EN_USMF_presentation_template

1.

ГЕН: АСАТ1
Student:Levco Alexandr
Grupa:M2541
Profesor:
Badan Liliana
Catedra de Biologie moleculară

2.

ПЛАН ПРЕЗЕНТАЦИИ
1. Ген ACAT1: локус
2. Ген ACAT1: структура
3. Функции гена ACAT1
4. Экспрессия гена ACAT1
5. Регуляция экспрессии гена ACAT1
6. Мутации гена ACAT1
7.ACAT1-белок (SOAT1): структура и локализация
8. Расположение фермента ACAT1 в клетке
9. Синтез и созревание белка ACAT1
10. Функции ACAT1-белка (глубже)
11. С чем взаимодействует ACAT1 фермент
12. Медицинская роль ACAT1 / SOAT1
13. Выводы
14. Библиография
15. Вопросы для обсуждения
2

3.

1. Ген ACAT1: локус
Локус гена ACAT1 у человека расположен на
хромосоме ; точная позиция картируется в длинном
плече ген расположен на хромосоме 11q22.3-q23.1, где
он находится в геномной области, ассоциированной с
регуляцией метаболизма холестерина и тонкой
настройкой работы секреторного аппарата клетки.
Ген является ядерным, то есть его ДНК расположена в
ядре, но продукт фермента действует позже в
органеллах цитоплазмы.
Локус важен для клинического секвенирования, так как
мутации в разных участках могут изменять
трансмембранные сегменты белка или каталитические
области, нарушая этерификацию холестерина.
3

4.

2. Ген ACAT1: структура
занимает площадь около 27 килобаз и содержит двенадцать экзонов, разделённых одиннадцатью
интронами. В области, примыкающей к 5′ концу гена, отсутствует ТАТА-бокс, но много GC-пар, а
также есть два CAAT-бокса. Ген также может иметь сайт связывания для фактора транскрипции Sp1
и последовательности, напоминающие сайты связывания нескольких других факторов
транскрипции. Кроме того, непосредственно перед сайтом кэширования находится фрагмент ДНК
длиной 101 п. н., обладающий промоторной активностью.
4

5.

3. Функции гена ACAT1
Катализирует этерификацию холестерина — добавление ацильной группы от Acyl-CoA к
холестерину.
Создает неполярный эфир холестерина, который переносится в липидные капли для
внутриклеточного хранения.
Защитная функция: предотвращает липотоксичность свободного холестерин, который в
избытке делает мембраны жёсткими, нарушает транспорт белков и вызывает стресс ER.
В макрофагах участвует в образовании foam cells — пенистых клеток, запускающих
патологию атеросклеротической бляшки.
5

6.

4. Экспрессия гена ACAT1
• Экспрессируется почти во всех тканях, особенно в:
• клетках иммунной системы (макрофаги),
• тканях, активно использующих холестерин (мозг, печень,
надпочечники),
• клетках стенки сосудов при липидной перегрузке.
• Динамика по возрасту: активность важна на протяжении всей
жизни, но особенно заметна при состояниях метаболического
стресса, воспаления и поступления LDL.
• Спикер-крючок: «ACAT1 работает постоянно как клеточный
буфер от холестеринового стресса».
6

7.

5. Регуляция экспрессии гена ACAT1
Регуляция экспрессии гена ACAT1
Управляется сигналами липидной перегрузки в ER:
когда клетка получает много LDL через рецепторы,
уровень холестерина в ER растёт, что усиливает
активность фермента ACAT1 на
посттрансляционном уровне.
Воспалительные цитокины макрофагов (например,
IL-1β, TNF-α) не столько повышают синтез ACAT1,
сколько меняют баланс в сторону накопления
эфиров холестерина и подавления оттока
холестерина, ускоряя формирование foam cells.
Регуляторы аутофагии и липидного
метаболического репрограммирования могут
снижать эффективность фермента в
экспериментальных моделях, что важно для
исследований лечения атеросклероза и
нейродегенерации.
7

8.

6. Мутации гена ACAT1
• Мутации гена ACAT1
• Редкие рецессивные мутации могут вызывать ферментативный
дефицит (нарушение этерификации).
• Клеточные последствия:
• накопление свободного холестерина в мембранах ER и других
органелл,
• стресс ER стресс (UPR),
• нарушение функции митохондрий и повышение ROS (реактивных
форм кислорода),
• повреждение липидного бислоя и склонность к апоптозу.
• Клинически проявления у людей неспецифичны и зависят от ткани,
но основной механизм — клеточная липотоксичность.
8

9.

7.ACAT1-белок (SOAT1): структура и
локализация
• Мембранный фермент ER, имеет
4–9 трансмембранных сегментов
(в зависимости от изоформ и
методов предсказания).
• Находится в
эндоплазматический ретикулум,
где формируются липидные
капли.
• Активный центр расположен
так, чтобы захватывать
холестерин в мембране, не
допуская его свободного
накопления.
9

10.

8. Расположение фермента ACAT1 в
клетке
• Находится в ER, ближе к ядерной оболочке
и в гладких участках ретикулума,
контактирующих с липидными каплями.
• Локализация определяет его функцию —
начальный этап упаковки холестерина для
депонирования.
• Не находится в ядре или плазматической
мембране, несмотря на синтез мРНК в ядре
10

11.

9. Синтез и созревание белка ACAT1
• Транскрипция в ядре → 2) трансляция на рибосомах →
3) встраивание белка в ER-мембрану (котрансляционная вставка) → 4) посттрансляционная
активация.
• Созревание отличается от секретируемых белков:
ACAT1 не секретируется, а остаётся мембранным
белком ER.
• Активность регулируется не количеством фермента, а
доступностью субстрата (холестерина и ацильных
доноров) и состоянием мембраны ER.
11

12.

10. Функции ACAT1-белка
• Делает холестерин неактивным и безопасным для хранения.
• Участвует в создании «ядра» липидной капли, стабилизируя
неполярный пул.
• В сосудистых макрофагах повышает накопление эфиров и
ускоряет рост атеросклеротической бляшки.
• В тканях выживания (например, мозг — в экспериментах)
избыточная активность может снижать аутофагию, поэтому
ингибирование изучается как исследовательская стратегия.
12

13.

11. С чем взаимодействует ACAT1
фермент
Взаимодействует с:
LDL как первичным источником
холестерина для клеток через эндоцитоз,
Acyl-CoA как ацильным донором,
холестерином в плоскости ER-мембраны.
Косвенно связан с белками липидных капель
(Perilipin-семейство), системами UPR и
липидного трафика ER↔Гольджи.
13

14.

12. Медицинская роль ACAT1 / SOAT1
• Мутации гена ACAT1 нарушают работу фермента
митохондрий — ацетоацетил-КоА-тиолазы, что
вызывает болезнь дефицит бета-кетотиолазы из
группы органических ацидемий. Это приводит к
опасному накоплению метаболитов, кетозу,
ацидозу, гипогликемии и токсическому
поражению мозга у младенцев. Болезнь
наследуется как аутосомно-рецессивная и
диагностируется по маркерам в моче с помощью
газовой хроматографии-масс-спектрометрии.
Лечение — диета и препараты для выведения
токсинов и поддержки ферментов.
14

15.

13.ВЫВОДЫ
• ACAT1 — защитный клеточный фермент ER,
переводящий холестерин в запасную форму.
• Критичен для гомеостаза мембран и выживания
клеток при липидной перегрузке.
• Клинически важен для понимания foam cells и
старта атеросклероза.
• Область активных биомедицинских исследований:
поиск ингибиторов и метаболических
регуляторов.
15

16.

14. Библиография
• базы белков UniProt (ACAT1/SOAT1 запись),
• базы генов NCBI Gene (ACAT1),
• клинической базы OMIM с поиском синдромов
дефицита,
• научного поиска по механизмам «ACAT1 foam
cells atherosclerosis».
• https://en.wikipedia.org/wiki/ACAT1
16