Терапия эпилепсии. Стратегии лечения у взрослых, фокус – на достижение ремиссии и качество жизни

1. ТЕРАПИЯ ЭПИЛЕПСИИ стратегии лечения у взрослых, фокус – на достижение ремиссии и качество жизни

П.Н.ВЛАСОВ
КАФЕДРА НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Л/Ф
ГБОУ ВПО МГМСУ им.А.И.Евдокимова

2. Принципы терапии

• Выбор адекватного ПЭП (типу припадка, форме
эпилепсии, синдрому)
• Индивидуальная эффективная доза
(эффективность/переносимость)
• Регулярность приема→приверженность терапии
• Длительность
• Преемственность
• Гендерные аспекты
• Возрастные особенности
• Учет сопутствующих заболеваний
• Фармакорезистентность/хирургическое лечение
ПЭП-антиэпилептический препарат
Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО
«Издательство «Медицина», 2010. 720с.

3. Идеальный ПЭП

• Максимальный контроль над припадками.
• Минимум (отсутствие) побочных эффектов.
• Отсутствие лекарственного взаимодействия.
• Отсутствие тератогенности.
• Широкий спектр действия.
• Однократный прием.
• Минимальная стоимость.
• Антиэпилептогенное действие
• ???
ПЭП-антиэпилептический препарат
Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО
«Издательство «Медицина», 2010. 720с.

4. Этапы противоэпилептической терапии

• Принятие решения о начале терапии: что
лучше тактика выжидания или длительный
прием ПЭП?
• Моно-/ политерапия, дозировки
• Срыв медикаментозной ремиссии
• Длительность приема, критерии отмены
Личное мнение автора

5. Прогноз развития заболевания при немедленном и отсроченном назначении терапии при однократном припадке и дебюте эпилепсии

(A.Marson, et al 2005)
• 1 группа (n=722)
• 2 группа (n=721)
• КБЗ (46%), ВК (46%),
Проспективное исследование
ФТ (3%), ЛТД (3%)
Конечные точки:
• Время до любого первого припадка, до 2-го и 4-го,
• Время до первого ГСП,
• Время до 2-х летней ремиссии
• Кумулятивная вероятность припадков
A.Marson et al.. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet,
2005 (365) 2007-13

6. Прогноз… (A.Marson, et al 2005)

• Подтвердило результаты проведенного ранее
обсервационного исследования о 50% вероятности
повторения приступов на протяжении 5 лет, если
лечение не проводилось (Berg A.T. et al 1991)
• 70% вероятность повторения приступов на протяжении
5 лет, при исходных нескольких припадках, если
лечение не проводилось (Gilad R. et al 1996)
• Немедленное назначение ВК или КБЗ существенно
редуцирует частоту припадков на следующие 2 года,
однако не влияет на отдаленную ремиссию после
однократного или нескольких припадков
1. A.Marson et al.. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet,
2005 (365) 2007-13; 2. Berg A.N et al. The risk of seizure recurrence following first unprovoked seizure: a quantitive review. Neurology 1991 (41), 965972; 3. Gilad R, et al. Early treatment of a single generalized tonic-clonic seizure to prevent recurrence. Arch Neurol 1996;53:1149-1152.

7. Рациональная терапия

• приоритет клиники
• вопрос непрогнозируемого учащения припадков на
фоне назначения ПЭП – фармакодинамическая
аггравация (парадоксальный эффект)
• медикаментознорезистентная эпилепсия
(недостаточное разнообразие ПЭП, белкитранспортеры, изменения в ионных каналах и
рецепторах, А/Т, генетическая)
• эффективность дуо- / терциотерапии
• высокие концентрации ПЭП в крови
Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО
«Издательство «Медицина», 2010. 720с.

8. Начало терапии

• Устранить провоцирующие факторы (депривацию
сна, прием алкоголя, требования к просмотру
телепередач при фотогенной эпилепсии)
• Не следует назначать при редких припадках сна
• При единичных (олигоэпилепсия)
• При доброкачественных формах эпилепсий
• Диагностическая схема по факторам риска
(клинико-ЭЭГ индекс) (Зенков Л.Р., Карлов В.А. 1990)
• Монотерапия, альтернативная монотерапия (Deckers C.
et al Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review Epilepsy
Research 53 (2003) 1–17)

9. Припадки, не требующие диагноза эпилепсии

• Доброкачественные неонатальные припадки
• Фебрильные припадки
• Рефлекторные припадки (изолированные
стимул-зависимые)
• Алкоголь-зависимые припадки (отмена)
• Лекарственно-индуцируемые припадки
• Ранние посттравматические припадки (остр. п-д)
• Единичный припадок, либо серия припадков
• Редко повторяющиеся припадки (олигоэпилепсия)
ILAE 2001

10. Доброкачественный эпилептический синдром:

• синдром, характеризующийся
эпилептическими припадками, которые легко
лечатся, либо не требуют лечения;
обязательный исход - полное выздоровление
(уточненное определение).
(доброкачественные инфантильные припадки,
с центротемпоральными спайками)
ILAE 2001

11. Значение ЭЭГ Эпилептическая энцефалопатия

• описывается как состояние, при котором
эпилептиформные проявления сами по себе
способствуют прогрессивному нарушению функций
головного мозга – новая концепция.
(с-м Отахара, с-м Веста, с-м Леннокса-Гасто,
с-м Ландау -Клеффнера)
• Эпилептиформная активность как находка
ILAE 2001

12. Решающее значение ЭЭГ?

ДИАГНОЗ Эпилепсия – повторные неспровоцированные
приступы (как с эпилептиформными проявлениями в
ЭЭГ, так и без них)
Установление локализации фокуса – клиника,
нейропсихологическое исследование, МРТ
Уточнение синдрома – история заболевания, домашнее
видео
ЛЕЧЕНИЕ – препарат с широким спектром действия и
отсутствием парадоксального учащения припадков
ПРОГНОЗ 1 ПЭП неэффективен – трудности терапии,
2-й неэффективен – плохой прогноз, 3-й –
пессимистический; длительность терапии в соответствии
с формой эпилепсии
Личное мнение автора

13. Назначение ПЭП (эффективность\переносимость)

Традиционные ПЭП
• Базисные ВК и КБЗ
• Достаточно широко ФТ
и ЭСМ (ФБ
используется)
• Хорошо изучены
свойства
(показания\противопока
зания)
Личное мнение автора
Новые ПЭП
• Увеличение спектра применения
ЛТД, ТПМ, ЛEВ, ЛКМ, ПГБ,
ЗНС, ПЕР, ЭСЛ, РУФ
• Расширяет тер. возможности
• Лучшая переносимость, обычно
не требуют определения
концентрации
• Должен анализироваться каждый
случай побочных реакций
• Эффективность>/=традиционным

14. Механизмы действия АЭП

Механизм действия
АЭП
Блокаторы Натриевых каналов
PHT, CBZ, LTG, OXC, ZNS, RFM,
LCS, ESL
Блокаторы кальциевых каналов
TPM, LTG, ETS, ZNS
GABA эргические
Антагонисты глутаматных
рецепторов
BZD, TGB,VGB, PB, ZNS
Множественный
Габапентиноиды
Другие
Блокаторы карбоангидразы
Блокаторы AMPA рецепторов
VPA, TPM, PB, FBM, ZNS
TPM, FBM
GBP, PGB
LEV, STR
ACZ, ТРМ, ZNS
PER
Адаптировано из Panayiotopoulos CP Clinical guide to epileptic syndromes and their treatment , 2010

15. Тормозной синапс

Пресинаптический
нейрон
ГАМК (GAT-1)
ГАМК -трансаминаза (GABA-T)
Астроцит
ГАМКA-рецептор
Постсинаптический
нейрон
ГАМКA-рецептор
ГАМК трансаминаза
(GABA-T)
ГАМК (GAT-1)
По материалам: Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci 2004;5:553–564;
Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56–63.
15

16. Тормозной синапс

Пресинаптический
нейрон
ГАМК (GAT-1)
ГАМК-трансаминаза (GABA-T)
Тиагабин
Вигабатрин
Астроцит
ГАМКA-рецептор
Бензодиазепины,
барбитураты
Постсинаптический
нейрон
ГАМКA-рецептор
ГАМК трансаминаза
(GABA-T)
ГАМК (GAT-1)
По материалам: Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci 2004;5:553–564;
Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56–63.
16

17. Возбуждающий синапс

Пресинаптический
нейрон
Потенциалозависимый Na+
канал
Потенциалозависимый
Ca2+ канал, a2dсубъединица
Na+
Ca2+
Потенциалозависимый K+
канал (KCNQ)
SV2A
NMDA-рецептор
AMPA-рецептор
K+
Ca2+, Na+
Na+
Отросток основного
нейрона
Тело основного нейрона
По материалам: Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci 2004;5:553–564;
Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56–63.
17 17

18. Возбуждающий синапс – ПЭП, снижающие возбудимость

Пресинаптический
нейрон
Потенциалозависимый Na+
канал
Потенциалозависимый
Ca2+ канал, a2d субъединица
Na+
Фенитоин, карбамазепин,
ламотриджин, лакозамид,
зонисамид, окскарбазепин,
эсликарбазепина ацетат
Габапентин, прегабалин
Ca2+
Потенциалозависимый K+
канал
(KCNQ)
SV2A
Ретигабин
Леветирацетам
NMDA-рецептор
AMPA-рецептор
K+
Ca2+, Na+
Na+
Отросток основного
нейрона
По материалам: Rogawski MA, Löscher W. Nat Rev Neurosci 2004;5:553–564;
Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56–63.
Тело основного нейрона
18

19.

Клинические рекомендации
• ILAE (2006) (доказательство эффективности
монотерапии 1940-2005 50 РКИ и 7 метанализов);
• ILAE (2013) (доказательство эффективности
монотерапии 64 РКИ и 11 метанализов);
• NICE (2012) (выбор ПЭП на основании типа
приступа и формы эпилепсии/синдрома)
• SIGN (диагностика и лечение эпилепсии у
взрослых. Национальные клинические
рекомендации)
• AAN&AES (эффективность и переносимость ПЭП
последней генерации при впервые выявленной Э и
при рефрактерной)

20. Клинические рекомендации

21.

22.

23.

Рекомендации ILAE (20061) и (20132)
в качестве первой монотерапии доказаны:
Лечение ПЭ у взрослых
• уровень А - КБЗ, ЛЕВ, ФТ, ЗНС
• уровень В - ВК
Лечение ПЭ у детей
• уровень А - ОКБЗ
• уровень В - нет
Лечение ПЭ у пожилых
• уровень А - ГБП и ЛТД
• уровень В - нет
1. Glauser T. et al. ILAE Treatment Guidelines: Evidence-based Analysis of Antiepileptic Drug Efficacy
and Effectiveness as Initial Monotherapy for Epileptic Seizures and Syndromes Epilepsia, 47(7):1094–
1120, 2006; 2. Glauser T. et al Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and
effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes Epilepsia, 54(3):551–563, 2013

24.

Выбор ПЭП в соответствии с типом эпилептического припадка (по NICE
2012 с добавлением вновь внедренных за эти годы ПЭП и исключением
синдромов детского возраста и препаратов, отсутствующих в РФ).
Тип припадка
1-я группа выбора
Дополнительный
ПЭП
Другие ПЭП
ПЭП
противопоказан
Тип припадка
Фокальный
Генерализованны
й/вторично
генерализованны
й тоникоклонический (ГТК)
ВК, ЛТД, ЛЕВ, КБЗ, ВК, ГБП, КБЗ, ЛТД,
ОКС
ЛЕВ, ОКС, ТПМ,
ПЕР, ЭСЛ.
ВК, КБЗ, ЛТД, ОКС ВК, ЛТД, ЛЕВ,
ТПМ, ПЕР
ВГБ, ЗНС, ЛКМ,
ПГБ, ТГБ, ФБ, ФТ
Если наблюдаются
также абсансы
или
миоклонические:
ГБП, КБЗ, ОКС,
ПГБ, ФТ
Адаптировано из: 93.
National Institute for Health and Care Excellence, NHS, England /The epilepsies: the diagnosis and management of the
epilepsies in adults and children in primary and secondary care, 2012. http://publications.nice.org.uk/theepilepsies-the-diagnosis-andmanagement-of-theepilepsiesin-adults-and-children-inprimary-and-cg137

25.

ПЭП при фокальных эпилепсиях
• «Традиционные» КБЗ и (при
недифференцированных формах) ВК базисные; (ФТ, ФБ, ПМД)
• «Новые» ГБП, ЛЕВ, ЛТД, ОКС, ТПМ, ЗНС –
могут применяться в МОНОтерапии
• «Новые» ПГБ, ЛКМ, ПEР, ЭСЛ, РУФ дополнительная терапия
Личное мнение автора

26.

Припадок впервые в жизни
• Неспровоцированный - спровоцированный
• Комплексное обследование для исключения
текущего церебрального процесса
• Терапия при III степени риска по системе
«ЭПИДАВР» - (Зенков Л.Р. 2012)
• Тяжелый ГСП на фоне грубых структурных
изменений ЦНС с вероятностью повторения и
получения травмы

27. Рекомендации ILAE (20061) и (20132) в качестве первой монотерапии доказаны:

Скорость титрования
Назначение сразу с
Требуют титрования
эффективной дозы
эффективной дозы
• ФТ, ВК, ОКС, ГБП,
ЛЕВ
• КБЗ, ЛТД, ТПМ,
ТГБ, ЛКМ, ЗНС,
ПЕР, РУФ, ЭСЛ
Ferendelli et al 2001

28. Рекомендации NICE (2004)

Срыв медикаментозной ремиссии
• Самостоятельная отмена/изменение дозы
ПЭП
• Нарушение режима приема ПЭП
• Несоблюдение общего режима (алкоголь,
депривация сна…)
• Необоснованная замена ПЭП
• Обычно доза повышается
Личное мнение автора

29. Рекомендации NICE (2004)

Фармакодинамическая аггравация
Hirsh E. et al. , Antiepileptic Drug-Induce Pharmacodynamic Aggravation of Seizures Does Valproate Have a Lower Potential?
CNS Drugs 2003, 17 (9), 633-640

30. Выбор ПЭП в соответствии с типом эпилептического припадка (по NICE 2012 с добавлением вновь внедренных за эти годы ПЭП и

Соматическая патология и ПЭП
• Легкая и умеренная дисфункция печени и почек
обычно не требует изменения дозы ПЭП
• Показан регулярный контроль б/х и клинических
анализов крови, ф-и органов
• Учет противопоказаний к назначению ПЭП
• Знание спектра побочных явлений ПЭП
• Определение концентрации ПЭП
Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. 720с.

31. ПЭП при фокальных эпилепсиях

Соматическая патология и ПЭП
• Тяжелые заболевания ЖКТ → в/в введение (ВК,
ЛЕВ, ЛКСМ), либо в клизме (сиропы),
• Заболевания печени → назначение
неметаболизирующихся АЭП (ЛЕВ, ПГБ, ГБП)
• Заболевания почек с нарушением функции
выделения → уменьшение доз ПЭП (при применении
гемодиализа – препараты с высокой связывающей
способностью к транспортным протеинам – ВК)
• Гипертермическая реакция → повышение доз ПЭП
Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. 720с.

32. Припадок впервые в жизни

Побочные проявления ПЭП
СИСТЕМНОЕ ВЛИЯНИЕ
• Повышение веса
ГБП, ВК
• Понижение веса
ФБМ, ТПМ, ЗНС
• Скелет - остеопороз
ФТ
СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ
ТКАНЬ
• Гингивит ФТ
• СКВ ФТ
• Контрактура
Дюпюитрена
ФБ
Athanasios Gaitatzis, Josemir W. Sander Long term safety of Antiepileptic drugs, CNS Drugs (2013) 27:43~55

33. Скорость титрования

Побочные проявления ПЭП
СИСТЕМА КРОВИ
• Агранулоцитоз
КБЗ, ОКБЗ
• Тромбоцитопения
ВК
• Апластическая
анемия ФБМ
ПОКРОВНЫЕ ТКАНИ
• Сыпь КБЗ, ФТ, ФБ
• С-м Стивена-Джонсона
ЛТД, КБЗ, ОКБЗ
• Алопеция ВК
• Гирсутизм ФТ
Athanasios Gaitatzis, Josemir W. Sander Long term safety of Antiepileptic drugs, CNS Drugs (2013) 27:43~55

34. Срыв медикаментозной ремиссии

Побочные проявления ПЭП
ЖКТ
• Тошнота, рвота
КБЗ, ФТ, ВК
• Диаррея ВК
ПЕЧЕНЬ
• все препараты
метаболизирующиеся
в печени особенно
ВК и ФБМ
Athanasios Gaitatzis, Josemir W. Sander Long term safety of Antiepileptic drugs, CNS Drugs (2013) 27:43~55

35. Фармакодинамическая аггравация

Побочные проявления ПЭП
РЕПРОДУКТИВНАЯ СИСТЕМА
• Тератогенез КБЗ, ВК, ФТ, ФБ, ЛТД, ТПМ…
• Снижение эффективности гормональных
контрацептивов - все АЭП, индуцирующие
систему цитохрома Р450: КБЗ, ФБ, ФТ
• Снижение либидо - ФБ
Athanasios Gaitatzis, Josemir W. Sander Long term safety of Antiepileptic drugs, CNS Drugs (2013) 27:43~55

36. Соматическая патология и ПЭП

Мониторинг ПЭП
• ПЭП с нелинейной фармакокинетикой
• При политерапии
• При неэффективности терапии
• У детей, пожилых, беременных
• При декомпенсации соматической патологии
(метаболизм, выведение) (по данным M.Brodi
эффективная терапия с учетом концентрации
ПЭП соответствует эффективности терапии
специалистом (до 70%))
Адаптировано из: Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство
«Медицина», 2010. 720с.

37. Соматическая патология и ПЭП

Фармакокинетические группы ПЭП
(по Faught E. 2001 с дополнениями)
Индукторы и
индуцируемые
КБЗ, ФБ, ФТ, ПМД, ОКС?
Индуцируемые,
обычно не индукторы
ОКС?, ТПМ, ЛТД, ЗНС, ТГБ,
ЛКМ, ПЕР, ЭСЛ
Больше ингибиторы
ВК, ФБМ
Не взаимодействуют
ГБП, ЛЕВ, ПГБ

38. Побочные проявления ПЭП

Ятрогенные причины
фармакорезистентности
• КБЗ - миоклоническая эпилепсия, абсансная,
роландическая – drop-attack
• ФТ – ГЭ не эффективен, ухудшение
• ФБ – абсансная – учащение
• ЭСМ – не влияет на ГТК
• ЛТД – тяжелая миоклоническая энцефалопатия
(Драве)
• БЗД – провокация серийности при синдроме Л-Г,
бессудорожный эпилептический статус
Адаптировано из: Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство
«Медицина», 2010. 720с.

39. Побочные проявления ПЭП

Нелекарственные методы лечения
• Психо-физиологические методы (БОС)
• Психотерапия
• Иглорефлексотерапия
• Гипобарические тренировки
• Кетогенная диета
• Магнитная стимуляция
Адаптировано из: Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: ОАО «Издательство
«Медицина», 2010. 720с.

40. Побочные проявления ПЭП

Хирургические методы лечения
фармакорезистентной эпилепсии
• стимуляция vagus,
• стимуляция погружными электродами,
• эктомии,
• транссекции,
• каллезотомии,
• субпиальные резекции
Личное мнение автора

41. Побочные проявления ПЭП

Материал исследования
310 человек, у которых терапия в условиях поликлиники
оказалась неэффективной. Распределение пациентов в
соответствии с длительностью и возрастом начала заболевания
50
70
40
возраст начала заболевания
длительность заболеввания, лет
80
45
35
30
25
20
15
10
5
60
50
40
30
20
10
0
0
50
100
150
200
250
300
350
количество пациентов
Орехова Н.В., Власов П.Н. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2009
0
0
50
100
150
200
250
количество пациентов
300
350

42. Мониторинг ПЭП

Проводимая терапия
Структура терапии до
оптимизации эпилептологом
ОКБЗ;
ЛТЦ; 1,37%
0,69%
ЛТД; 3,40% диакарб;
0,23%
барбитурат
ы; 15,66%
бензодиазеп
ины; 9,80%
ВП; 20,80%
Структура терапии после
оптимизации эпилептологом
ЛТД;
10,08%
диакарб; Барбиту- топирамат;
0,00% раты; 3,43%
4,58%
ОКБЗ; бензодиазеп
1,37% ины; 3,43% сукцинимид
ы; 1,60%
ЛТЦ;
15,33%
КБЗ; 30,66%
ВП; 28,60%
Гидантоины
; 5,99%
КБЗ; 36,16%
топирамат;
3,20%
сукцинимид
ы; 2,70%
Орехова Н.В., Власов П.Н. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2009
Гидантоины
0,92%

43. Фармакокинетические группы ПЭП (по Faught E. 2001 с дополнениями)

Критерии эффективности терапии
100%-медикаментозная ремиссия
≥50%<100% - эффективная терапия
< 50% - недостаточный эффект
6,1
42,58
51,2
100%
>50%>100%
<50%
Орехова Н.В., Власов П.Н. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2009

44. Ятрогенные причины фармакорезистентности

Качество жизни (p<0.01)
Изменение качества жизни в группе
пациентов, достигших ремиссии
Изменение качества жизни в группе
пациентов с урежением приступов от 50 до
100%
80
74,92
70
60
70
68
60
56,05
50
40
10
44,99
40
30
20
50
30
21,44
16,19
11,27
5,38 6,03 7,2
4,03
8,67
3,57
5,37
0
19,53
16,38
2,252,6
до оптимизации
после оптимизации
20
10
19,73
5,09
8,8
5,56 4,27 6,2 8 10,8
2,04 3,03
0
17,45
14
1,66
1,96
до оптимизации
Орехова Н.В., Власов П.Н. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2009
после оптимизации

45. Нелекарственные методы лечения

Качество жизни
Изменение качества жизни по восьми
признакам в группе пациентов при
неэффективности терапии (менее 50%)
Зависимость качества жизни от
процента уменьшения приступов
9
60
8
55,05
50
40
37,89
30
20
10
16,85
7,78,4
4,072,61
2,66
3,94
6,8 8,52
3,4
0
13,51
11,62
1,47
1,47
качество жизни в целом
7
6
5
4
3
2
1
0
<50%
>50>100%
100%
процент уменьшения приступов
до оптимизации
после оптимизации
до оптимизации
Орехова Н.В., Власов П.Н. Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2009
после оптимизации

46. Хирургические методы лечения фармакорезистентной эпилепсии

Терапевтические возможности при
неконтролируемых приступах
• Различный механизм действия ПЭП
• Преимущество – ПЭП
• с множественными механизмами действия
• Неметаболизирующиеся ПЭП
• Проверка эффективности новых ПЭП
• Препараты других групп
• Возврат к ранее эффективной схеме терапии
• Применение периодической смены ПЭП
Личное мнение автора

47. Материал исследования

Louis E.K.St., , et al 2007

48. Проводимая терапия

БЛАГОДАРЮ ЗА
ВНИМАНИЕ!