Классическая ВДКН: дефицит 21-гидроксилазы

1. Классическая ВДКН: дефицит 21-гидроксилазы

Кафедра инфекционных болезней у детей ИМД
Врач-ординатор 2-го года
Курмакаева Саида Рустамовна

2. ВДКН

• Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный
синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) – группа
заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе
которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков,
принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.
• На сегодняшний день известно 7 форм:
1.
Дефект STAR
2.
Дефицит 20,22-десмолазы (11α-гидроксилазы)
3.
Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы
4.
Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
5.
Дефицит 21-гидроксилазы
6.
Дефицит 11β-гидроксилазы
7.
Дефицит оксидоредуктазы

3. Эпидемиология

• Самой частой формой ВДКН является дефицит 21-гидроксилазы, на который приходится
более 90% всех пациентов с ВДКН.
• Частота данного заболевания в мировой популяции, рассчитанная по данным
неонатального скрининга, составляет 1 случай на 14000 живых новорожденных. В России
по данным скрининга частота составляет 1:9500.
• Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования данной патологии, существуют
популяции с более высокой частотой данной патологии, например некоторые этнические
группы на Северном Кавказе, где распространены близкородственные браки.
• Распространенность неклассической формы дефицита 21-гидроксилазы составляет 0,10,2% в мировой популяции, значительно чаще данная форма встречается среди евреев
Ашкенази – 1-2%.

4. Этиология

Мутации в генах:
1.
отвечающих за синтез ферментов стероидогенеза или
коферментов стероидогенеза
2.
в гене STAR, кодирующем белок, который участвует в
транспорте холестерина внутрь митохондрий.
ВДКН вследствие дефицита 21-гидроксилазы обусловлена патогенными
вариантами в гене CYP21 (CYP21A2), находящемся в HLA-комплексе на
коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3).

5. Клиническая картина

3 клинические формы ВДКН вследствие дефицита 21гидроксилазы:
Сольтеряющая
Вирильная
Неклассическая
0% активность фермента
1-10% (остаточная)
активность фермента
более 10% активность
фермента
тотальный дефицит глюко- и
минералокортикоидов
- сольтеряющее состояние в
период новорожденности
- выраженная вирилизация
наружных гениталий у
девочек
без нарушения
минералокортикоидной
функции
- внутриутробная
вирилизация плода
небольшой избыток
андрогенов
- вирилизация проявляется
только после рождения в
виде преждевременного
адренархе в 4-5 лет,
ускорения роста и костного
возраста

6. Клиническая картина

Дефицит минералокортикоидов
(сольеряющий синдром)
Дефицит кортизола
• неукротимая рвота, тошнота
Избыток андрогенов
• Неправильное строение
наружных половых
органов при кариотипе
46ХХ (вирилизация)
• Гипогликемии (грудные
дети, стресс!)
• жидкий стул
• Гиперпигментация кожи (↑
проопиомеланокортина)
• падение АД
• потеря веса
• Ускорение роста
• ↑ АКТГ
• обезвоживание
• Ускорение костного
вохраста
• боли в животе
• гиперК
• гипоNa
• ↑активности ренина плазмы
• Преждеваременное
адренархе

7. Диагностика

Неонатальный скрининг:
Вне скрининга:
1.
Определение 17-ОНР (↑)
1.
Определение 17-ОНР (↑)
2.
Определение
мультистероидного спектра
методом ТМС
2.
Проба с синактеном
3.
Молекулярно-генетическое
исследование гена CYP21A2
→ полное секвенирование
гена CYP21
Молекулярно-генетическое
исследование гена CYP21A2
→ полное секвенирование
гена CYP21
4.
Электролиты (K,Na),
рениновая активность (↑)
Электролиты (K ↑,Na ↓),
рениновая активность (↑)
5.
АКТГ (↑)
3.
4.

8. Диагностика

Проба с синактеном:
1.
Определение 17-ОНР, кортизола
2.
Введение в/в 250мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ)
3.
Повторное определение 17-ОНР, кортизола через 30мин и 60 мин
Норма:
• ↑ Кортизола более 500 нмоль/л
•17-ОНР до 36 нмоль/л
Дефицит 21-гидроксилазы:
•17-ОНР более 45 нмоль/л

9. Терапия

• Гидрокортизон (табл. 10мг)
Терапия
- у детей первого года жизни – до 20 мг/м2/сут
- у детей старше года - 10—15 мг/м2/сут
Препарат дается три раза в сутки в равных дозах (в 7.00, 15.00 и 22.00).
• Флудрокортизон (табл. 0.1мг)
- назначается в дозе 0,05— 0,15 мг/сут в 1—2 приема.
- у детей грудного возраста потребность в минералокортикоидах выше
и может достигать 0,3 мг/сут (дозу можно разделить на 3 приема).
• Преднизолон, дексаметазон – у детей подросткового возраста с
закрытыми или близкими к закрытию зонами роста.

10. Терапия

• Хирургическая пластика наружных гениталий :
Терапия
- Для девочек с низкой степенью вирилизации (до 3 степени по
классификации Прадер при низкой подсфинктерной форме
урогенитального синуса) - проведение одноэтапной пластики.
- Двухэтапное лечение: 1 этап, включающий клиторопластику и при
необходимости рассечение урогенитального синуса, выполняется на
первом году жизни, а 2 этап — интроитопластика — после
достижения хорошей эстрогенизации гениталий.

11. Терапия

Острые состояния:
Терапия
Увеличение дозы глюкокортикоидов в 2-3 раза:
- при присоединении интеркуррентных заболеваний с температурой тела выше 38ºC
- при гастроэнтеритах с обезвоживанием
- при хирургическом лечении и при серьезных травмах
При развитии адреналового криза -- парентеральное введение глюкокортикоидов:
- Гидрокортизон 25 – 50 мг в/м (самостоятельно, до госпитализации)
Госпитализация:
- Гидрокортизон (гидрокортизон суспензия, солу-кортеф) 100 мг/м(2) - болюс
- NaCl 0,9% + глюкоза 5-10% 450-500 мл/м(2) – 1 час, затем 2-3 л/м(2)/сут
- Гидрокортизон 100 - 200 мг/м(2)/сут, в/в капельно – 1-2 сутки
- Контроль калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС – каждые 2 часа
- Нормализация состояния, калия, натрия – переход на в/м введение гидрокортизона с
постепенным снижением и переходом на пероральные препараты
- Кортинефф назначают при дозе гидрокортизона < 50 мг/сут

12. Клинический случай

13. Девочка В., 7 лет

АНАМНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
При рождении – зарегистрирована в мужском поле.
На 2 сут жизни – осмотрена урологом: Гипоспадия мошоночная форма. Двусторонний
крипторхизм.
На 9 сут жизни – консультирована генетиком: скрининг 17-ОН 366нг/мл. Объективно:
гиперпигментация мошонки и сосков, двусторонний паховый крипторхизм, гипоспадия
мошоночной формы. Заподозрена ВДКН, вирильная форма.
Взят анализ для определения кариотипа, начата терапия Кортеф 1,5мг+1,0мг+0,5мг.
На 26 день жизни - выставлен диагноз врожденная дисфункция коры надпочечников,
сольтеряющая форма.
Кариотип от 13.03.2018 (5 мес) - 46,ХХ
03.03.2020г – проведен 1 этап феминизирующей пластики (клиторектомия).
АНАМНЕЗ ЖИЗНИ:
Ребенок от 1 срочных родов, в
срок. При рождении 3500гр,
53см, по Апгар 8/9 баллов.

14. Девочка В., 7 лет

АНАМНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
Проведено в ЭНЦ Исследование наиболее частых мутаций гена CYP21 от 30.07.2024г:
В гене CYP21A2 (NM 000500.9) выявлены патогенные варианты в гомо (геми)зиготном
состоянии:
в 1 экзоне с.92С> T p.P31L (rs9378251)
во 2 интроне с.293-13C/A>G (rs6467)
в 3 экзоне с.332 339delGAGACTAC (г5387906510)
в 4 экзоне с.518T>А, р.1173N (rs6475)
в 6 экзоне c.710T>A, p.Ile237Asn (rs1554299737), c.713T>A, p.Val238Glu (rs12530380),
c.719T>A, p.Met240Lys (rs6476)
в 7 экзоне c.923 dup,p.Leu308PhefsTer6 (rs267606756).

15. Девочка В., 7 лет

АНАМНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ:
Наблюдается в отд. эндокринологии РДКБ с июня 2024г.
Последняя госпитализация – в феврале 2025г:
Антропометрия: Вес 31 кг. Рост 131,5 см. SDS роста +1,79. SDS ИМТ +1,05.
Оценка полового созревания по Таннеру 1. Ма 1 , Р 1 , Ах 1 , Ме abs.
АКТГ: 162.6 пг/мл (N 7,2 - 63,3)
17-ОНР: 7.22 нмоль/л (N 0,12 - 6,35)
Тестостерон: 0.1 нмоль/л (0-2.15)
Рениновая активность: 1.64 нг/мл/ч (норма 0.5-5.9)
K: 4.2 ммоль/л (3,4 - 4,7)
Na: 138 ммоль/л (136 – 145)
Костный возраст: соответствует 8 годам
УЗИ ОМТ: МАТКА срединно расположена смещена, в виде тяжа Размеры
28х7х14 мм. Угол между телом и шейкой не выражен. Полость матки и
цервикальный канал не расширены. М-эхо линейное. ЯИЧНИКИ: Правый
яичник 16х8х14 мм (0,9 см куб.) с фолликулами до 3 мм, Левый яичник 15х8х14
мм (0,9 см куб.) с фолликулами до 3 мм. Дополнительные образования в малом
тазу не выявлены. Заключение: патологические изменения не выявлены, УЗкартина соответствует нейтральному периоду.
Получает: По гидрокортизону 14,1 мг/м2.
- Гидрокортизон (10 мг) перорально:
07ч - 1/2 табл (5мг)
15ч - 1/2 табл (5мг)
23ч - 1/2 табл (5мг)
- Флудрокортизон (0,1 мг) перорально:
07ч - 1/4 табл (0,025 мг)
19ч - 1/2 табл (0,05 мг)

16. Спасибо за внимание!