, CLIP.
HLA-DM связывается с MHC II, способствуя высвобождению CLIP и
образованию связи МНС с другими белками эндосомы.

21. Нарушения презентации антигена Паразиты

Toxoplasma gondii стимулирует экспрессию CD74 (инвариантной
цепи) и подавляет экспрессию МНС I класса и H2-DM (аналог
HLA-DM).
При висцеральном лейшманиозе, вызванном Leishmania
donovani ,одним их методов подавления иммунного ответа
является подавление экспрессии HLA-DR в моноцитах.
Описано снижение презентации антигена в дендритных клетках
после инфекции Plasmodium berghei. Механизм, опосредующий
этот эффект, пока не описан

22. Кросс-презентация

Презентация антигена MHC I класса антигенами, которые попали
в клетку извне, а не из цитозоля.
Основную роль в кросс-презентации играют дендритные клетки
Кросспрезентация
необходима для
первичной
активации наивных
CD8+ лимфоцитов

23. Презентация липидов: CD1 и iNKT-клетки

CD1 – это белок, сходный по структуре с MHC I класса.
Белки CD1 участвуют в презентации липидов NK Т-лимфоцитам.

24. Профессиональные антиген-презентирующие клетки

Профессиональные антигенпрезентирующие клетки
Профессиональные АПК:
1) Дендритные клетки,
2) Макрофаги,
3) В-лимфоциты.
Дендритные
клетки
Макрофаги
В-лимфоциты
Захват антигена
Фагоцитоз
Фагоцитоз
Антигенспецифичный
эндоцитоз
Присутствие
MHC II класса
Постоянное
Индуцируемое
Постоянное
Костимуляторная
активность
Постоянная
Индуцируемая
Индуцируемая

25. Презентация антигена В-лимфоцитами

В-лимфоциты осуществляют антиген-специфичную презентацию
за счет связывания антигена с антителом.
При связывании антитела с антигеном происходит активация Влимфоцита
Иммуноглобулин с антигеном интернализуется за счет рецепторопосредованного эндоцитоза
На поверхности лимфоцита экспонируются многочисленные
МНС-антиген комплексы.

26. Дендритные клетки

1) Обнаруживание патогена (TLR, NOD etc.)
2) Антиген-презентация (MHC I, MHC II, CD1)
3) Секреция цитокинов
4) Экспрессия костимуляторных молекул
5) Иммунорегуляторные функции
6) Цитотоксические функции (унекоторых дендритных клеток)

27. Подтипы дендритных клеток

Различают несколько подтипов дендритных клеток:
1) Миелоидные,
2) Плазмоцитоидные,
3) Интерстициальные
4) Клетки Лангерганса
Миелоидные
Плазмацитоидные
Интерстициальные
Клетки
Лангерганса
Подтип CD1c+
Подтип CD141+
Маркеры
CD1c
HLA-DR
СD13
CD11b
CD11c
CD141
CD13
CD11b
CD11c
CD45RA
CD123
CD303
CD304
CD14
HLA-DR
CD11c
CD1a
CD207
CD36
Локализация
Кровь,
лимфоидные
органы, другие
ткани
Кровь,
лимфоидные
органы,
эпидермис,
легкие, печень
Кровь,
Периферические
лимфоидные
органы
Печень,
почки, сердце,
островки
Лангерганса
Эпидермис,
слизистая
оболочка
ротовой
полости
Функция
Презентация
липидных
антигенов,
распознавание
патогенов
Кросспрезентация
Секреция IFNальфа
Созревание
TFHлимфоцитов,
активация Влимфоцитов
Кросспрезентация,
иммунная
толерантность

28. Спасибо за внимание!