НЕО 14 окт END ГЕМОСОРБЦИЯ

1.

ФАРР-2024
Санкт-Петербург 12-14 октября 2024
Результаты гемосорбции сепсис-ассоциированных метаболитов
in vitro и в ходе клинического исследования «Эфферон ЛПС НЕО»
у детей с сепсисом
Белобородова Н.В., Попов А.Ю., Гецина М.Л.
ФНКЦ реаниматологии и реабилитологии,
Москва

2.

Результаты гемосорбции сепсис-ассоциированных метаболитов
in vitro и в ходе клинического исследования «Эфферон ЛПС НЕО»
у детей с сепсисом

3.

2024
перевод
Септическое гипервоспаление — какова роль экстракорпоральных
методов очистки крови?
Mol Sci.
2024 Mar 8;25(6):3120.
doi: 10.3390/ijms25063120

4.

Технологии очищения крови
doi: 10.3390/ijms25063120

5.

продолжение
doi: 10.3390/ijms25063120
Метод
Число и тип
исследований
Число пациентов
Результаты
HCO, Мембраны
high cut-off
4 RCT
3 OS
215
Гемофильтрация
высокого объема
(HVHF)
5 RCT
241
PMX-HP
13 RCT
1163
LPS Absorber
1 RCT
8
Завершено досрочно из-за проблем с набором персонала.
CytoSorb
2 RCT
6 OS
776
Нет значительного снижения летальности. Может
oXiris
4 RCT
10 OS
695
Потенциальная связь с более низкой 28-дневной
летальностью, более коротким пребыванием в отделении
интенсивной терапии, нет связи с 90-дневной летальностью.
CPFA
4 RCT
2 OS
537
Не снижает летальность по всем причинам
Плазмаферез
(Plasma exchange)
5 RCT
6 OS
627
Потенциально снижает летальность по сравнению со
стандартным лечением.
Не было значимой разницы в летальности или
продолжительности нахождения в ОРИТ.
Имеющиеся данные не подтверждают эффективность
с точки зрения выживаемости. HVHF может быть
эффективным для улучшения индивидуальной заболеваемости.
Терапия с помощью PMX-HP может снизить летальность,
по сравнению со стандартным лечением. Пациенты с
менее тяжелым сепсисом могут получить больше
пользы.
быть эффективным для улучшения заболеваемости в отделении
интенсивной терапии.
РАНДОМИЗИРОВАННЫХ клинических исследований (РКИ) - 38 + КОГОРТНЫХ - 27
Общее число ПАЦИЕНТОВ во всех исследованиях > 4000

6.

СТРАТЕГИИ лечения сепсиса,
уже прошедшие международные клинические испытания
Антиэндотоксиновые
НА-ТА
Антикоагуляционные
ES
LPS-analogs
Антицитокиновые
antitrombin III
tissue factor pathway activator
activated protein C
anti-TNF antibodes
TNF- receptors
IL-1 ra
Иммуностимулирующие
Стратегии против др. медиаторов
GCSF
nitric oxide – L-NMMA, methylene blue
PAF acethylhydrolase
arachidonic acid metabolites
IFN -
immunonutrition

7.

Источник сепсис-ассоциированных
ароматических микробных метаболитов (АММ)
ФМК, 4-ГФМК, 4-ГФУК
несанированный очаг
и/или
ПАТОБИОТА КИШЕЧНИКА

8.

Сегодня для
сепсис-ассоциированных
микробных метаболитов
(АММ) подтверждены:
Диагностическая значимость – ДА
Роль в патогенезе шока - ДА
Мониторинг лечения – ДА
А целесообразность
целенаправленного удаления ?

9.

ПОСТЕРНЫЙ ДОКЛАД,
Тезисы
2018
N. Beloborodova, A. Sergeev, D. Kutepov, O. Karaseva, E. Eletskaya.
Is the effect of extracorporeal therapy
Related to the level of aromatic microbial metabolites in patients with sepsis? –
doi: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001570
Гемодиализ n=13
Гемосорбция n=5
Связан ли эффект экстракорпоральной терапии
с уровнем ароматических микробных метаболитов
у пациентов с сепсисом?
SHOCK: 2018
Volume 53 - Issue 1S – P124

10.

продолжение
SHOCK: June 2020 - Volume 53 - Issue 1S – P124
Всего пациентов n=18
гемодиализ n= 13,
гемосорбция n = 5
Исходно у всех SOFA > 10 баллов
После одной процедуры гемодиализа или сорбции
в 1-2 сутки на не было снижения SOFA
не было достоверной динамика АММ
Летальность 16,7 %
В дальнейшем пациентам проводили от 3 до 8 сеансов
https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001570

11.

doi: https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001570
SHOCK: 2018
РЕЗЮМЕ:
Однократная
процедура в обеих
группах не привела к
снижению ;
нужны
повторные
сеансы,
другая
техника
и
другие
фильтры (сорбенты)

12.

Баллы по шкале SOFA
Концентрация, мкМ
Концентрация, мкМ
ВЛИЯНИЕ ГЕМОСОРБЦИИ И ГЕМОФИЛЬТРАЦИИ НА СЫВОРОТОЧНЫЙ УРОВЕНЬ
АРОМАТИЧЕСКИХ МЕТАБОЛИТОВ корреляция с SOFA (ДВА КЛИНИЧЕСКИХ ПРИМЕРА) СОВМЕСТНО С РНЦХ
Динамика уровня ароматических метаболитов коррелирует с тяжестью органных дисфункций
и отражает эффективность применяемых методом экстракорпоральной детоксикации
Бабаев М.А., Еременко А.А., Гринь О.О и др. Клин. и эксперимент. хир.
Журн. им. акад. Б.В. Петровского. – 2020. –№ 2 (8). С. 105–114.

13.

Сепсис-ассоциированные метаболиты
-
негативные эффекты влияния на фагоцитарную активность нейтрофилов,
на ф-цию митохондрий,
связь с неблагоприятным течением сепсиса и летальностью …
СЕПСИС.
Метаболомный
подход
Москва, 2018
Изд-во «МИА» Медицинское
информационное
агентство
ISBN 978-5-99860350-1

14.

In vino veritas…
(Истина в вине…)
Омар Хайам
«
In VITRO» veritas …

15.

Эксперимент in vitro:
cхема работы с каждым образцом
Natalia Beloborodova

16.

Дисфункция микробиоты у пациентов с
сепсисом – нужна заместительная терапия!
Концентрация ароматических микробных метаболитов (медиана (ИР, 25 – 75 %) в
«ТГ среде + нормобиота» и «ТГ среде + патобиота» после инкубации 24 часа; А и
Г: нормобиота и патобиота после инкубации без добавок сепсис-ассоциированных
Natalia Beloborodova
кислот;
Б и Д: нормобиота и патобиота с добавкой 25 мкМ 4-ГФМК; В и Е:
нормобиота и патобиота с добавкой 25 мкМ ФМК

17.

Биотрансформация
сепсис-ассоциированных АММ
кишечной микробиотой
2023
ОБЩАЯ РЕАНИМАТОЛОГИЯ

18.

Таким образом, у пациентов с сепсисом
в эксперименте in vitro
установлен факт дисфункции микробиоты –
значит, нужна заместительная терапия!

19.

Перспективные сорбенты на основе сверхсшитого полистирола
Необычные свойства и уникальные
сорбционные способности сверхсшитого
полистирола как первого представителя
принципиально новых полимерных материалов
СХЕМА – фрагмент трехмерной сверхсшитой
полимерной полистирольной
матрицы
Даванков В.А., Цюрупа М.П., Пастухов А.В. и др.
Сверхсшитый полистирол: Чужой среди своих.
Российская наука. Выстоять и возродиться. М., 1997; 182–187.

20.

2014
In VITRO
из модельных
растворов
и сыворотки крови
на сверхсшитом
полистироле
К вопросу о
возможности
СОРБЦИИ АММ
2024 г.

21.

Научный
доклад
2018
Твердофазная экстракция фенилкарбоновых
кислот с помощью сверхсшитых полистирольных
сорбентов
Попов А.Ю. с соавт.
VII Всероссийский симпозиум, Сочи, Россия - 2018 г.
Материалы, стр. 25-26
Защита диссертации
2021

22.

Для доказательства целесообразности
удаления АММ необходимо проверить
клинический эффект
гемосорбции сепсис-ассоциированных микробных
метаболитов
1) колонки ЭФФЕРОН содержится сорбент - сверхсшитый
полистирол, способный поглощать ЛПС, интерлейкины и другие
типы молекул в качестве терапевтических мишеней
2)
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ Efferon LPS NEO:
Сорбция проводится двукратно.
1-ая: в первые сутки, во временном интервале 0-12 часа от момента включения в
исследование.
2-ая: во вторые сутки, через 24 часа от старта первой гемоперфузии. Длительность
гемоперфузии - не менее 4 часов.

23.

Эксперимент in vitro – сорбция ФМК, 4-ГФУК, 4-ГФМК
В эппендорф помещали:
20 мг сорбента;
1 мл раствора Рингера с добавкой
метаболитов определенной
концентрации
Приготовление раствора:
Навеску сухого вещества 0.01 г растворяли в 1.5 мл
ацетона, что соответствовало исходной концентрации
6,7*10-6 г/мкл, далее методом последовательных
разбавлений готовили рабочие растворы на основе
раствора Рингера с добавкой смеси метаболитов.
ФМК
4-ГФУК
Условия сорбции:
cорбировали на шейкере
4 часа, 1000 тряс/мин
4-ГФМК
концентрация метаболитов в исходном
растовре, мкмоль/л
0,7
1,5
2,1
1,9
5,9
7,3
6,0
концентрация метаболитов
после сорбента А, мкмоль/л
0,1
0,5
0,3
1,4
3,2
3,5
0,4
1,0
2,7
концентрация метаболитов
после сорбента Б, мкмоль/л
0,0
0,0
0,1
0,0
2024 г.
0,2
0,0
0,2
0,1
0,5
СОРБЕНТ А
СОРБЕНТ Б
4-ГФУК
100,0
ФМК
80,0
60,0
4-ГФМК
40,0
20,0
СОДЕРЖАНИЕ МЕТАБОЛИТА В
РАСТВОРЕ, %
0,7
СОДЕРЖАНИЕ МЕТАБОЛИТА В
РАСТВОРЕ, %
0,6
100,0
80,0
60,0
4-ГФМК
40,0
ФМК
20,0
4-ГФУК
0,0
0
0,0
0
1
2
3
ВРЕМЯ СОРБЦИИ, ЧАС
4
1
2
3
ВРЕМЯ СОРБЦИИ, ЧАС
4

24.

ClinicalTrials.gov
Клиническое исследование Эфферон ЛПС НЕО
2024 г.

25.

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование с группой контроля по
оценке эффективности и безопасности проведения Липополисахаридной Адсорбции с
использованием устройства Efferon LPS NEO у детей с СепСисОм (ЛАССО НЕО)
Главные исследователи: профессор, д.м.н. Степаненко С.М., доцент, к.м.н. Афуков
И.И., профессор, д.м.н. Александрович Ю.С.

26.

В ходе ИССЛЕДОВАНИЯ Эфферон НЕО
Мониторинг гемосорбции сепсисассоциированных АММ
у детей с сепсисом
В процессе экстракорпорального очищения крови у 24 детей
с сепсисом /септическим щоком.
По протоколу возраст детей от 1 мес. до 12 лет
По факту включено 10 младенцев и детей до 1 года ( 40%);
детей 10 лет и старше - 5 (20%)
методом ГХ-МС исследовано 63 образца сыворотки крови, взятых
в динамике (0, 48 час., 72 час. )
Измерены концентрации 8-ми метаболитов и суммы 3-х АММ
(ФМК + 4-ГФМК + р-ГФУК)
Результаты сопоставлены с клинико-лабораторными
показателями, биомаркерами, шкалами тяжести
2024 г.
22 параметра
ЛЕТАЛЬНОСТЬ
1) Гр. «Эфферон» 12%
(3/25)
2) Гр. Контроль 35%
(13/37)

27.

Карта корреляций - направленность динамики показателей 0 - 48 час.
указаны
коэффициенты
>0,5
прямой
корреляции
>(-)0,5
обратной
корреляции
2024 г.

28.

Карта корреляций: направленность динамики показателей 0 - 72 час.
указаны
коэффициенты
>0,5
прямой
корреляции
>(-)0,5
обратной
корреляции
2024 г.

29.

Динамика тяжести по шкалам SOFA и PELOD-2:
три точки 0 – 48 ч. – 72 ч.

30.

Динамика РСТ, лактата, СРБ: 0 - 48 – 72 час.

31.

Динамика сепсис-ассоциированных АММ 0 – 48 – 72 час.
р-ГФМК
Сумма 3-х АММ
р-ГФУК
ФМК

32.

ЛЕТАЛЬНОСТЬ в группе
«Эфферон» составила 12%
3 ребенка из 25
При анализе результатов - у этих 3-х детей к 72 час.
не удалось достигнуть желаемого снижения
ФМК, р-ГФМК, р-ГФУК и суммы 3-х АММ
Также к 72 час. у этих детей сохранялась потребность в высоких
дозах вазопрессоров

33.

Динамика дозировок эпинефрина 0-48-72

34.

РЕЗЮМЕ
Метаболическая дисфункция микробиоты – важный
патогенетический механизм в развитии сепсиса
Избыточное поступление в кровоток промежуточных продуктов
микробного метаболизма – сепсис-ассоциированных АММ
(ФМК, 4-ГФМК, 4-ГФУК) сопровождается прогрессированием
септического процесса, что связано с риском неблагоприятного исхода
Ин витро продемонстрирована способность сорбентов на основе
сверхсшитого полистирола удалять до 70-90% сепсисассоциированных АММ (ФМК, 4-ГФМК, 4-ГФУК)
В ходе клинического исследования у детей с сепсисом подтверждено,
что эффективность гемосорбции и, соответственно,
выживаемость при септическом шоке, зависит от возможности
реально удалять из крови сепсис-ассоциированные АММ, что
равнозначно выполннению заместительной терапии в условиях
грубой дисфункции микробиоты при сепсисе

35.

Благодарю за внимание !

36.

Springer NATURE
Chapter 13. Serum Aromatic Microbial Metabolites as
Biological Markers in Intensive Care

37.

Beloborodova N.V., Sarshor Yu.N.,
Bedova A.Yu., Chernevskaya E.A., Pautova
A.K.
Involvement of Aromatic Metabolites in the
Pathogenesis of Septic Shock.
SHOCK 50(3):273-279, 2018
DOI: 10.1097/SHK.0000000000001064
Участие ароматических
метаболитов
в патогенезе септического шока
2024 г.

38.

Beloborodova N.V., Sarshor Yu.N., Bedova A.Yu., Chernevskaya E.A., Pautova A.K.
Involvement of Aromatic Metabolites in the Pathogenesis of Septic Shock.
SHOCK 50(3):273-279, 2018
DOI: 10.1097/SHK.0000000000001064
DOI : 10.1097/SHK.0000000000001064
2024 г.
DHMA 3,4 дигидрокси-миндальная к-та
DOPAC - 3,4 дигидрокси – фенил уксусная к-та

39.

Период лечения
(0/48/72ч)
⦁
Оценка критериев исключения
⦁
Терапия с использованием Efferon LPS NEO (2 терапии с
промежутком 24 часа)
⦁
Оценка клинической стабилизации («разрешение
сепсиса»).
⦁
Измерение АД – производится каждый 12 часов ± 1 час о
момента начала терапии
⦁
Оценка необходимости вазопрессорной/инотропной
поддержки (потребность).
⦁
Значение индекса оксигенации (Pa02 / Fi02 (Pa).
⦁
Заместительная почечная терапия (потребность).
⦁
Оценка параметров гемоперфузии (скорость,
продолжительность гемоперфузии).
⦁
Применение антикоагулянтов (МНН, доза).
⦁
Оценка по шкале рSOFA.

40.

Период отдаленного наблюдения (7 и 14
дней)
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
Оценка критериев исключения.
Заместительная почечная терапия (потребность).
Оценка по шкале рSOFA.
Оценка по шкале PELOD-2.
Потребность в проведении ИВЛ.
Потребность нахождения в ПОРИТ.
Сбор данных о инцидентах.
Лабораторная оценка

41.

Лабораторная оценка ((гемоглобин, гематокрит, лейкоциты,
нейтрофилы (абс. число/л и %) и лимфоциты (абс. число/л и %),
тромбоциты, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, билирубин
(общий, прямой), АЛТ, АСТ, ЛДГ, лактат крови, прокальцитонин, Среактивный белок, ферритин, пресепсин)), показатели коагулограммы
(тромбиновое время, АЧТВ, фибриноген, Д-димер, МНО, антитромбин
III).
Центральная лаборатория ((ИЛ-1β, ИЛ-6, TNF α, внеклеточная
ДНК/оксиДНК, ядерная ДНК (генетический полиморфизм), эндотоксин
(ЛАЛ-тест), белок, связывающий липополисахариды (LBP), триггерный
рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках (ТREM-1),
ароматические микробные метаболиты (бензойная кислота,
фенилпропионовая кислота, фенилмолочная кислота, 4гидроксибензойная кислота, 4-гидроксифенилуксусная кислота, 4гидроксифенилпропионовая кислота, гомованилиновая кислота, 4гидроксифенилмолочная кислота)).

42.

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование с группой контроля по оценке
эффективности и безопасности проведения Липополисахаридной Адсорбции с использованием
устройства Efferon LPS NEO у детей с СепСисОм (ЛАССО НЕО).
Старт КИ - 12. 2022 г.,
Продолжительность – 24
месяца
На данный момент n = 65
100 детей с сепсисом, осложненным септическим
шоком
Группа 1 (n=30)
двукратная гемоперфузия
Efferon LPS NEO +
стандартная терапия
Группа 2 (n=50)
контрольная,
стандартная терапия.
Набор ретроспективный
Основная цель исследования:
Оценить возможность эффективного и безопасного использования устройства Efferon LPS NEO у
детей с сепсисом и СШ
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ Efferon LPS NEO:
Сорбция Efferon LPS NEO проводится двукратно.
1-ая: в первые сутки, во временном интервале 0-12 часа от момента включения в исследование.
2-ая: во вторые сутки, через 24 часа от старта первой гемоперфузии.
Длительность гемоперфузии - не менее 4 часов.
ClinicalTrials.gov № NCT05707494

43.

Многоцентровое проспективное обсервационное исследование с группой контроля по оценке
эффективности и безопасности проведения Липополисахаридной Адсорбции с использованием устройства
Efferon LPS NEO у детей с СепСисОм (ЛАССО НЕО).
Критерии включения:
• Вес от 5 кг. до 40 кг (основной критерий),
• Возраст от 1 месяца до 14 лет,
• Не более 12 часов с момента установления ДЗ – Сепсис и/или Септический шок в соответствии с СЕПСИС-3 (2016 г.,
модифицированными для детского возраста) вероятнее всего, Гр- этиологии, на момент включения.
• Ближайший послеоперационный период в случае абдоминальной природы сепсиса (не более 12 часов после хирургического
вмешательства),
• Если у пациента имеется очаг хирургической инфекции, то он должен быть санирован,
• Шкала рSOFA ≥ 6 баллов, или нарастание отрицательной динамики по шкале рSOFA на 2 и более балла за 12 часов
наблюдения,
• Состояние пациента позволяет проводить терапию Эфферон ЛПС НЕО не менее 4 часов.
Критерии невключения:
Вес ниже 5 кг и свыше 40 кг,
Возраст менее 1 месяца и свыше 14 лет,
Наличие очага несанированной хирургической инфекции,
Использование в лечении других методов экстракорпорального удаления ЛПС и медиаторов воспаления (гемофильтры с
высокопроницаемыми и поверхностно-модифицироваными мембранами),
Острая тромбоэмболия легочной артерии,
Внутричерепное кровоизлияние или тенденция к кровотечению в целом,
Индуцированная аплазия кроветворения.

44.

Визит включения (12ч)
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
⦁
Сбор анамнеза
Статус сепсис
Оценка критериев включения/ невключения.
Распределение в исследуемые группы.
Оценка по шкале рSOFA.
Оценка по шкале PELOD-2.
Оценка по шкале PRISM Ⅲ.
Потребность в проведении ИВЛ.
Потребность нахождения в ПОРИТ.
Лабораторная оценка