Контроль качества вакцин

1.

Контроль качества вакцин
Пименов А.С.
Врач-эпидемиолог.
г. Челябинск, 2024г.

2. Содержание

1.
Ведение.
2.
Схема внедрения новых вакцин.
3.
Иммунобиологические препараты.
4.
Создание вакцин.
5.
Контроль качества вакцинных препаратов.
6.
Система оценки безопасности вакцин.
7.
Выводы.

3. Введение

• Вакцины для медицинского применения – это лекарственные
средства, содержащие aнтигенные вещества, способные
индуцировать специфический и активный иммунитет у
человека против возбудителя инфекции, или токсина, или
антигена, вырабатываемого возбудителем. В состав вакцин
входит:
действующий
компонент,
представляющий
специфические антигены (АГ); консервант, который
определяет стабильность вакцины при ее хранении;
стабилизатор, который продлевает срок годности вакцины;
полимерный носитель, который повышает иммуногенность
(свойство вызывать иммунный ответ) антигенов.

4. Введение

• В роли антигена можно использовать живые ослабленные
микроорганизмы; неживые, убитые микробные клетки или
вирусные частицы; антигенные структуры, извлеченные из
микроорганизма;
продукты
жизнедеятельности
микроорганизмов (токсины).
• В настоящее время в арсенале иммунопрофилактики
находится целый ряд вакцин, различающихся по виду и
характеру технологии производства, способу применения и
эффективности.

5. Введение

• В соответствии с рекомендациями Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ), каждое государство, даже не
производящее вакцины, должно иметь национальный орган
контроля иммунобиологических препаратов.
• В России вакцины производятся, существуют системы
контроля качества самих препаратов и контроль их
производства (что гарантирует выпуск безопасных вакцин).
• В США за качество вакцин отвечает Центр по оценке и
изучению биологических препаратов (CBER), относящийся к
FDA, в Англии – Национальный институт биологических
стандартов и контроля (NIBSC), в Германии – институт Пауля
Эрлиха.

6. Введение

• В соответствии с рекомендациями Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ), каждое государство, даже не
производящее вакцины, должно иметь национальный орган
контроля иммунобиологических препаратов.
• В России вакцины производятся, существуют системы
контроля качества самих препаратов и контроль их
производства (что гарантирует выпуск безопасных вакцин).
• В США за качество вакцин отвечает Центр по оценке и
изучению биологических препаратов (CBER), относящийся к
FDA, в Англии – Национальный институт биологических
стандартов и контроля (NIBSC), в Германии – институт Пауля
Эрлиха.

7. Схема внедрения новых вакцин

• Универсальная принципиальная схема получения, апробации
и внедрения в производственную практику новых вакцин.
Она включает следующие этапы:
• 1.
Получение
вакцинного
(аттенуированного)
или
производственного (вирулентного) штамма;
• 2. Изготовление вакцины в лабораторных условиях и
экспериментальное изучение стерильности, токсичности,
безвредности, реактогенности и иммуногенности in vitro и на
животных;

8. Схема внедрения новых вакцин

• Универсальная принципиальная схема получения, апробации
и внедрения в производственную практику новых вакцин.
Она включает следующие этапы:
• 3.
Экспериментально-производственное
изготовление
опытной серии препарата и оценка безвредности антигенных
и иммуногенных свойств в лабораторных условиях и в
ограниченном эпизоотологическом опыте в условиях
производства;

9. Схема внедрения новых вакцин

• Универсальная принципиальная схема получения, апробации
и внедрения в производственную практику новых вакцин.
Она включает следующие этапы:
• 4. Государственное комиссионное испытание нового
биопрепарата
с
целью
определения
безвредности,
реактогенности, иммуногенности и эпизоотологической
эффективности в широком производственном опыте.
Утверждение нормативных документов (технических
условий) по изготовлению и контролю вакцин и наставления
по ее применению.

10. Схема внедрения новых вакцин

• Как только по завершении клинических испытаний вакцина
достигает стадии предварительного одобрения, она
оценивается регулирующим органом на соответствие
критериям качества, безопасности и эффективности. После
получения одобрения от регулятора производители могут
представить
вакцину
в
ВОЗ
для
проведения
преквалификации – процесса оценки, направленного на
обеспечение качества, безопасности и эффективности,
который помогает ООН и другим международным
закупочным организациям определить пригодность вакцины
для включения в программы иммунизации.

11. Схема внедрения новых вакцин

• Во время глобальных чрезвычайных ситуаций в области
здравоохранения для ускоренного получения разрешения на
экстренное применение вакцины может применяться
процедура включения в действующий на уровне ВОЗ Реестр
средств,
рекомендованных
для
использования
в
чрезвычайных ситуациях (EUL). В условиях пандемии
продукцию, которая может принести жизненно важную
пользу людям во всем мире, не удается достаточно быстро
вывести на рынок для массового применения.

12. Схема внедрения новых вакцин

• EUL призван помочь в решении этой проблемы: он
обеспечивает ускоренный, но при этом строгий и
действующий
на
временной
основе
процесс,
предназначенный для того, чтобы в кратчайшие сроки
обеспечить эффективными препаратами всех нуждающихся.
Процесс базируется на оценке соотношения рисков и выгод.

13. Иммунобиологические препараты

• Иммунобиологические
препараты
это
препараты,
получаемые из живых и убитых микроорганизмов и
микробных продуктов, используемых для специфической
профилактики или лечения (вакцины, анатоксины, фаги,
пробиотики и эубиотики);
• иммуноглобулины
и
иммунные
сыворотки
от
иммунизированных животных и человека или полученные
методами генной инженерии моноклональные антитела;
• иммуномодуляторы для иммунокоррекции, лечения и
профилактики иммунодефицитов разной этиологии (ИЛ,
ИНФ, гормоны тимуса, миелопептиды, фактор некроза
опухолей, ростовые факторы и др.);

14. Иммунобиологические препараты

• диагностические препараты для выявления антител и
антигенов, постановки кожных проб при аллергиях и
иммунопатологических
состояниях,
определения
сенсибилизированных
иммунокомпетентных
клеток,
факторов неспецифической резистентности организма
(комплемент,
интерферон,
лизоцим),
индикации
и
идентификации микробов в объектах внешней среды, в
санитарии и промышленной микробиологии.

15. Иммунобиологические препараты

Общими требованиями к вакцинным препаратам являются:
• высокая иммуногенность;
• ареактогенность;
• безвредность;
• минимальное сенсибилизирующее действие.

16. Иммунобиологические препараты

Основное назначение профилактических и лечебных
иммунобиологических
препаратов
с
учетом
их
патогенетического действия состоит в:
• активации деятельности иммунной системы;
• подавлении (супрессии) иммунных процессов;
• нормализации работы отдельных звеньев иммунной системы.

17. Создание вакцин

Производство
современных
вакцин
сталкивается
с
ограничениями:
• не все патогенные микроорганизмы удается культивировать,
поэтому для многих заболеваний вакцины не созданы;
• для получения вирусов животных и человека необходима
дорогостоящая культура животных клеток;
• титр вирусов животных и человека в культуре и скорость их
размножения часто бывают очень низкими, что удорожает
производство вакцин;

18. Создание вакцин

Производство
современных
вакцин
сталкивается
с
ограничениями:
• необходимо строго соблюдать меры предосторожности,
чтобы не допустить инфицирования персонала;
• при нарушении производственного процесса в некоторые
партии вакцины могут попасть живые или недостаточно
ослабленные вирулентные микроорганизмы, что может
привести к неумышленному распространению инфекции;
• аттенуированные вакцины могут ревертировать к исходному
штамму, поэтому необходимо постоянно контролировать
вирулентность;

19. Создание вакцин

Производство
современных
вакцин
сталкивается
с
ограничениями:
• некоторые заболевания (СПИД) нельзя предупреждать с
помощью традиционных вакцин;
• большинство современных вакцин имеют ограниченный срок
годности и сохраняют активность только при пониженной
температуре, что затрудняет их использование в
развивающихся странах.

20. Создание вакцин

В последнее десятилетие с развитием технологии рДНК
появилась возможность создания нового поколения вакцин, не
обладающих недостатками характерными для традиционных
вакцин:
• Патогенный микроорганизм модифицируют, делетируя гены,
ответственные за вирулентность; при этом способность
вызывать
иммунный
ответ
сохраняется.
Такой
микроорганизм можно безбоязненно использовать в качестве
живой вакцины, т.к. выращивание в чистой культуре
исключает возможность спонтанного восстановления целого
гена.

21. Создание вакцин

• Создают живые патогенные системы переноса отдельных
антигенных детерминант неродственного патогенного
организма,
способствующие
развитию
выраженного
иммунного ответа на патогенный микроорганизм.
• Если патогенные микроорганизмы не растут в культуре,
можно изолировать, клонировать и экспрессировать в
альтернативном хозяине гены тех белков, которые содержат
основные антигенные детерминанты, и использовать эти
белки в качестве «субъединичных» вакцин.

22. Создание вакцин

• Некоторые
патогенные
микроорганизмы
действуют
опосредованно, вызывая развитие антииммунной реакции на
инфицированные клетки организма-хозяина. Для таких
заболеваний можно создать систему специфического
уничтожения
клеток-мишеней,
сконструировав
ген,
кодирующий химерный белок, одна часть которого будет
связываться с инфицированной клеткой, а другая –
уничтожать ее. Эта система не является истинной вакциной,
хотя она и действует только на инфицированные клетки,
устраняя саму причину аутоиммунной реакции.

23. Создание вакцин

Этапы серийного производства химических вакцин:
1. Наработка биомассы клеток возбудителя.
2. Выделение протективного антигена путем дезинтеграции
клеток или экстракции с использованием органических
растворителей.
3. Очистка антигена.
4. Стерилизация вакцины.
5. Стандартизация и контроль качества вакцины.

24. Контроль качества вакцинных препаратов

• При разработке своих национальных требований к вакцинам
все страны руководствуются рекомендациями ВОЗ.
Экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ
рассматривает, одобряет и публикует рекомендации
практически по всем видам вакцин. В рекомендациях
отражены все этапы производства и контроля вакцин,
начиная с сертификации вакцинного штамма и клеточных
культур, на основе которых готовятся вакцины, и заканчивая
контролем конечного продукта.

25. Контроль качества вакцинных препаратов

• В нашей стране функции национального органа контроля,
отвечающего за качество вакцин, возложены на ФГБУ
"Научный центр экспертизы средств медицинского
применения"
Минздрава
РФ.
Центр
оценивает
разрабатываемые препараты и сертифицирует серии
выпущенных продуктов. За качество вакцин отвечает
разработчик и производитель. Качество вакцин, находящихся
в обороте, мониторит Росздравнадзор. Соответствие условий
производства
требованиям
GMP
(лицензирование
предприятий) под эгидой Минпромторга осуществляет ФГУ
Государственный институт лекарственных средств и
надлежащих практик.

26. Контроль качества вакцинных препаратов

• Технология и условия производства, качество вакцин
определяются:
• производственными регламентами,
• техническими условиями,
• наставлениями
и
инструкциями,
утвержденными
официальными государственными органами.
• В РФ каждая серия вакцины проходит контроль на
производстве и выборочно контролируется в Государственном контрольном институте медицинских биологических
препаратов им. Л.А. Тарасевича.

27. Контроль качества вакцинных препаратов

В процессе производства контролируют:
• нативную взвесь на стерильность, иммуногенность и густоту;
• разведенную вакцину на стерильность и густоту.

28. Контроль качества вакцинных препаратов

При контроле готовых препаратов оценивают:
• растворимость (для сухой вакцины), гомогенность (при
добавлении растворителя);
• стерильность (оценивают методом посева на питательные
среды);
• содержание фенола;
• безвредность;
• иммуногенность;
• переносимость; правильность этикетирования и упаковки.

29. Контроль качества вакцинных препаратов

Способность вакцин вызывать состояние невосприимчивости
проверяют биологическим и эпидемиологическим способами.

30. Контроль качества вакцинных препаратов

Общие требования:
• Безопасность
• Специфическая активность.
Для обеспечения безопасности вакцин должны быть изучены
свойства вакцинного штамма, клеточного субстрата, свойства
полуфабриката и конечного продукта (стерильность,
токсичность, пирогенность, химические и биологические примеси, добавки, контаминация и пр.).

31. Контроль качества вакцинных препаратов

Требованиями к специфической безопасности вакцин
являются:
• полнота инактивации токсинов, бактерий, вирусов,
• отсутствие остаточной вирулентности (или реверсии
вирулентности),
• отсутствие контаминации,
• наличие генетической стабильности,
• наличие генетической гомогенности вакцинного штамма.

32. Контроль качества вакцинных препаратов

Специфическая активность вакцин включает показатели:
• количество антигена в единице объема,
• количество живых или убитых микробных клеток,
составляющих основу вакцины,
• уровень специфических антител в сыворотке крови
животных, иммунизированных данной вакциной,
• степень защищенности таких животных на введение
разрешающей дозы инфекционного агента.

33. Контроль качества вакцинных препаратов

"Идеальная" вакцина:
1. полностью безвредна для привитых, а в случае живых
вакцин – и для лиц, к которым вакцинный микроорганизм
попадает в результате контактов с привитыми;
2. способна вызывать стойкий иммунитет после минимального
количества введений (не более 3);
3. возможно введение в организм способом, исключающим
парентеральные манипуляции;

34. Контроль качества вакцинных препаратов

"Идеальная" вакцина:
4. достаточна стабильна, чтобы не допустить ухудшения
свойств вакцины при транспортировке и хранении в условиях
прививочного пункта;
5. умеренная цена, которая способствует массовому
применению вакцины.

35. Система оценки безопасности вакцин

Система оценки безопасности вакцин включает 5 уровней
контроля:
1. Испытания новых вакцин (проверка их эффективности и
безопасности).
Изучаются свойства вакцинного штамма, клеточного
субстрата, свойства входящих в состав вакцины антигенов и
конечного продукта. Вакцины оцениваются также на
иммунологическую безопасность - способны ли они вызывать
нарушения в иммунной системе (иммунодефицитные
состояния, аллергии и другие иммунопатологии).

36. Система оценки безопасности вакцин

Проверяется безопасность стабилизаторов, консервантов,
адъювантов, растворителей и других реагентов. Серии вакцин
проверяются на стерильность, токсичность (острую и
хроническую),
пирогенность
(способность
повышать
температуру тела).
Государственные испытания в РФ проводятся с применением
препаратов сравнения, двойного слепого метода и других
принципов контролируемых испытаний без участия
разработчиков. Вакцины оценивают сначала на взрослых
людях, а затем – на детях.

37. Система оценки безопасности вакцин

В начале промышленного выпуска новой вакцины
национальный орган контроля проверяет 5 первых
производственных серий вакцины и проводит сертификацию
ее производства.

38. Система оценки безопасности вакцин

2. Обязательный поэтапный контроль производства вакцин на
предприятиях–изготовителях:
на
разных
стадиях
технологического процесса по стандартам ФГБУ "Научный
центр экспертизы средств медицинского применения"
Минздрава России (входной контроль исходного сырья,
промежуточный контроль изготовляемой вакцины и готовой
продукции).

39. Система оценки безопасности вакцин

3. Сертификация. Все вакцины, применяемые на территории
РФ, подлежат обязательной государственной сертификации,
проверке соответствия отдельных серий вакцин требованиям
нормативной документации.
4.
Инспектирование
предприятий–производителей.
По
требованиям ВОЗ, плановое регулярное инспектирование
предприятий происходит не реже одного раза в два года, на
практике – чаще.

40. Система оценки безопасности вакцин

5. Госконтроль Роспотребнадзором.
Контроль соответствия качества вакцин на местах их
применения (в больницах и поликлиниках): отслеживается
соблюдение
правил
хранения,
транспортирования
и
применения вакцин.

41. Заключение

Перед тем, как «добраться» до прививочного кабинета, каждый
препарат проходит несколько этапов. Сначала — исследования
на животных с оценкой, в том числе, эмбриотоксического и
тератогенного эффектов. Потом клинические исследования на
небольшой
группе
добровольцев,
где
оцениваются
многочисленные показатели безопасности и эффективности. А
затем проводятся уже широкомасштабные клинические
исследования, чтобы выявить редкие побочные эффекты. И
только после этого вакцина поступает в клиники!

42. Заключение

В среднем от момента создания до массового использования
вакцины проходит 10 лет. В России для зарубежных вакцин
есть дополнительный барьер: препараты должны повторно
пройти все клинические исследования на территории
Российской Федерации.

43. Заключение

С момента начала практического применения вакцин
национальные органы и ВОЗ постоянно отслеживают любые
возможные нежелательные побочные эффекты вакцины и
определяют их тяжесть, а также оценивают отзывы,
поступающие от лиц, получивших прививку. Безопасность
вакцины имеет первостепенное значение, поэтому проводятся
регулярные оценки и постлицензионные клинические
исследования, направленные на установление параметров
безопасности и эффективности.
Часто проводятся исследования в целях установления
предельного срока, в течение которого вакцина сохраняет свой
защитный эффект.

44.

Спасибо за внимание!