Рассеянный склероз. Клиника. Патогенез. Современные методы терапии рассеянного склероза

1.

Рассеянный склероз.
Клиника. Патогенез.
Современные методы
терапии рассеянного
склероза

2.

В начале XXI века сохраняется тенденция к нарастанию числа
больных с демиелинизирующими поражениями нервной системы.
Этому способствуют
нарушения иммунной системы под влиянием ухудшения
экологической среды обитания человека,
появление рекомбинантных вариантов вирусов,
широкое внедрение новых химических соединений в быт
(гербициды, пестициды, моющие средства и др.),
лечение различных болезней фармакологическими препаратами
(аллергизация организма),
а также воздействия на молекулярно-генетический уровень
жизнеобеспечения организма
Несмотря на более чем 100-летнюю историю изучения проблемы РС,
она остается одной из наиболее актуальных в неврологии и
нейроиммунологии.

3.

Что такое рассеянный склероз?
Рассеянный склероз - системное заболевание центральной нервной системы,
относящееся к группе демиелинизирующих заболеваний, т.е. в основе которых
лежит процесс периаксонального (т.е. над осевыми цилиндрами аксонов)
распада миелиновой оболочки - оболочки обволакивающей нейрон и
обеспечивающей его питание, защиту и функциональную активность нерва.
Рассеянный склероз - это самая распространенная форма демиелинизирующих
заболеваний, для которых характерен выраженный глиоз в очагах
демиелинизации, проявляющийся несимметрично
По распространенности среди неврологических заболеваний ЦНС РС занимает
четвертое место после острых нарушений мозгового кровообращения,
эпилепсии и паркинсонизма, а в молодом возрасте – второе место после
эпилепсии.
Ежегодно регистрируется 8,000 – 10,000 новых случаев.
Кроме того, РС является самым дорогостоящим неврологическим
заболеванием. Стоимость лечения в процессе заболевания составляет в
среднем > 2 200 000 USD.
Например, в США средние затраты на 1 больного РС в год составляют 34
тысячи долларов (Rudick R.A., Goodkin D.E., 2000).

4.

Что такое рассеянный склероз?
Однозначной причины, приводящей к запуску патологической
аутоиммунной реакции, пока не найдено.
Вероятно, возникновение и развитие РС обусловлено
взаимодействием нескольких факторов – вирусной инфекцией
(например, ретровирусы, вирус кори, краснухи, гриппа, придают
значение роли вируса простого герпеса, вируса Эпштейн-Барра,
эпидемического паротита, боррелии ) и генетической
предрасположенностью к РС, на что указывает различная
заболеваемость РС у разных этнических групп.
В настоящее время в мире насчитывается более 2 млн больных
РС ;
Наиболее частый возраст дебюта заболевания – между 25-35
годами (15-45 лет)
До 70% молодые женщины (Женщины : мужчины = 2,5 : 1);
Волнообразное поражение различных отделов ЦНС;
Через 5-15 лет обычно носит неуклонно прогрессирующий
характер;
Стойкая утрата трудоспособности

5.

Эпидемиология РС
Болезнь характеризуется высокой распространенностью в резко
континетальных и северных широтах земного шара, где частота
заболеваемости достигает 40-70 человек на 100 тыс. населения (0,040,07%), из них 6- 9% составляют дети. Для сравнения в Африке
регистрируется не больше 5 случаев на 100 тыс. населения. Однако в
последние годы отмечается заметный прирост больных, особенно в
социально-экологичских неблагоприятных странах
По показателю распространенности РС выделяют три зоны (Kurtzke JF, 1993).
Первая зона - высокого риска - распространенность более 30 случаев на
100000 населения. Она включала в себя северные районы США, юг
Канады , юг Австралии, Новую Зеландию, северную и центральную часть
Европы.
Вторая зона - среднего риска - распространенность от 5 до 29 случаев на
100000 населения. Она в свою очередь включала в себя юг США,
некоторые области центральной и северной Европы, восточную и южную
Европу и остальную территорию Австралии.
Третья зона - низкого риска - распространенность менее 5 случаев на
100000 населения. Сюда вошло большинство регионов центральной и
южной Америки, Азии, Африки и Океании.
В дальнейшем, в связи с увеличением распространенности РС во всем мире,
границы этих зон были изменены. Зона высокого риска - более 50
случаев, зона среднего риска - от 10 до 50 случаев, зона низкого риска менее 10 случаев на 100000 населения.

6.

Регионы с высоким риском
развития

7.

Эпидемиология РС
Весьма важным в изучении вопросов эпидемиологии РС являются данные
миграционных исследований.
В нескольких исследованиях было показано, что возраст переезда влияет на
риск развития РС.
Лица, переехавшие из зоны высокого риска в зону низкого риска до 15летнего возраста, болеют РС значительно реже, чем это имеет место на их
родине.
Напротив, лица, мигрировавшие в возрасте старше 15 лет, сохраняют такую
же возможность заболеть РС, как и в местности их предыдущего проживания
(Elian M., 1994).
Среди русского населения, проживающего в республиках Средней Азии и на
Кавказе, распространенность РС оказалась ниже, чем в Европейской части
России, но выше, чем у коренного населения этих регионов.
Среди немцев, живущих на юге Германии или в Хорватии, частота РС была
выше, чем среди выходцев из славянской или испанской этнической
группы, проживающих в этой же местности.
Из вышесказанного можно сделать вывод, что необходимо учитывать как
внешние, так и наследственные факторы в генезе заболевания, т.е.
одновременное влияние и места проживания, и расы.
Однако, РС имеет тенденцию распространяться в те географические районы, где
его раньше не было.

8.

Этиология РС
РС является мультифакториальным заболеванием.
Точный патогенез рассеянного склероза неизвестен. В то же время,
этиологических факторов, способствующих его развитию достаточно
много (инфекционные, токсические, генетические, сосудистые,
иммунологические и др.)
Однако в настоящее время ведущим этиопатогенетическим аспектом
развития рассеянного склероза является представление о нем, как об
аутоиммунном заболевании . Об этом свидетельствуют данные об
определенной связи рассеянного склероза с Т-клеточными механизмами,
с индукцией факторами внешней среды, а также с иммуногенетическими
особенностями индивидуума и при этом связи с многими генами.
Этиологические условно делятся на две группы:
1) генетические,
2) внешние.

9.

Внешние факторы .
К внешним факторам можно отнести:
токсические (экологическая обстановка, экзогенные и эндогенные
интоксикации),
географические (состав почв и воды),
социальные (стрессы, особенности быта) и диетические.
Но особое место среди внешних факторов занимают
инфекционные агенты. Инфекционный возбудитель может
поражать ткань мозга либо самостоятельно, либо провоцируя
развитие аутоиммунных реакций на антигены миелина.
В ходе иммунопатогенеза рассеянного склероза ведущими являются
процессы, ответственные за образование антимиелиновых антител,
которые, в конечном итоге, приводят к разрушению миелина и
прогрессированию заболевания.
В развитии сенсибилизации главная роль отводится основному
белку миелина, имеющему сходство с бактериальными и вирусными
антигенами.

10.

Генетические факторы.
Наиболее часто (практически у 60% больных) РС наблюдается в возрасте
от 18 до 45 лет, однако встречается и у детей, а также у лиц среднего и
пожилого возраста.
У женщин РС встречается несколько чаще и начинается в среднем на 1-2
года раньше, но у мужчин оказалась выше вероятность развития
неблагоприятного первично-прогрeccирующего течения РС.
Считается, что РС чаще встречается в семьях больных РС, чем в
популяции в целом. Семейный РС составляет примерно от 2% до 5% от
всех случаев в зависимости от популяции.
Из нескольких источников известно, что от 1% до 20% больных имеют
родственников болеющих РС. Чаще всего заболевание поражает
представителей одного поколения, и, в основном, семейным РС страдают
женщины. Частота повторных случаев РС в семье не превышает 10%.
Исследования с помощью близнецового метода помогли прийти к
следующим выводам:
безусловно, генетическая предрасположенность к развитию РС есть;
в формировании предрасположенности к РС участвуют не меньше двух
генов;
так как не все монозиготные близнецы конкордантны по РС, то для
реализации генетической предрасположенности необходимо участие
внешних факторов (Гусев ЕИ и др., 1997).

11.

Важное значение, имеет генетическая предрасположенность
организма к запуску иммунопатологических механизмов
рассеянного склероза при наличии различных вирусов и бактерий
и др.).
Кроме того, нельзя исключить и то, что в развитии рассеянного
склероза влияют и определенные генетические дефекты не
связанные с главным комплексом гистологической
совместимости HLA - существование которых признанный факт
(дефекты генетических локусов А3, В7, DQB1, DQA1). Так
обсуждается вопрос о вероятных мутациях генов, кодирующие
FAS- рецепторы в структурах глаза и мозга, которые оказывают
выраженное иммуносупрессивное действие. Не однозначно
мнение касательно генетических мутаций в синтезе
рибонуклеопротеидов в телах нейронов, что нарушает
функциональную и, особенно, секреторную деятельность. Да, и
процесс синтеза миелиновой оболочки также в последнее время
рассматривается не как "безгрешный" от генетических мутаций.

12.

Показано, что рассеянный склероз ассоциируется с антигенами
главного комплекса гистосовместимости тканей. Вследствие
действия этиологических факторов рассеянного склероза,
происходит развитие иммунных дисфункций, которые проявляются
активацией В-лимфоцитов в пределах центральной нервной
системы, повышением свободных легких цепей каппа и лямбда
иммуноглобулинов в ликворе больных, развитием дисбаланса в
системе хелперы-супрессоры .
В последнее время в иммунопатогенезе рассеянного склероза
важная роль стала отводиться провоспалительным цитокинам,
которые продуцируются макрофагами, астроцитами, микроглией и
способствуют развитию демие-линизации .
Наиболее активны в возникновении патологических изменений в
нервной ткани фактор некроза опухолей-а, интерферон-у, лимфотоксин-а, интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2 и ИЛ-12 . Напротив, интерферона (ИФН-а), ИФН-Р, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, являются при рассеянном
склерозе потенциальными медиаторами ремиссии.

13.

Для того, чтобы понимать патогенез рассеянного склероза, а
также целесообразность и смысл назначения
иммуномодулирующих препаратов, необходимо понимать
некоторые положения о строении и функционировании иммунной
системы.
Иммунная система организма человека служит для защиты от
проникновения и влияния внешних или образующихся в самом
организме чужеродных структур, называемых антигенами.
Конечной функцией иммунной системы является нейтрализация
или удаление антигенов посредством целого ряда сложных
иммунных реакций, включающих такие этапы, как специфическое
своевременное распознавание антигена, выработка в ответ
специальных белковых молекул, называемых
иммуноглобулинами или антителами, взаимодействие этих
антител с антигеном и удаление его из организма. Иммунный
ответ может быть немедленным или отсроченным на
определённый период времени, необходимый для выработки и
накопления антител.

14.

Иммунная система представляет собой сложную систему, объединяющую
так называемые первичные лимфоидные органы — костный мозг и тимус
(вилочковая железа) — и множество вторичных лимфоидных органов. В
костном мозге происходит созревание лимфоцитов, превращение
недифференцированных стволовых клеток в Влимфоциты. Тимус представляет собой орган, обеспечивающий
специфическую дифференциацию.
К периферическим лимфоидным органам относятся лимфатические
узлы, пейеровы бляшки кишечника, белая пульпа селезенки и клетки
крови — лимфоциты, макрофаг Антитела, а также специализированные
клетки, сходные с макрофагами и расположенные в ряде других
внутренних органов. В периферических или вторичных органах иммунной
системы происходит антигенспецифическая стимуляция и активация
лимфоцитов. Активированные иммунокомпетентные клетки —
лимфоциты проникают в место нахождения антигена, они выделяют ряд
растворимых веществ, называемых цитокинами, лимфокинами или
монокинами, посредством влияния которых на антиген и другие клетки
иммунной системы запускается целый каскад сложных иммунных
реакций, направленных на инактивацию или разрушение антигена. Когда
отпадает необходимость разрушения антигена, включается другая
регуляторная система, активирующая механизмы прекращения иммунной
реакции.

15.

Но в иммунологическом анализе крови больного должно быть
отражено содержание и процентное соотношение
иммунокомпетентных клеток и их субпопуляций. Анализ должен
оцениваться клиническим иммунологом.
Важное значение в аутоиммунных реакциях имеют медиаторы
иммунного ответа или цитокины. Эти вещества вырабатываются
иммунокомпетентными клетками в процессе иммунного ответа. К
ним относятся интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухолей
альфа (ФНО-a), интерфероны: альфа, бета, гамма, факторы
роста и другие. В настоящее время в повседневной медицинской
практике исследование этих показателей используется мало, в
основном определение продукции цитокинов
иммунокомпетентными клетками является предметом научных
исследований. Считается, что повышение продукции таких
цитокинов, как ФНО-a, интерферон, ИЛ-1, 2 и 6 является
признаком активации патологического процесса при рассеянном
склерозе. А интерлейкины ИЛ-4, 10 ТРФ являются
протективными цитокинами

16.

Развитие рассеянного склероза как заболевания условно имеет 4 фазы:
Формирование иммунодефицитного состояния, которое предполагает и срыв
иммунологической толерантности к клеткам мозга (за счет снижения активности
проявлений механизмов отрицательной делеции). Нужно сказать, что клетки мозга, (а
значит и их антигены) чрезвычайно уязвимы клетками и веществами иммунной
системы. Природой предусмотрено в защиту от этого воздействия на мозг наличие
гемато-энцефалического барьера (ГЭБ), который не допускает попадание в мозг ни
клеток иммунной системы, ни продуцируемых ею веществ.
Прорыв ГЭБ и формирование иммунного воспаления
Процессы защиты от генетически инородных структур и утилизация "старых"
собственных регулируется в мозге сложной системой собственных глиальных
клеток. Некоторые виды из них (астроциты I-го типа, микроглиальные клетки)
"поддерживают" сигнальную связь с клетками иммунной системы, привлекая их.
Развитие демиелинизирующего процесса
Собственно, это и есть дебют заболевания. На этом этапе разрушение структур
нейрона не происходит. Позже формируется ремиелинизация, но она имеет
незавершенный и патологическй вид ("хаотический навал"). Предполагаемая причина
этому - незатухающий воспалительный процесс, который не дает возможности
завершить длительный период миелинизации нервного волокна (для интегративных
нейронов, обуславливающих высшую нервную деятельность он составляет 7-12лет).
Формирование аксональной дегенерации
Это процесс разрушения нейронов, который может привести к стойкому
неврологическому дефициту, определяющему тяжесть симптомов рассеянного
склероза и, собственно, жизнь больного. Если в первые 3 этапа симптоматически, (а
зачастую и лабораторно) выявить заболевание трудно, то наступление 4 фазы
приводит быстро к инвалидизации больного. К сожалению, на сегодняшний день нет
препаратов восстанавливающих функцию погибших аксонов. Большие надежды на
это возлагаются на методы клеточной терапии.

17.

Нейроиммунопатогенез РС.
1 этап
.
Считается, что иммунные процессы
индуцируются антигенными
структурами ЦНС и прежде всего –
основным белком миелина и
гликопротеином миелина –
макромолекулами
олигодендроцита.
АПК – антигенпрезентирующая клетка
ГКГ – главный комплекс
гистосовместимости
Активация анергичных Т-лимфоцитов
на периферии (вне ЦНС) является
первым этапом иммунопатогенеза
РС. Заметим, что клоны
аутореактивных Т-лимфоцитов,
реагирующих с собственными
антигенами ЦНС, присутствуют и у
здоровых людей, но в
минимальных количествах и в
неактивном состоянии.

18.

Нейроиммунопатогенез РС.
2 этап.
Далее происходитт
дифференциация Тлимфоцитов в
эффекторные клетки
двух видов –Тхелперы
1го и 2го типа: Th1
секретируют
провоспалительные
цитокины: Th2 –
противовоспалительные
Секреция
противовоспалительных
цитокинов активизирует
другие иммунные клетки
– В-лимфоциты,
макрофаги и другие Тклетки, что усиливает
иммунный ответ

19.

Нейроиммунопатогенез.
3 - 4 этап
Проникновение
активированных Т-клеток
через ГЭБ осуществляется
при участии хемокинов,
молекул адгезии и протеаз
Развитие демиелинизации:
Т-клетки реактивируются в
ЦНС и инициируют развитие
демиелинизации
посредством иммунных
клеток.

20.

Нейроиммунопатогенез РС.
Активация резидентных клеток ЦНС – микроглии и астроглии –
стимулирует секрецию ими цитокинов и хемокинов (факторов,
привлекающих клетки в очаг воспаления). В очаги мигрируют клетки
гематогенного происхождения – моноциты/макрофаги, Т- и В-лимфоциты.
Так начинается формирование при рассеянном склерозе в белом
веществе головного и спинного мозга патологических очагов ( бляшек).
Ведущая черта этих очагов – демиелинизация.
В очаге воспаления клетки секретируют множество активных молекул:
цитокины, антитела, кислородные и азотные радикалы, протеазы. Эти
молекулы являются основными факторами повреждения
олигодендроцитов и миелина.
При длительной и выраженной демиелинизации наступает гибель
аксонов, приводящая к появлению стойких симптомов.
В ходе повреждения олигодендроцитов и миелина высвобождается
большое количество аутоантигенов, дающих толчок к дальнейшему
развитию аутоиммунного процесса.
Регуляторные механизмы, обеспечивающие в норме баланс про- и
противовоспалительных цитокинов и своевременную супрессию
иммунного ответа, оказываются при рассеянном склерозе
несостоятельными, что и обусловливает прогрессирование
патологического процесса.

21.

В соответствии с международной классификацией выделяют
четыре основных типа течения РС[ Lubin and Reingold, 1996].
Ремиттирующий (ремиттирующе-рецидивирующий)
рассеянный склероз
Характеризуется наличием периодических
обострений (атак), под которыми понимают
появление новых или усиление уже имеющихся
объективных (выявляемых при неврологическом
осмотре) симптомов поражения нервной системы.
При постановке диагноза «обострение» подразумевается, что
нарастание симптомов должно быть стойким (более 24 часов),
должна отсутствовать лихорадка, инфекции, интоксикации,
которые могут приводить к псевдо-обострениям, и в течение
минимум 30 дней состояние пациента должно быть стабильным.
Периоды времени между обострениями называются ремиссиями.
Во время ремиссии симптомы заболевания могут регрессировать
(проходить) полностью (верхний график) или частично сохраняться
– так называемая остаточная неврологическая симптоматика
(нижний график).

22.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз
Через несколько лет после начала заболевания, тип
течения РС во многих случаях переходит во вторичнопрогрессирующий
(ВП),
для
которого
характерно
постепенное нарастание объективных неврологических
симптомов.
Выделяют ВП РС с обострениями (когда на фоне
прогрессирующего ухудшения отмечаются резкие
нарастания симптомов) и без них (верхний и нижний
графики соответственно).
Обычно в начале прогрессирования обострения сохраняются, а
по мере развития заболевания становятся все менее
выраженными.
Без проведения специфического лечения вторичное
прогрессирование развивается через 10 лет у 50% пациентов с
ремиттирующим РС[ Weinshenker et al, 1989, Runmarker and
Andersen, 1993, Minderhoud et al, 1988], а через 25 – 30 лет – у 90%
больных.

23.

Первично-прогрессирующий рассеянный склероз
Характеризуется постепенным неуклонным нарастанием
объективных неврологических симптомов с самого начала
заболевания.
В критериях МакДональда 2010 г. диагноз первичнопрогрессирующего
рассеянного склероза был пересмотрен. Прогрессирующее течение заболевания
можно подтвердить в следующих случаях:
1) ≥ 1 года прогрессирования заболевания (это может быть определено либо
перспективно, либо ретроспективно);
2) наличия двух из трех следующих критериев:
— диссеминации в пространстве в головном мозге, то есть обнаружение
одного или более Т2очагов при МРТ головного мозга в типичных для РС регионах
(перивентрикулярно, юкстакортикально или инфратенториально);
— диссеминации в пространстве в спинном мозге, то есть обнаружение двух
или более Т2очагов при МРТ спинного мозга;
— положительный анализ цереброспинальной жидкости (олигоклональные IgG
и/или повышенного интратекального синтеза IgG).
По сравнению с критериями МакДональда 2005 г. в данных критериях при
установлении первичнопрогресирующего рассеянного склероза исключено
исследование зрительных вызванных потенциалов, также они упрощены
вследствие изменения МРТкритериев диссеминации в пространстве и во времени.

24.

Ремиттирующе-прогрессирующий рассеянный
склероз
При этом типе течения прогрессирование с
обострениями отмечается с самого начала заболевания.

25.

Особые формы РС
Доброкачественный РС. Некоторые исследователи выделяют в
отдельную группу пациентов с ремиттирующим РС, у которых
через 15 и более лет после начала заболевания, без проведения
специфического лечения, отсутствует выраженная инвалидизация.
Вопрос о наличии доброкачественного РС остается спорным, так
как показагно. что у большинства этих пациентов в дальнейшем
развивается вторичное прогрессирование заболевания [Hawkins
and McDonnell, 1999].
Злокачественный РС. Известен под названием вариант Марбурга.
Тяжелейшее демиелинизирующее заболевание, прогрессирующее
с самого начала и, обычно, в течение нескольких месяцев
приводящее к смерти.
Болезнь Девика (оптикомиелит). Встречается в 1% случаев,
характерным является сочетание поражения зрительных нервов и
спинного мозга (поперечный миелит).

26.

Диагностика РС
Симптомы и
синдромы
(могут
сочетаться)
Жалобы больного
Частота (%)
Парезы
мышц Слабость, часто утомляемость одной и более 17-48
конечностей
конечностей
Неврит
зрительного
нерва
Снижение остроты зрения на один глаз, «туман» 25-45
или темное пятно перед глазом
Сенсорные
нарушения
Чаще чувство онемения, стягивания, «ползания 25-35
мурашек» в конечностях
Стволовые
и Головокружение с тошнотой, двоение изображения, 15-25
мозжечковые
затруднения
при
чтении
(нечеткость
симптомы
изображения, потеря строки), шаткость походки
Сфинктерные
Повелительные
позывы
расстройства,
мочеиспускания
др. симптомы
или
задержки 3-11

27.

Критерии диагноза РС по Шумахеру
Симптомы должны носить преходящий характер
Должно быть 2 и более эпизодов ухудшения, разделенных
периодом не менее месяца;
Должно быть прогрессирование ухудшения за период не менее
6 месяцев;
Возраст от 10 до 50 лет;
Отсутствие других причин
Наличие объективных свидетельств поражения нервной
системы;
По данным неврологического осмотра или анамнеза должны
быть выявлены симптомы поражения, свидетельствующие по
крайней мере 2 отдельно расположенных очагах в ЦНС;
Должны иметь место симптомы поражения белого вещества

28.

В настоящее время критерии ДЗ РС рассматривают
диссеминацию во времени и пространстве
1. Диссеминация в пространстве:
Объективизация данных в 2- х отдельных частях
Диссеминация в пространстве в критериях МакДональда 2010 г. подтверждается наличием ≥ 1 T2
очага как минимум в 2 из 4 отделов мозга (при
этом не требуется наличия очагов,
накапливающих парамагнитный контраст).
Необходимо наличие 1 и более T2очагов в 2 из 4 зон
мозга:
1) перивентрикулярно;
2) юкстакортикально;
3) инфратенториально;
4) в спинном мозге (если у пациента имеются
симптомы поражения ствола мозга или спинного
мозга, эти очаги исключаются из подсчета).
Таким образом, уменьшилось количество зон и
очагов, необходимых для подтверждения
данного критерия. То есть более важным
является не количество, а зоны локализации
очагов на МРТ.
Август
Ноябрь

29.

Новые диагностические критерии
2. Диссеминация по времени:
Появление новых симптомов и объективных
данных с интервалом времени
В критериях МакДональда 2010 г. диссеминацию во
времени можно подтвердить сразу, не ожидая 30
дней или 3 месяцев, при выявлении новых очагов
следующими двумя способами:
DIS
1) при появлении новых Т2очагов и/или очагов,
накапливающих
парамагнитный
контраст,
на
повторных
томограммах
в
сравнении
с
предыдущими,
независимо
от
того,
когда
предыдущие/исходные томограммы были сделаны;
2) если одновременно выявляются накапливающие
и ненакапливающие парамагнитный контраст очаги
на томограммах, независимо от времени, когда они
были сделаны.
Август
Ноябрь
DIT

30.

Новые диагностические критерии
В соответствии с критериями МакДональда 2010 г.
диагноз может быть установлен лишь на основании
данных МРТ, что получило название «радиологически
изолированный синдром».
Например, если на МРТ выявляются одновременно
накапливающие и ненакапливающие контраст очаги в
областях мозга, типично поражающихся при рассеянном
склерозе, диагноз «радиологически изолированный
синдром» может быть установлен даже при отсутствии
симптомов болезни, а в случае имеющихся клинических
симптомов подтверждается диссеминация во времени
1 обострение + объективные клинические данные о
наличии 1 очага моносимптомное проявление
(Клинически изолированный синдром (КИС)

31.

32.

Функционально-морфологическая диагностика
стадий РС
Стадия
МРТ
ПМРС
воспаление
перифокальный отек
появление пика липидов
демиелинизация фокус гиперинтенсивного увеличение пика инозитола и
сигнала
холина
аксональное
поражение
атрофия
снижение пика NNA

33.

Magnetic Resonance Imaging in MS
Optic nerve
Spinal cord
Brain

34.

35.

Стандартизированная шкала повреждений
функциональных систему (FS) больных с рассеянным
склерозом по Дж Курцке (1983, пересм.2000, 2005)
Поражение пирамидного пути
1.
6.
Патологические пирамидные рефлексы без снижения силы
Незначительное снижение силы
Незначительный или умеренный геми или парапарез (слабость,
расцениваемая как мышечная утомляемость)
Тяжелый монопарез
Пара, гемиплегия,
Тетрапарез,тетраплегия
Нарушения координации
1.
Неврологические симптомы без нарушения функции
Незначительная атаксия (интенционныйтремор при пробах);
Умеренная атаксия туловища;
Выраженная атаксия во всех конечностях;
Невозможность выполнения направленных движений из-за атаксии
2.
3.
4.
5.
2.
3.
4.
5.

36.

Стандартизированная шкала повреждений
функциональных систему (FS) больных с
рассеянным склерозом по Дж Курцке (1983, пересм.2000,
2005)
Нарушения чувствительности
1.
Снижение вибрационной чувствительности
Некоторое снижение тактильной,болевой чувствительности на одной
или двух конечностях
Отчетливое снижение всех видов чувствительности на 1-2х конечностях
Отчетливое снижение всех видов чувствительности более чем в двух
конечностях
Полная потеря чувствительности на 1-2х конечностях
Потеря всех видов чувствительности ниже головы
2.
3.
4.
5.
6.
Нарушения тазовых органов
1.
Императивные позывы к мочеиспусканию
Умеренные задержки мочи,императивные позывы;
Частые эпизоды недержания
Необходимость постоянной катетеризации
Полное недержание мочи
Полное недержание мочи и кала
2.
3.
4.
5.
6.

37.

Стандартизированная шкала повреждений функциональных систему
(FS) больных с рассеянным склерозом по Дж Курцке (1983,
пересм.2000, 2005)
1.
2.
3.
4.
5.
1.
2.
3.
4.
1.
2.
3.
4.
5.
Нарушения черепно-мозговых нервов
Симптомы без нарушения функции
Умеренный нистагм
Выраженный нистагм
Выраженная дизартрия
Афагия, анартрия
Расстройства состояния зрительного нерва
Скотома с остротой зрения более 0,6
Скотома с остротой зрения менее 0,6 до 0,4
Снижение зрения на худший глаз менее 0,4 до 0,2
Худший глаз со снижением зрения менее 0,1
Изменения интеллекта
Снижение памяти
Незначительное снижение интеллекта
Умеренное снижение интеллекта
Заметное снижение интеллекта
Деменция

38.

Диагностически значимыми показателями у
пациентов с РС являются (Хайер Д.,1997):
1 - повышение уровня -глобулинов в спинно-мозговой
жидкости (СМЖ) (у 75% больных);
2 – выявление олигоклональных IgG в СМЖ (у 85-95%
больных) уже на ранней стадии заболевания;
3- повышенное содержание в СМЖ основного белка миелина,
что может служить признаком обострения процесса; значения
этого показателя более 9 нг/мл свидетельствуют об активной
демиелинизации.

39.

Для оценки характера течения РС используются менее
инвазивные и более доступные методы (материалом для
исследования является периферическая кровь):
Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ)
Определение количества В-лимфоцитов.
Количественное определение иммуноглобулинов.
Определение уровня циркулирующих иммунных комплексов
(ЦИК)
Реакция торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ)
Определение активности естественных киллеров (NK)
В систему определения иммунного статуса может быть
включено определение HLA-антигенов лимфоцитов,

40.

Современные средства терапии
Кортикостероиды;
Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза
(ПИТРС):
•Бетаферон
•Ребиф
•Авонекс
•Копаксон
•Новантрон
Иммуноглобулины
Клеточные технологии

41.

Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС):
1 линия – Фингалимод, Глатирамера ацетат, Интерфероны бета
1а и 1б
2 линия – Натализумаб
3 линия – ВВИГ, Циклофосфамид, Митоксантрон
Алгоритмы лечения РС
Индукционная терапия подразумевает первоначально более
агрессивное влияние на иммунную систему, однако использование
данного вида терапии может быть ограничено возможностью развития
целого спектра побочных эффектов
Эскалационная терапия предполагает начало лечения с более
безопасных препаратов с переходом в случае их неэффективности к
более агрессивным
Интегрированная схема, основанная на разделении базовой и
эскалационной терапии Согласно данному алгоритму, первоначально
необходимо соответствующее лечение обострения с последующим
максимально ранним назначением иммуномодуляторов первой линии.
При недостаточно эффективном контроле активности болезни
необходима эскалация в сторону более интенсивной терапии.

42.

Средства терапии
Стадия
РС
Дебют
Препарат
Авонекс
в\м 30 мкг
1 раз в неделю
Ребиф
22 мкг п\к 1 раз в неделю
Эффекты
Уменьшает вероятность
повторных обострений;
Уменьшает образование
повторных очагов на МРТ;
Иммуно-регулирующее
действие

43.

Средства терапии
Стадия
РС
Обострение в
острой
стадии
Препарат
Метипред
1000 мг в сутки
длительность
пульсотерапии
3 - 7 дней (!!!)
Плазмаферез
5-7 сеансов
Эффекты
Уменьшает
длительность
обострений;
Уменьшает отек
Выведение патогенов
Возможно уменьшает
тяжесть обострений

44.

Средства терапии
Стадия
РС
Препарат
Бетаферон
Ремиттирую 250 мкг п\к через день
щее течение
Авонекс
в\м 30 мкг 1 раз в неделю
Эффекты
Уменьшает частоту
обострений;
Могут замедлять скорость
прогрессирования
обострений;
Уменьшает образование
повторных очагов на
МРТ;
Иммуно-регулирующее
действие

45.

Средства терапии
Стадия
РС
Препарат
Эффекты
Ремиттирую
щее течение
Ребиф
22 или 44 мкг п\к 1 раз в
неделю
Уменьшает частоту
обострений;
Могут замедлять скорость
прогрессирования
обострений;
Уменьшает образование
повторных очагов на
МРТ;
Иммуно-регулирующее
действие
Копаксон
20 мг каждый день п\к
ВВИГ
0,2 – 0,4 г\кг раз в месяц

46.

Характеристики средств терапии
Препарат
Бетаферон
Действие
Побочные
эффекты
Уменьшает:
частоту обострений на
31%;
Замедляет нарастание
инвалидности;
Число активных очагов
на МРТ;
Гриппоподобный
синдром в начале
лечения;
Редко период
усугубления симптомов;
Местные реакциинекрозы кожи;
Редко-депрессия

47.

Характеристики средств терапии
Препарат
Ребиф
Действие
Побочные
эффекты
Уменьшает:
частоту обострений в
дозе 44 мкг на 30%, в
дозе 22 мкг на 27%;
замедляет
нарастание
инвалидности;
число активных
очагов на МРТ;
Гриппоподобный синдром
в начале лечения;
Редко период усугубления
симптомов;
Местные реакции-боли,
редко некрозы кожи;
Редко-депрессия

48.

Характеристики средств терапии
Препарат
Авонекс
Действие
Побочные
эффекты
Уменьшает:
частоту обострений
на 30%
замедляет нарастание
инвалидности при
ремиттирующем
течении;
Уменьшает число
очагов на МРТ
Гриппоподобный синдром
редко;
Местные реакции-редко;
Колебания уровня
ферментов, лимфопения

49.

Характеристики средств терапии
Препарат
Копаксон
Действие
Побочные
эффекты
Уменьшает:
частоту обострений на
29%;
замедляет нарастание
инвалидности при
ремиттирующем
течении;
Уменьшает число
очагов на МРТ;
Эффект через 6
месяцев и очень
длительный
Местные реакции-редко;
У 15% больных
постиньекционные
вегетативно-сосудистые
реакции по типу
панической атаки

50.

Характеристики средств терапии
Препарат
Действие
Побочные
эффекты
Клеточная
терапия
(фибро-бласты,
мезенхимальные клетки
плаценты,
пуповины)
Уменьшают:
частоту обострений на
22-29%;
замедляют нарастание
инвалидности при
ремиттирующем
течении;
Эффект через 2-4
месяца, длительный
Местные реакцииредко;
Системные
кратковременные
реакции в виде
повышения
температуры при
эндолюмбальном
введении, при п\к, в\мникогда

51.

Рекомендации по применению ПИТРС
Ремиттирующее течение достоверного рассеянного
склероза;
Возраст от 18 до 50 лет;
Тяжесть заболевания не выше 5,5 баллов по шкале
EDSS;
За предшествующие 2 года у больных должно быть не
менее 2-х обострений, после которых были ремиссии
длительностью не менее 30 дней

52.

Противопоказания к применению ПИТРС
Первично прогрессирующее течение рассеянного
склероза;
Тяжелые сопутствующие соматические
заболевания;
Тяжесть заболевания выше 5,5 баллов по шкале
EDSS;
Имеется или планируется беременность

53.

Рекомендации по прекращению терапии ПИТРС
Нарастание тяжести РС на протяжении
6 - 12 месяцев;
Больному проведено более 3-х курсов кортикостероидов
за год лечения ПИТРС;
На фоне лечения развилась тяжелая депрессия или были
суицидальные попытки;
Невыполнение предписаний по приему;
Выраженные побочные эффекты;
Беременность;

54.

Терапия иммуносупрессорами отличается очень высокой
стоимостью, необходимостью длительного (практически
постоянного) применения, наличием осложнений и эффективна
далеко не у всех больных РС, что обуславливает необходимость
поиска новых более эффективных методов лечения
Одним из таких революционных и в тоже время, патогенетически
направленных методов лечения рассеянного склероза является
терапия с использованием прогениторных стволовых клеток:
(Аутологичные клетки (свои); Аллогенные клетки (донорские):
Фибробласты плаценты, пуповины; Мезенхимальные клетки
плаценты)
В Казахстане 2003-2006г.г. - НТП «Новые технологии в лечении
морфофункциональной недостаточности систем и тканей
посредством трансплантации фетальных клеток и их медиаторов»
Количество пациентов – 30 человек.
Метод – эндолюмбальная трансплантация фетальных нейроцитов
наряду с патогенетической и симптоматической терапией
В настоящее время проводится изучение отдаленного периода этих
пациентов

55.

Технология проведения трансплантации
гемопоэтических стволовых клеток включает
следующие этапы:
Сбор периферических стволовых клеток крови. Для
мобилизации используют колоний-стимулирующий фактор
(нейпоген в дозе 10мг/кг в течение 3-4 дней). Затем проводят
концентрирование и сбор стволовых клеток методом
лейкофореза с использованием специальных фильтров. В
полученный пул стволовых клеток добавляют криопротектор и
хранят в жидком азоте до трансплантации.
Этап кондиционирования. Супрессивная терапия по методике
BEAM (Кармустин 300 мг/м2 в первый день, Цитозинарабинозин
200 мг/м2 и Этопозид 200 мг/м2 в 3,4,5 дни, Мелхалан 140 мг/м2
впоследний день).
Реинфузия стволовых клеток.
Между первым и вторым этапом существует промежуток, как
правило, от 2 до 3 недель для нормализации показателей
периферической крови.

56.

Медико-социальная реабилитация является одной
из наиболее важных составляющих медицинской
помощи больным рассеянным склерозом.
Состояние больных РС тесно связано с их
нейропсихологическим состоянием, участием в повседневной
жизни и производственной деятельности.
В прошлом пациентам с РС предписывалось резкое сокращение
всех видов деятельности и даже строгий постельный режим в
течение длительного времени, что приводило к усилению
спастического повышения тонуса, инфекционным и другим
осложнениям.
Сейчас клиницисты придерживаются другого мнения. Они
рекомендуют пациентам сохранять максимальную, но
соответствующую состоянию пациента и исключающую частое
переутомление активность во всех областях
жизнедеятельности.
Доказано, что изоляция неблагоприятно влияет на течение
заболевания и может повысить частоту осложнений. Важным
шагом вперед явилось понимание того, что нормальные
проявления жизнедеятельности (физические и психологические)
и возникший на их основе нормальный стресс не играют
существенной роли в процессе развития заболевания и
ухудшения клинической картины.

57.

58.

Реабилитация
Активная реабилитация, в
ходе которой больной
самостоятельно
осуществляет действия по
восстановлению
утраченных функций,
Пассивная реабилитация,
которая включает в себя
особые формы лечения,
осуществляемые в
отношении больного
силами специалистов или
при помощи специального
медицинского
оборудования, которые
сам больной провести не в
состоянии.

59.

Цель реабилитации - это функциональная
независимость
больного, сведении его нетрудоспособности к минимуму.
Важно сохранить роль больного в семье, на работе и в
обществе.
Желательно настроить пациента и членов его семьи на более
активное участие больного в домашних делах, а также
применение максимальных усилий при самообслуживании.
Многие приемы, способствующие адаптации больного к
имеющимся нарушениям, приближаются по эффективности к
симптоматической терапии. Например, временная повязка на
глаз при диплопии (двоении) может быть более эффективна,
чем некоторые дорогостоящие метаболические препараты.
По общему мнению, необходимо максимально сохранить
участие больного в производственной деятельности, даже
при высокой степени инвалидности. В большинстве случаев
эффективным методом медико-социальной реабилитации и
стабилизации течения заболевания является работа на дому.

60.

Долгосрочные задачи реабилитации при РС в
стационаре. (по Н.А.Тотолян, 1999)
Задача
Исполнитель
Профилактика обострений болезни и вторичных
осложнений
Все члены бригады
Симптоматическое лечение
Невролог
Информирование пациента (родственников) о проблемах,
связанных с заболеванием, о возможностях их
коррекции
Все члены бригады
Обучение приемам
перемещения
передвижения
и
безопасного Физиотерапевт
Физиотерапия для уменьшения спастичности, нарушений Физиотерапевт
координации, поддержания адекватного состояния
мышц,
нормализации
тазовых
функций,
профилактики вторичных осложнений
Переобучение бытовым и профессиональным навыкам Трудотерапевт
для улучшения выполнения социальных ролевых
обязанностей пациента
Диагностика и коррекция дисфункции тазовых органов
Невролог, медсестра
Психологическая адаптация к проблемам, связанным с
заболеванием
Все члены бригады

61.

РС и беременность
При оценке планов рождения ребенка необходимо оценить
влияние следующих факторов: текущий и будущий уровень
трудоспособности, возможность родителей заботиться о
детях, потенциальная поддержка со стороны родственников и
друзей, финансовая стабильность. Супружеские пары должны
понимать, что трудности не ограничиваются беременностью и
родами. Из-за непредсказуемости течения рассеянного
склероза нельзя быть уверенными, что родители смогут
самостоятельно справиться с обязанностями по уходу и
воспитанию ребенка.
Рассеянный склероз не является противопоказанием к
рождению ребенка, существуют даже исследования,
показавшие, что рождение детей замедляет прогрессирование
заболевания. В Европе было проведено мультицентровое
эпидемиологическое исследование влияния беременности на
течение рассеянного склероза с участием женщин из 12 стран.
Наблюдение включало периоды до, во время беременности и
2 года после родов. Оно продемонстрировало снижение
частоты обострений заболевания во время беременности
(особенно в последний триместр). Но первые 3 месяца после
родов оказались периодом максимального риска для
учащения обострений.

62.

РС и беременность
Перед зачатием ребенка необходимо обсудить с
лечащим врачом методы профилактики и лечения
обострений заболевания в период беременности, чтобы
понять, могут ли какие-либо из них нанести вред
развивающемуся плоду. За несколько месяцев до
наступления беременности следует отменить
иммуномодулирующую терапию (бета-интерферон,
например, отменяют за 3 месяца, кортикостероиды и
цитостатики – минимум за 6 месяцев) с последующим
возобновлением после родов.
Внеплановой беременности нужно избегать. После
прерывания беременности риск обострения заболевания
так же высок, как и в послеродовом периоде.

63.

РС и беременность
Данные, свидетельствующие о снижении фертильности,
повышении риска выкидышей, развитии врожденных
дефектов или рождении мертвого плода при рассеянном
склерозе отсутствуют.
Вопрос о грудном вскармливании решается
индивидуально. Кормление грудью не способствует
повышению частоты обострений после родов (есть
данные, что оно даже может снижать риск их
возникновения), но может быть связано со
значительной утомляемостью.

64.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ