ppt pharm

1.

Общая информация
Диуретики - средства, увеличивающие диурез, применяются для выведения из организма
избыточного количества воды и устранения отеков.
Действие диуретиков реализуется в нефроне – в нем происходит образование мочи.
Мочеобразование состоит из 3 этапов:
Фильтрация
Локализация – в клубочках
Механизм – фильтрация плазмы крови через мембраны капилляров
Проходит через фильтр – вода, глюкоза, ионы (составляют первичную мочу
= 150-180 л/сут)
Реабсорбция
Локализация – в извитых канальцах:
проксимальные извитые канальцы – реабсорбция Na+, Cl-, HCO3-, H2O.
нисходящее колено и тонкое восходящее колено петли Генле – активной
реабсорбции электролитов НЕ происходит. Вода реабсорбируется. Повышается
осмотическое давление фильтрата.
толстое восходящее колено петли Генле – активная реабсорбция Na+, K+, Clпосредством ко-транспортера. Из-за избыточного накопления К+ в просвете толстой
восходящей части петли Генле создаются условия для транспорта Mg2+, Ca2+. Вода НЕ
реабсорбируется в этом отделе (снижается осмотическое давление)
начальный сегмент дистального извитого канальца – активная реабсорбция Na+,
Cl-, Са2+. Вода НЕ реабсорбируется.
Проходит через фильтр – мочевина, мочевая кислота, креатинин (составляют
вторичную концентрированную мочу = 1,5-2 л/сут)
Секреция
Локализация – в конечном сегменте дист. канальца и собирательных трубочках
Механизм – реабсорбция Na+ и секреция K+ (с помощью Na-K-АТФазы). В мозговом слоев
собирательных трубочек происходит пассивная реабсорбция воды (регулируется АДГ вазопрессином)
Выводится – Н+, ЛС, мочевая кислота, креатинин
3

2.

Точки приложения действия диуретиков
Диуретический эффект зависит от способности выводить Na из организма.
Наибольшая часть Na реабсорбируется в проксимальном извитом канальце и петле Генле.
Петлевые диуретики оказывают наиболее сильный диуретический эффект!!!
4

3.

Механизм действия
Классификация диуретиков
По локализации и механизму действия:
1.Ингибиторы карбоангидразы – действуют на проксимальный отдел канальцев.
Ацетазоламид, метазоламид
1.Осмотические диуретики – действуют на проксимальный отдел канальцев + нисходящую
часть петли Генле + собирательные трубочки. Маннитол, мочевина, сорбитол.
2.Петлевые диуретики – действуют на восходящий отдел петли Генле. Фуросемид,
буметанид, торасемид, этакриновая кислота.
3.Тиазидные и тиазидоподобные диуретики – действуют на начальный сегмент
дистальных извитых канальцев. Гидрохлортиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон,
индапамид, метолазон
1.Калийсберегающие диуретики – действуют на конечный сегмент дистальных извитых
канальцев и собирательные трубочки. Триамтерен, амилорид
2.Антагонисты альдостерона – действуют на конечный сегмент дистальных извитых
канальцев и собирательные трубочки. Спиронолактон (верошпирон), эплеренон.
По диуретическому эффекту:
1.Сильные – петлевые
2.Средней силы – тиазидные/тиазидоподобные, осмотические
3.Слабые – антагонисты альдостерона, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие
5

4.

Ингибиторы Карбоангидразы
Представители:
Ацетазоламид, метазоламид
Механизм действия:
В организме карбоангидраза встречается в эритроцитах, клетках поджелудочной железы,
слизистой оболочки желудка, околоушной слюнной железы, почках, ресничного тела глаза.
Ингибирование карбоангидразы в следующих органах:
глаза – снижение выработки водянистой влаги
мозг – снижение выработки СМЖ
почки (в проксимальных извитых канальцах) – Диуретический эффект зависит от
ингибирования карбоангидразы, вызывая снижение доступности ионов водорода для
активного транспорта в просвете почечных канальцев. Это приводит к ощелачиванию мочи
и увеличению экскреции бикарбоната, натрия, калия и воды, также к смещению КОС в
сторону ацидоза
Показания:
глаукома, повышенное ВГД, подготовка к операции
внутричерепная гипертензия
некоторые виды эпилепсии (в комбинации с противосудорожными препаратами)
высотная болезнь (противодействует респираторному алкалозу)
метаболический алкалоз
Профилактика образования цистиновых камней в почках
Фармакокинетика:
При приеме внутрь биодоступность = 100%. Эффект через 40-60 мин.
Достигает максимума через 2-4 ч. Длительность действия - 10-12 ч. Элиминация почками.
Способ применения: для достижения макс. эффекта принимать 1 р/сут. через день или 2 дня
подряд с однодневным перерывом (для восстановления щелочного резерва крови).
Побочные эффекты:
сонливость, дезориентация
нарушение слуха/вкуса, шум в ушах
проходящая близорукость
парестезия, судороги
метаболический ацидоз, повышение риска развития печеночной энцефалопатии
образование камней в почках (в щелочной моче осаждается фосфат кальция)
гипокалиемия ⟶аритмии
Противопоказания
тяжелая почечная, печеночная и надпочечниковая недостаточность
гипонатриемия, гипокалиемия
метаболический ацидоз
длительное применение при глаукоме
6

5.

Петлевые диуретики
Представители:
Сульфонамиды (фуросемид (лазикс), торасемид, буметанид) и др. (этакриновая кислота - урегит)
Механизм действия:
угнетение Na-K-Cl ко-транспортера в толстой восходящей петле Генле (подавляется их
реабсорбция и усиливается выведение из организма этих ионов + воды)
снижение реабсорбции Ca2+ и Mg2+ (увеличивает их выведение)
повышение почечного кровотока и снижение тонуса сосудов за счет увеличения синтеза
PgI2 и PgE2 (НЕ применять с НПВП, т.к. они ингибируют их синтез)
снижение осмотического градиента интерстиция ⟶увеличение диуреза
общая венодилатация ⟶снижение преднагрузки на сердца
Показания:
артериальная гипертензия
отеки: сердечные (ОСН, ХСН, периферические отеки, отек легких), почечные (нефротический
синдром), печеночные (цирроз печени)
ОПН, ХПН
гиперкальциемия
форсированный диурез: тяжелая гиперкалиемия, рабдомиолиз, гиперкальциемический криз,
интоксикация (ЛС, соли тяжелых металлов, галогены)
последовательная блокада нефронов путем комбинации петлевых и тиазидных диуретиков –
для восстановления диуретического эффекта
Фармакокинетика:
При приеме внутрь // в/в или в/м
фуросемид - действие через 30 мин // 3-4 мин. Длительность = 3-4 ч // 1-2 ч
буметанид - действие через 30-40 мин. Длительность = 4-6 ч
этакриновая кислота - действие через 1 ч // 15 мин. Длительность = 6-8 ч // 3-4 ч
торасемид немедленного высвобождения - макс. концентрация через 1-2 ч. Замедленного
высвобождения – поступает в плазму постепенно для избежания резких колебаний
концентрации препарата и феномена “повышенной постдиуретической реабсорбции”
Торасемид - самый эффективный и безопасный петлевой диуретик, лучшая всасываемость
Элиминация – через почки преимущественно, частично кишечником
Метод назначения – утром натощак (при тяжелых состояниях 2 р/день)
Побочные эффекты:
гипокалиемия/-магниемия/-кальциемия/-хлоремия/-натриемия, метаболический алкалоз,
гиперурикемия, подагра, гипергликемия
ототоксичность (при использовании этакриновой кислоты)
обезвоживание, гиповолемия
Противопоказания
анурия, подагра
гиперчувствительность к сульфонамидам (кроме приема этакриновой кислоты)
печеночная кома или серьезное истощение электролитов (прием буметанида)
тяжелая водянистая диарея в анамнезе (прием этакриновой кислоты)
7

6.

Тиазидные и тиазидоподобные
Представители:
Гидрохлортиазид, хлорталидон, циклометиазид, клопамид
Механизм действия:
угнетение реабсорбции Na+ Cl- в дистальных извитых канальцах ( ↑ выведение)
увеличение выведения К+ и Mg2+
увеличение реабсорбции Са2+ (задержка)
эффективны как при ацидозе, так и при алкалозе!!!
гиперполяризация гладкомышечных клеток ⟶вазодилатация
гиперполяризация бета-клеток ПЖ ⟶снижение высвобождения инсулина
Показания:
артериальная гипертензия
отеки: сердечные, печеночные, почечные
профилактика образования кальциевых камней в почках, идиопатической гиперкальциурии
остеопороз
нефрогенный сахарный диабет
последовательная блокада нефронов (петлевые + тиазидные диуретики)
Фармакокинетика:
Хорошо всасываются из ЖКТ. Элиминация почками и кишечником.
гидрохлортиазид – действие через 30-60 мин. Макс. - через 2 ч. Длительность = 8-12 ч. 1 р/сут
циклопентиазид – в 50 р активнее первого (доза в 50 р меньше назначается)
хлорталидон – длительность = до 3 суток. Назначать 2-3 р/нед.
клопамид – высокая активность. Длительность = до 18 ч. Назначать 1 р/сут
При длительном приеме может развиться гипОкалиемия. Применять совместно с препаратами,
содержащими К и Mg (панангин, аспаркам).
Побочные эффекты:
гипокалиемия/-магниемия/-хлоремия/-натриемия, метаболический алкалоз
гиперурикемия, гипергликемия, гиперкальциемия, гиперлипидемия
подагра
Противопоказания
подагра
анурия
тяжелая гипокалиемия
прием с др. ЛС:
ГКС - усиление гипокалиемии
литий и карбамазепин – усиление гипонатриемии
иАПФ – гипотензия (гипотензия первой дозы)
пропранолол – усиление гиперлипидемии и гипергликемии
НПВП – снижение диуретического эффекта
усиление эффектов метотрексата лития
8

7.

К-сберегабющие диуретики
Представители:
Триамтерен, амилорид. Комбинированные: триампур (с тиазидными), фуро-альдопур (с петлевыми)
Механизм действия:
снижение реабсорбции Na+ ( ↑ выведение)
снижение секреции К+ и Mg2+ (задержка)
эффективны как при ацидозе, так и при алкалозе (не нарушается КОС)
для предупреждения развития гипокалиемии применяют в комбинации с петлевыми и
тиазидными диуретиками при их длительном приеме.
Показания:
артериальная гипертензия (особенно при наличии гипокалиемии)
гипокалиемия
нефрогенный несахарный диабет (амилорид)
Фармакокинетика:
По диуретическому эффекту уступают тиазидным и петлевым диуретикам
Амилорид несколько эффективнее триамтерена
триамтерен – действие через 2-3 ч. Длительность = 8-12 ч
амилорид – действие через 2-3 ч. Длительность = до 24 ч
Назначают диуретики до 2-4 р/сут натощак в несколько приемов в первой половине дня.
Побочные эффекты:
метаболический и электролитный дисбаланс: ГИПЕРкалиемия, ГИПОнатриемия
расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея)
гипотензия
кожные высыпания
Противопоказания
гипотензивные состояния
гиперкалиемия, гипонатриемия
диабетическая нефропатия (амилорид)
9

8.

Антагонисты альдостерона
Представители:
Спиронолактон (верошпирон, альдактон), эплеренон
Механизм действия:
снижение реабсорбции Na+ ( ↑ выведение) + выведение воды
снижение секреции К+ (задержка)
конкурентное связывание с рецепторами альдостерона в конечном сегменте дистальных
извитых канальцев и собирательных трубочках
снижение выведение Н+ (вызывает ацидоз)
действие на рецепторы половых гормонов (эндокринные побочные эффекты)
Показания:
Артериальная гипертензия (особенно если присутствует гипокалиемия
Асцит/отеки вследствие застойной сердечной недостаточности, нефротического синдрома
или цирроза печени (в основном используется спиронолактон)
Гиперальдостеронизм (синдром Конна)
Гипокалиемия
Гиперандрогенные состояния, например синдром поликистозных яичников (спиронолактон)
Фармакокинетика:
Диуретический эффект спиронолактона выражен весьма умеренно
Действие через 2-5 суток. Длительность = несколько дней
Назначают в сочетании с диуретиками, вызывающими гипокалиемию, с целью ее коррекции.
Побочные эффекты:
метаболический и электролитный дисбаланс: ГИПЕРкалиемия, ГИПОнатриемия
расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея)
гипотензия
эндокринные нарушения:
у мужчин – антиандрогенные эффекты (гинекомастия, эректильная дисфункция)
у женщин – аменорея
Противопоказания
гипотензивные состояния
гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия
ОПН, ХПН
печеночная недостаточность
СД (при ХПН), диабетическая нефропатия
метаболический ацидоз
нарушения менструального цикла, увеличение молочных желез
беременность (1 триместр)
10

9.

Осмотические диуретики
Представители:
Маннитол (маннит), мочевина
Механизм действия:
Повышение осмотического давления (по осмотическому градиенту) в просвете нефрона: т.к.
маннитол не реабсорбируется в почечных канальцах, то он удерживает воду во всех
отделах нефрона ⟶снижается реабсорбция Na+ и Cl-. Дегидратация клеток, увеличение
ОЦК ⟶снижение вязкости крови.
в клубочковом фильтрате ⟶увеличивается диурез
в сыворотке крови ⟶снижение внутричерепного и внутриглазного давления
помимо этого повышается почечная экскреция практических всех ионов: К+, Са2+, Mg2+,Сl–,
НСО3-, Н2РО4- и Н+
увеличение почечного кровотока и незначительно СКФ
Показания:
повышенное ВЧД (отек мозга - при сохраненном ГЭБ)
острая глаукома
отравления токсинами, ЛС (форсированный диурез)
олигурия (при травмах, кровопотерях, ожогах)
острая почечная (при сохр. функции почек) и печеночная недостаточность
эпилептический статус
Фармакокинетика:
НЕ реабсорбируется, плохо проникает через мембраны. Выводится из организма путем клубочковой
фильтрации в течение 30-60 минут после в/в введения.
Период полувыведения = 1-3 ч. Элиминация почками
Побочные эффекты:
обезвоживание (сухость во рту, миастения, тахикардия, судорожные реакции, диспепсия)
объемная нагрузка сердца
гипотензия
гипернатриемия
повышенная осмоляльность плазмы ⟶увеличение ОЦК ⟶отек легких, гипонатриемия /
гипернатриемия, гипо-/гиперкалиемия и/или метаболический ацидоз
Противопоказания
анурия
прогрессирующая СН
тяжелый отек легких
сильное обезвоживание
отсутствие эффекта от первой дозы
11

10.

Доп. информация
12

11.

Дозировки препаратов
Амилорид (К+-Сбер.)
таб. 5 и 25 мг
Ацетазоламид (инг. КА)
таб. 250 мг
Буметанид (Петлевой)
таб. 1 мг
раствор 0.025% по 2 мл
Гидрохлортиазид
(Тиаз.)
таб. 25-100 мг
Индапамид (тиаз.)
Метолазон (тиаз.)
таб. 1,25 и 2,5 мг
капсулы 2,5 мг
таб. 2,5 и 5 мг
Маннитол (осмот.)
р-р 15% во флаконах по
200 и 400 мл
Спиронолактон (ант.
Альдостерона)
таб. 25-100 мг
капсулы 50-100 мг
Торасемид (петлевой)
таб. 5-10 мг
Триамтерен (К+-сберег)
таб. 50 мг
Фуросемид (петлевой)
таб. 40 мг
раствор 1% 2 мл
Хлорталидон (тиаз.)
Эплеренон (ант. Альд.)
таб. 50 мг
таб. 25 и 50 мг
13

12.

Лекарственное взаимодействие
Сердечные гликозиды
НПВП
Петлевые, тиазидные
тиазидные, фуросемид
Амиодарон
тиазидные, фуросемид
Непрямые
тиазидные, фуросемид
антикоагулянты (НОАК)
Цефалотин
фуросемид (высокие
дозы)
Деполяризующие
миорелаксанты
(суксаметоний)
фуросемид
производные
сульфонилмочевины
тиазидные
тиазидные
сульфинпиразон
К-сберегающие
иАПФ
препараты калия
индометацин
К-сберегающие
триамтерен (К-сберег.)
14

13.

Терапевтическое применение
Петлевые диуретики:
самые эффективные - блокируют реабсорбцию Na на всем протяжении восходящей части
петли Генле
способствуют торможению канальцево-клубочковой обратной связи ⟶не снижают СКФ и
почечный кровоток (активность диуретиков сохраняется при СКФ >5 мл/мин
особенно фуросемид обладает прямым вазодилатирующим действием. Быстро увеличивает
емкость венозного русла ⟶снижает преднагрузку ЛЖ
фуросемид применяется как в/в (при декомпенсации ХСН), так и per os (для длительного
поддерживающего лечения). Диуретический эффект = 6-8 ч
при побочных реакциях к фуросемиду – необходимо снижение до минимально
эффективных доз в сочетании с блокаторами РААС (нефропротекторы) и Ксберегающими диуретиками
торасемид - самый эффективный и безопасный петлевой диуретик. Препарат выбора при
ХСН!!! По фармакокинетике превосходит фуросемид, лучше всасывается, не зависит от
приема пищи
при ХПН период полувыведения не меняется, т.к. на 80% метаболизируется печенью
может применяться в 2 формах: с немедленным (макс. концентрация через 1-2 ч) и
замедленным высвобождением (поступает в кровоток постепенно для избежания резких
колебаний концентрации препарата в плазме, также феномена “повышенной
постдиуретической реабсорбции”)
главное “+” преимущество перед фуросемидом – одновременная блокада локальных
РААС и симпатической НС. Также альдостероновые эффекты (уменьшение фиброза
миокарда и улучшение его диастолических свойств)
этакриновая кислота – не содержит в составе сульфаниловую кислоту. Поэтому при
привыкании и снижении эффективности фуросемида/торасемида временно переводят на
этакриновую кислоту.
буметанид – короткодействующий, поэтому его НЕ используют при ХСН
Тиазидные/тиазидоподобные диуретики:
эффект умеренный (Na выводится на 5-10%), эффективны при СКФ >30 мл/мин
при длительном приеме (особенно) снижают чувствительность сосудистой стенки к
норадреналину и АГ-II
гидрохлортиазид – применяется при умеренной ХСН или в комбинации с др. диуретиками
индапамид – безопаснее гидрохлортиазида, но при ХСН применяется не так активно
Калийсберегающие диуретики (в т.ч. антагонисты альдостерона):
применяются вместе с активными диуретиками (предотвращают развитие гипокалиемии)
их клиническая эффективность пропорциональна уровню альдостерона в организме (чем
он выше, тем сильнее спиронолактон и эплеренон влияют на почечную экскрецию)
спиронолактон - применяется при декомпенсации ХСН
является неселективным АМКР и имеет высокую тропность к андрогенным и
прогестероновым рецепторам (побочки см. в ант. альдостерона)
эплеренон – селективный АМКР (имеет слабый антиандрогенный эффект)
Ингибиторы карбоангидразы
для увеличения эффекта петлевых диуретиков (особенно при сопутствующей легочной
патологии)
15

14.

Алгоритм дегидратационного лечения больных ХСН:
5 ЛС: петлевые диуретики (предпочтительнее торасемид)
+ тиазидный диуретик (гидрохлортиазид)
декомпенсация
+ ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид)
+ спиронолактон 100-300 мг (при декомпенсации) ⟶12,5-50 мг (поддерживающая)
+ механические методы удаления жидкости
IV ФК
I I I ФК
4 ЛС: петлевые диуретики
+ тиазидный диуретик (гидрохлортиазид)
+ ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид)
+ спиронолактон 100-300 мг
I I I ФК
компенсация
3 ЛС: петлевой ИЛИ тиазидный диуретик (гидрохлортиазид)
+ ингибитор карбоангидразы (ацетазоламид)
+ спиронолактон 12,5-500 мг
I I ФК
декомпенсация
2 ЛС: петлевой ИЛИ тиазидный диуретик
+ спиронолактон 100-150 мг
I I ФК
1 ЛС: петлевой (торасемид) 2,5-5 мг
I ФК
не применяются диуретики
декомпенсация
компенсация
Диуретики необходимы в более высоких дозах, т.к. при ХСН и СД нарушается функция почек
(диабетическая нефропатия)
ХСН в сочетании с гиперурикемией и подагрой – избегать применения петлевых и тиазидных
диуретиков. Заменить их на АМКР (спиронолактон или эплеренон).
Если применение петлевых/тиазидных диуретиков необходимо, то применять вместе с
аллопуринолом (только при наличии гиперурикемии с подагрой)
16

15.

При беременности:
Лечение проводят по общим принципам с исключением блокаторов РААС.
Использование диуретиков с осторожностью, учитывая уменьшение плацентарного кровотока:
риск В (не выявлено рисков “-” воздействия на плод у животных) – амилорид,
торасемид, индапамид
риск С (выявлено “-” воздействие на плод у животных) – буметанид, фуросемид,
триамтерен
риск D (есть доказательства неблагоприятного воздействия на плод. Но пользы
могут превышать риски) – спиронолактон
Наиболее опасно использование в 1 триместре беременности
При лактации: все диуретики снижают лактацию. При назначении кормящей материи
диуретиков целесообразно до начала их применения прекратить грудное вскармливание.
Причиной ХСН при гипо-/гиперфункции ЩЖ могут быть: нарушение сократимости миокарда,
тахи-/брадикардии, развитие аритмий.
Лечение – коррекция функции ЩЖ (что может привести к исчезновению застоя без
применения диуретиков). При гипотиреозе основным механизмом образования
периферических отеков является повышение онкотического давления в тканях за счет
накопления альбуминов и муцина, поэтому применение диуретиков для лечения микседемы
малоэффективно.
Препарат выбора при отечном синдроме у пациентов с циррозом печени – спиронолактон.
Можно сочетать с тиазидными или петлевыми диуретиками (предпочтительнее торасемид).
Начинать с минимальных доз, затем титрование доз проводить медленно - увеличение доз НЕ
ЧАЩЕ, чем один раз в 3-4 дня под контролем АЛТ/АСТ.
Тяжелая печеноная недостаточность – противопоказание к диуретикам!!!
При систАД <90 мм.рт.ст. ухудшается кровоснабжение почек ⟶эффект диуретиков ослабевает
Для продолжение диуретической терапии необходимо устранить причину снижения АД –
допускается уменьшение доз или временная отмена гипотензивных препаратов. Если этого
недостаточно, допускается применение препаратов с инотропным действием (добутамин,
допамин)
17