ДЛКЛ 2026

1. Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ)

Прогрессирующее
заболевание,
связанное с
полиорганным
поражением и
преждевременной
смертностью
1

2. ДЕФИЦИТ ЛИЗОСОМНОЙ КИСЛОЙ ЛИПАЗЫ: БОЛЕЗНЬ ВОЛЬМАНА/БОЛЕЗНЬ НАКОПЛЕНИЯ ЭФИРОВ ХОЛЕСТЕРИНА

• В настоящее время доказано, что причинами
болезни Вольмана (в 1956 году) и БН Эфиров
Холестерина (в 1963 году) является недостаточность
фермента: лизосомная кислая липаза (ЛКЛ),
участвующего в метаболизме жиров в клетках.
• накопление в клеточных органеллах, в лизосомах
(лизосомы принимают участие в разрушении различных
молекул, в том числе и жиров), триглицеридов и
эфиров холестерина.
• Частота ДЛКЛ составляет 1:40000 – 1:300000.
Исследования по изучению частоты встречаемости
ДЛКЛ в России не проводились, ожидаемая частота
1:100000.
2
2

3. ДЛКЛ связан со значительными патологическими нарушениями и повышенным риском преждевременной смерти1

• Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) представляет собой
аутосомно-рецессивную болезнь лизосомального накопления (БЛН),
приводящую к значительному системному лизосомному накоплению
эфиров холестерина (ЭХ) и триглицеридов (ТГ)1,2
– Ранее заболевание ДЛКЛ было известено как болезнь Вольмана (дети
грудного возраста) и болезни накопления эфиров холестерина (дети и
взрослые)
• ДЛКЛ вызван мутациями в гене LIPA, который кодирует фермент лизосомную кислую липазу (ЛКЛ)2 К настоящему времени обнаружено
более 40 мутаций, связанных с нарушением функции фермента!!!
• Вне зависимости от возраста начала заболевания, проявления ДЛКЛ
могут включать в себя:1,2
– Повреждение печени, которое может прогрессировать до печеночной
недостаточности
– Повышенный риск сердечно-сосудистых явлений
– Преждевременную смерть
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30.
3
3

4.

4
4

5. ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов

ЛИЗОСОМНАЯ
КИСЛАЯ
ЛИПАЗА,
ГИДРОЛИЗ
ЭФИРЫ
ХОЛЕСТЕРИНА
• свободный холестерин (СХ)
ТРИГЛИЦЕРИДЫ
жирные кислоты
СХ 5
5

6. Один ген, один фермент, одно заболевание

ДЛКЛ представляет собой угрожающее жизни генетическое заболевание, связанное со
значительной морбидностью и повышенным риском преждевременной смерти1,2
Поражения с грудного и до зрелого возраста
Дети грудного возраста1,2
Дети и взрослые1,2
• Прогрессирующее заболевание в связи с
лизосомным накоплением ЭХ и ТГ. Приводит
к поражению печени и дислипидемии
• Клинические проявления
- Фиброз и цирроз
- Печеночная недостаточность,
требующая проведения
трансплантации
- Дислипидемия, ведущая к ускоренному
развитию атеросклероза
Быстро прогрессирующее заболевание
ведет к развитию печеночной
недостаточности и преждевременной
смерти (в возрасте <6 месяцев)
Клинические проявления
- Отставание в росте
- Гепатоспленомегалия
- Кальцификация надпочечникова
- Персистирующая рвота, диарея и
растяжение передней брюшной стенки
Изображение слева представлено по данным: Grabowski GA, et al. In: Valle D, et al (eds). OMMBID: The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York:
McGraw-Hill. Ch. 142; updated March 2012. Изображение справа любезно предоставлено Женевской университетской клиникой.
аХотя кальцификации надпочечников, вероятно, не имеют клинической значимости, они представляют собой важный диагностический критерий ДЛКЛ и также обнаруживаются у
детей и взрослых.1
1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 2. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.
6
6

7.  Сниженная активность ЛКЛ или ее полное отсутствие:

Сниженная активность ЛКЛ или ее полное
отсутствие:
• эфиры холестерина и триглицериды не
метаболизируются и накапливаются в лизосомах
• свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не
образуются.
• Возникший дефицит внутриклеточного свободного
холестерина и жирных кислот приводит к активации
ГМГ-КоА-редуктазы, синтезу эндогенного
холестерина и триглицеридов, а также усилению
эндоцитоза холестерина через рецепторы ЛПНП,
обусловливая возникновение
гиперхолестеринемии и дислипидемии.
7
7

8. ЛКЛ расщепляет эфиры холестерина (ЭХ) и триглицериды (ТГ)1-3

Х-ЛПНП захватывается с помощью
Р-ЛПНП и транспортируется в
Лизосомы
лизосому
ЭХ ТГ
ЛКЛ
ЛКЛ
Любая системная
клетка, например,
гепатоцит или
макрофаг
Выделяющиеся ЛПВП
СХ и СЖК высвобождаются для
построения мембраны, а также для
использования в качестве хранения
энергии и сигнальных молекул
Повышенные уровни СХ
способствуют формированию и
секреции выделяющихся ЛПВП
Изображения получены с iStock.com
Х-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности.
1. Grabowski GA, et al. In: Valle D, et al, eds. The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw
Hill; 2012. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Goldstein JL, Brown MS. Circulation 1987;76(3):504-507.
Холестерин
липопротеинов
низкой плотности
(Х-ЛПНП)
Рецептор ЛПНП (РЛПНП)
Эфиры холестерина
(ЭХ)
Триглицериды (ТГ)
ЛКЛ
Свободный
холестерин (СХ)
Свободные жирные
кислоты (СЖК)
88

9. При дефиците фермента ЛКЛ не происходит расщепления ЭХ и ТГ1-3

Х-ЛПНП захватывается с
помощью Р-ЛПНП и
транспортируется в лизосому
Лизосомы увеличиваются за
счет избытка ЭХ/ТГ, и клетки
заполняются липидами
ЭХ ТГ
ЛКЛ
Сигналы обратной связи
указывают на снижение
внутриклеточного содержания
СХ и СЖК
Экспрессия Р-ЛПНП
повышается во многих тканях
для увеличения захвата
холестерина
ЛКЛ
Любая системная
клетка, например,
гепатоцит или
макрофаг
Х-ЛПОНП Х-ЛПНП
Гепатоциты в системную
циркуляцию высвобождают
больше Х-ЛПОНП и меньше
Х-ЛПВП
Изображения получены с iStock.com
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Grabowski GA, et al. In:
Valle D, et al, eds. The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw Hill; 2012.
Х-ЛПНП
Холестерин
липопротеинов очень
низкой плотности (ХЛПОНП)
Рецептор ЛПНП (РЛПНП)
Эфиры холестерина
(ЭХ)
Триглицериды (ТГ)
Дефицит ЛКЛ
Свободный
холестерин (СХ)
Свободные жирные
кислоты (СЖК)
99

10. ДЛКЛ: угрожающее жизни генетическое заболевание с непрерывным прогрессирующим полиорганным поражением1-3

Мутация в гене
LIPA
Отсутствие
жизненноважного
фермента ЛКЛ
Лизосомное накопление
ЭХ/ТГ
Системные
проявления
Последствия
• Гепатомегалия
• Поражение
печени
• ↑ АлАТ
• ↑ АсАТ
• Микровезикулярный или
смешанный стеатоз
• Фиброз
• Цирроз
• Портальная гипертензия
• Печеночная
недостаточность
• Дислипидемия
• ↑ Х-ЛПНП
• ↓ Х-ЛПВП
• Ускоренное формирование
атеросклероза
• Ишемическая болезнь
сердца
• Инсульт
• Инфаркт миокарда
• Спленомегалия
• Анемия
• Тромбоцитопения
• Риск травматического
разрыва селезенки и/или
спленэктомии
• Накопление
липидов в
кишечнике
• Боль в животе
• Синдром
мальабсорбции
• Отставание в росте
Нарушение регуляции
метаболизма
липидов
Изображения получены с
iStock.com
АлАТ - аланинаминотрансфераза; АсАТ - аспартатаминотрансфераза.
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 3. Radhakrishnan N. Splenomegaly.
http://misc.medscape.com/pi/android/medscapeapp/html/A206208-business.html. Accessed November 11, 2016.
10
10

11. Специфические нарушения со стороны печени должны сопровождаться незамедлительным анализом на ДЛКЛ в сухих пятнах крови1-7

Любое из ниже перечисленного должно вызвать подозрение на
ДЛКЛ:
Необъяснимая гепатомегалия1
Криптогенный цирроз1
Микровезикулярный и/или
смешанный стеатоз1
Постоянно повышенный
уровень АлАТ вместе с1,5,а,б
Х-ЛПНП2,5,а,в
или
Х-ЛПВП2,5,а,г
Подозрение на НАЖБП/НАСГ
при любом из следующих
наблюдений1, 5
Постоянно повышенный
уровень АлАТ1,5,а,б
Х-ЛПНП2,5,а,в
или
Х-ЛПВП2,5, а, г
Повышенный уровень
АлАТ несмотря на
снижение массы тела1,5,б
Быстро-прогрессирующий
фиброз/цирроз7
АлАТ - аланинаминотрансфераза; ИМТ - индекс массы тела; Х-ЛПВП - холестерин липопротеинов высокой плотности; Х-ЛПНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени; НАСГ неалкогольный стеатогепатит; ВГН - верхняя граница нормы.
аНа исходном уровне у пациентов в клиническом исследовании потенциальной терапии ДЛКЛ средний уровень Х-ЛПНП составлял 5,4 ммоль/л, а средний уровень Х-ЛПВП - 0,8 ммоль/л; у 73% (48/66) пациентов уровень АлАТ был ≥1,5 x ВГН
и <3 x ВГН, а у 27% (18/66) пациентов ≥ 3 x ВГН. Уровень АлАТ ≥ 1,5 x ВГН, согласно указанным диапазонам нормы в зависимости от пола, был одним из критериев включения. б Указанные выше ВГН в зависимости от возраста и пола 1; в У
взрослых пациентов [ммоль/л (мг/дл)]: Х-ЛПНП ≥ 4,1 (160) (≥3,4 (130) у пациентов, получающих ГЛП) 1,3,5; гУ взрослых пациентов [ммоль/л (мг/дл)]: Х-ЛПВП ≤1,0 (40; мужчины)/≤1,3 (50; женщины)1,3,5; дИМТ ≤95 процентиля по возрасту и полу.1,6
1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 2. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 3. Daniels SR, et al. Pediatrics. 2008; 122(1):198-208. 4. Hamilton J, et al. Clin Chim Acta. 2012;413(15-16):1207-1210. 5. Burton BK, et al. N
Engl J Med. 2015; 373(11):1010-1020. 6. Data on file, Alexion Pharmaceuticals 7. Burton BK, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015;61(6):619-625.
11
11

12. Специфические нарушения со стороны липидного профиля должны сопровождаться незамедлительным анализом на ДЛКЛ с использованием

ферментативного теста крови1-7
Пациенты с ДЛКЛ могут иметь любые из указанных ниже проявлений:
Х-ЛПНПа, б или
Х-ЛПВПа, в с1,2
Постоянно повышенный уровень
АлАТ2, 3, а, г
Подозрение на СКГЛ при любом из следующих
наблюдений3:
Постоянно повышенный уровень
АлАТ2,3,а,г
Отсутствие семейного
анамнеза3
Подозрение на ГеСГХЕ при любом из следующих
наблюдений3:
Отсутствие подтвержденной
мутации3
Подозрение на метаболический
синдром при любом из
следующих наблюдений:3,4
Постоянно повышенный уровень АлАТ2, 3, а, г
и
Х-ЛПНП1, 2, а, б
или
Х-ЛПВП1, 2, а, в
Нормальный уровень глюкозы
натощак / артериального
давления5
Постоянно повышенный уровень АлАТ2,3,а,г
Отсутствие семейного анамнеза3
а На исходном уровне у пациентов в клиническом исследовании потенциальной терапии ДЛКЛ средний уровень Х-ЛПНП составлял 5,4 ммоль/л, а средний уровень Х-ЛПВП - 0,8 ммоль/л; у 73% (48/66)
пациентов уровень АлАТ был ≥1,5 x ВГН и <3 x ВГН, а у 27% (18/66) пациентов ≥ 3 x ВГН. Уровень АлАТ ≥ 1,5 x ВГН, согласно указанным диапазонам нормы в зависимости от пола, был одним из
критериев включения2,5. бУ взрослых пациентов [ммоль/л (мг/дл)]: Х-ЛПНП ≥ 4,1 (160) (≥3,4 (130) у пациентов, получающих ГЛП) 2,3,6; вУ взрослых пациентов [ммоль/л (мг/дл)]: Х-ЛПВП ≤1,0 (40;
мужчины)/≤1,3 (50; женщины)2,3,6; г Указанные выше ВГН в зависимости от возраста и пола 3; дИМТ ≤95 процентиля по возрасту и полу.3,5
1. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243. 2. Burton BK, et al. N Engl J Med. 2015; 373(11):1010-1020 3. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30. 4. Grundy SM, et al. Circulation.
2004;109:433-8 5. Data on file, Alexion Pharmaceuticals 6. Daniels SR, et al. Pediatrics. 2008; 122(1):198-208. 7. Hamilton J, et al. Clin Chim Acta. 2012;413(15-16):1207-1210
12
12

13. Техника забора крови на бумажный фильтр – сухие пятна крови (СПК) – для анализа активности ЛКЛ

Нанести внутрь каждого кольца 1-2 капли
крови
из пальца или пипеткой
Взятие крови на
анализ
Кровь из пальца или
вены
Кровь с ЭДТА должна
быть нанесена на фильтр
не позднее, чем через 6 ч
после взятия
Правильно приготовленные сухие пятна
Заполненную карту с
высушенной кровью
упаковать в пакет с
осушителем и отправить в
лабораторию с заполненным
направлением на анализ
Кольца заполнены равномерно и капли крови не
перетекают из одного кольца в другое
• Перед транспортировкой образцы крови на
фильтре необходимо высушить в темном месте в
течение 3-4 часов
• Кровь, нанесенная на фильтр должна высохнуть
полностью!
• Исключить высыхание под солнечными лучами
или вблизи нагревательных приборов
13
13

14. Диагностика ДЛКЛ

Для получения информации о
заболевании и особенностях диагностики,
пожалуйста, свяжитесь со специалистом:
medinfo.russia@alxn.com
Бесплатная лабораторная диагностика
патологии комплемента и метаболических
заболеваний
Горячая линия: 8 800 301 06 51
(9.00-18.00 МСК, звонок бесплатный)
14

15.

• При обнаружении ДЛКЛ пожизненная ферментная
заместительная терапия (1 р. в 2 недели в/в
капельно)
• КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
«Дефицит лизосомной кислой липазы у детей»
(2026?
Союз педиатров России
15

16.

Авторское право © 2015, Alexion Pharmaceuticals, Inc. Все права защищены.
ООО «Алексион Фарма»
143421 Московская область, Красногорский район, Бизнес-центр «Рига Лэнд», строение 5, подъезд 2, этаж 2. Тел. 8 495 280 17 01
RU/KAN-LAL/17/0001 09.2017
16
16