Экстракорпоральная гемокоррекция печеночной недостаточности

1. НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского

Экстракорпоральная
гемокоррекция печеночной
недостаточности
Александрова И.В.
Москва 2012

2. Печеночная недостаточность

Токсины
Желчные кислоты
Билирубин
Простациклины
Оксид азота
Фенолы
Жирные кислоты
Тиолы
Ложные нейромедиаторы
Эндогенные бензодиазепины
Аммиак
Лактат
Меркаптаны
Аминокислотный дисбаланс
……….
Нарушение функций
Печеночная
энцефалопатия
Нарушения
сердечно сосудистой
системы
Гепаторенальный
синдром
Коагулопатия
Иммунологические
нарушения
Снижение
нутриционного
статуса

3. Что удалять при острой печеночной недостаточности ?

• Водорастворимые токсины –
аммиак, креатинин, мочевина,
ПЭ, ГРС
Диализно-конвекционные методы, плазмаферез
• Связанные с альбумином токсины –
билирубин, бензодиазепины, ароматические
аминокислоты, NO, желчные кислоты, индолы,
фенолы
ПЭ, ГД нестабильность,
зуд, интоксикация
MARS, Prometeus, плазмаферез

4. Экстракорпоральная гемокоррекция

Удаление водорастворимых токсинов
Удаление альбумин-связанных токсинов
Коррекция коагулопатии
Коррекция метаболизма, водноэлектролитного баланса
Восстановление синтетической функции
печени

5. Методы экстракорпоральной гемокоррекции в лечении печеночной недостаточности

Высокообъемный плазмаферез и
селективная плазмофильтрация
CRRT и система SPAD
MARS
Prometheus FPSA
Системы, использующие клеточные
технологии, биореакторы:
(ELAD, HepatAssist, AMC BAL, …..)

6. Плазмаферез в лечении печеночной недостаточности

18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
До
плазмафереза
После
плазмафереза
700
600
500
IgA
IgG
IgM
уе/мл
г/л
Влияние плазмафереза на содержание иммуноглобулинов и
циркулирующих иммунных комплексов в крови
400
300
200
100
0
ЦИК
малые
ЦИК
средние
До плазмафереза
ЦИК
большие
ЦИК
сумма
После плазмафереза

7.

Плазмаферез и коагуляция
Пациенты с печеночной недостаточностью
После
плазмафереза
До
плазмафереза
Фибриноген,
г/л
ПТИ, %
МНО
0
5
10
15
20
25
30
Фибринолиз,
мин
Плазмаферез нормализует
показатели как
свертывающей, так и
противосвертывающей систем
крови.
Антитромбин
3, %
Протеин С,
%
АПТВ, сек
0
50
100
150
200

8. Плазмотехнологии в лечении печеночной недостаточности

При стандартном плазмаферезе необходимо
удалить значительные объемы плазмы
(до 10 литров)
Осложнения, связанные с замещением
значительным количеством донорской СЗП
Удаление как токсинов, так и факторов
свертывания и роста гепатоцитов
Использование селективных
плазмофильтров:
- EVACLIO, поры 0,008-0,03 нм,
коэф. просеивания 62-70 кДа
- SEPET коэф. просеивания 100
кДа

9.

Селективная плазмофильтрация
Токсины M.W.
Аммиак 17
GABA (γ-Аминомасляная
кислота ) 103
Триптофан 204
Альбуминсвязанные
токсины 67000
Факторы свертывания
крови M.W.
Фибриноген 340000
Протромбин 72000
Другие факторы
свертывания: 59000 (X);
2000000 (VIII)
Low
High
Ингибиторы фактора роста
Фактор роста гепатоцитов
TGF-β (Transforming growth factor-β)
HGF (Hepatocyte growth factor)
Activin M.W.: 25.000
M.W.: 84.000

10.

Плазмофильтрация
101
102
104
Плазмофильтр EVACLIO
Поры 0,008-0,03 нм
Гемофильтрация
LDL
105
Мембранный плазмофильтр
Поры 0,2-0,3 нм
Селективная
плазмофильтрация
IgM
IgA, IgG
albumin
103
Гемофильтр
Поры 0.005 нм
106
Blood Cells
0
antibiotics
soporifics
Молекулярный
вес Da
urea
creatinine
Спектр элиминируемых веществ

11. Влияние плазмофильтрации на параметры гомеостаза

Диурез, *
ЛДГ, *
АСТ, *
Фибринолитическая активность, *
Фибриноген, *
ЭКА, *
СРБ, *
МСМ 254 нм, *
ЛИИ, *
Лимфоциты, *
Палочкоядерные нейтрофилы, *
*- достоверность
различий р<0,05
-норма
0
50
100
150
200
% изменения показателей
До плазмофильтрации
После плазмофильтрации

12.

CRRT у больных с печеночной
недостаточностью
Пациенты с гепаторенальным
синдромом
250
200
Разобщение
л. брюшины
150
100
Разобщение
л. плевры
50
0
Ri-ПА
0
До ПВВГФ
2
4
После ПВВГФ
Na, ммоль/л
Креатинин,
мкмоль/л
САД, мм рт ст
ЧСС, уд/мин
Мочевина
ммоль/л
6
120
100
Элиминация низко и
среднемолекулярных веществ
Дегидратация
Нормализация системной
гемодинамики и органной
перфузии
80
60
40
20
0
ЦВД, мм

13. Новые направления: Комбинированные методики

Плазмофильтрацияадсорбция (CPFA)
аппарат LYNDA
Система «Каскад»
Ther Apher Dial. 2009 13

14.

SPAD система у больных с
печеночной недостаточностью
ПВВГДФ
В диализном
контуре 2%
альбумин-20 г,
1л/час
За сутки 480 г
альбумина

15.

Экстракорпоральная поддержка
печени MARS и FPSA
Гемодиализ или
гемофильтрация
Удаление
водорастворимых токсинов
Аммиак
Азотистые шлаки
Удаление альбуминсвязанных токсинов:
Билирубин
Желчные кислоты
Медь
Индолы, фенолы
Триптофан
TNF-α
……..

16. Система поддерживаюшей терапии при заболеваниях печени MARS -

Альбумин-связанные
токсины
Билирубин
Желчные кислоты
Медь
Триптофан
TNF-α
Эффект гемофильтрации
•Креатинин
•Мочевина
•Коррекция электролитных нарушений
•Аммиак

17. Экстракорпоральная поддержка печени

Альбуминовый диализ с использованием
молекулярной адсорбирующей
рециркулирующей системы (МАРС).
Гемодиализ или
гемофильтрация
Удаление водорастворимых
токсинов
Удаление альбуминсвязанных токсинов:
Билирубин
Желчные кислоты
Медь
Индолы, фенолы
Триптофан
TNF-α
……..

18. Процедуры альбуминового диализа

МАРС в комбинации с
гемопроцессором Prisma (ПВВГДФ)
или АИП Integra (GAMBRO-HOSPAL)
51 пациенту выполнено 123
процедуры
Длительность процедур
6-8 часов
Скорость кровотока
100-120 мл/мин.
Скорость потока 20% альбумина
100-120 мл/мин
Скорость диализирующего
раствора ПВВГДФ-2000 мл/час
АИП-300 мл/мин
Антикоагуляция: цитратная
(ACD-A 2-6 мл/час)

19.

Система Prometheus
Общее описание
Контур крови (первичный контур) с диализатором High-Flux
(например F-Series, FX® -Series) и альбуминовым фильтром
(AlbuFlow®)
Контур плазмы (вторичный контур) с адсорберами (prometh® 01/ 02)
Удаление токсинов, связанных с альбумином
= FPSA = Fractionated Plasma Separation and Adsorption
Удаление водорастворимых токсинов = диализ
Система антикоагуляции

20.

Система prometheus

21.

Принципы Prometheus
Токсины
Токсины,
связанные с
альбумином
Прямая
адсорбция
Очищенный
альбумин
пациента

22. Показания к проведению альбуминового диализа

• Прогрессирование печеночно-клеточной
недостаточности
• Высокая активность цитолитических и
холестатических ферментов
• Нарастание печеночной энцефалопатии
• Гипокоагуляционный синдром
• Гепаторенальный синдром
• Дисфункция трансплантанта

23. Сравнение MARS и Prometheus

•6 пациентов MARS
•6 пациентов Prometheus
•6 пациентов стандартная
медикаментозная терапия
Laleman W et al
Crit Care. 2006

24. Сравнение MARS и Prometheus

70
60
50
40
30
20
10
0
Аммиак до
μM
p >0.05
Аммиак
после
Альбумин Альбумин Мочевина Мочевина
до г/л
после
до мг/дл
после
MARS
Prometheus
СРБ до
мг/л
СРБ после
Laleman W et al
Crit Care. 2006

25.

26.

Сравнение MARS и Prometheus
Процент снижения гидрофильных и альбуминсвязанных токсинов в
крови больных с печеночной недостаточности
p < 0.01
p < 0.05
Азот
мочевины
Креатинин
p < 0.005
p = 0.23
0
10
20
%
30
40
50
60
70
MARS n=9
Общий
билирубин
Желчные
кислоты
Prometheus n=9
Evenepoel P et al
Artif Organs. 2006

27.

Анализ белков элиминированных с
помощью MARS
Элиминируется 144 белка
MW от 4,8 до 343 kDa
Gay M. et al Plos 2011

28.

Экстракорпоральная поддержка
печени MARS
Альбуминовый диализ с использованием молекулярной
адсорбирующей рециркулирующей системы (МАРС).
118 пациентам с острой и
хронической печеночной
недостаточностью
выполнено 252 процедуры
2,1+1,1
MELD (баллы) 21,4+6,1
SOFA (баллы) 8,5 +3,6
Длительность процедур
6-8 часов
Скорость кровотока
100-120 мл/мин.
Скорость потока 20%
альбумина 100-120 мл/мин

29.

Экстракорпоральная поддержка
печени FPSA
Система Prometheus
4 пациентам выполнено 10
процедур
MELD (баллы) 29,3+9,8
SOFA (баллы) 6,3 +1,3
Длительность процедур 8
часов
Скорость кровотока
100-120 мл/мин.

30. Влияние MARS и FPSA на показатели внутрипеченочного холестаза

мкмоль/л
Уровень билирубина и маркеров
холестаза до начала процедур
500
400
300
200
100
0
Процент снижения билирубина и маркеров
холестаза на процедуре
0
-10
-20
Общий
билирубин
Прямой
билирубин
MARS
Непрямой
билирубин
-30
FPSA
Общий
билирубин
Прямой
билирубин
Непрямой
билирубин
0
1200
-10
1000
800
-20
600
-30
400
-40
200
0
ГГТП, ед/л ЩФ, ед/л
Желчные
кислоты,
мкмоль/л
-50
ГГТП
ШФ
Желчные
кислоты

31. MARS и FPSA у больных печеночной недостаточностью

2000
1800
1600
1400
Мочевина
ммоль/л
1000
800
600
Креатинин,
мкмоль/л
400
200
0
АЛТ
АСТ
ЛДГ
0
До МАРС
После МАРС
До FPSA
После FPSA
50
100
150
200
Процент снижения показателей
0
Мг/мл
Е/л
1200
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
АЛТ
АСТ
С-реактивный белок
До МАРС
После МАРС
MARS
FPSA
Креатинин Мочевина
250

32. Эффекты МАРС терапии

Параметры гомеостаза
Органная дисфункция
3,5
3,4
3,3
3,1
3
2,9
Баллы
3,2
3
120
2,5
100
2
80
1,5
60
1
40
0,5
20
2,8
2,7
До МАРС
После МАРС
Альбумин, г/л
Холинестераза, ммоль/л
ПТИ, %
Поддержка синтетической функции печени
Нормализация неврологического статуса и
купирование органной дисфункции
0
0
До МАРС
После МАРС
Энцефалопатия по критериям Вест
Хавена (баллы)
АД среднее мм.рт ст
ЧСС уд/мин
мм рт ст; уд/мин
3,6
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0

33. Эффекты FPSA терапии и сравнение с MARS

Процент изменения показателей
Параметры гомеостаза FPSA
3,5
60
3,45
50
3,4
40
3,35
3,3
30
3,25
20
3,2
10
3,15
3,1
0
До FPSA
После FPSA
Альбумин, г/л
Холинестераза, ммоль/л
Общий белок
ПТИ, %
30
25
20
15
10
5
0
-5
-10
Альбумин
Холинэстераза
MARS
FPSA
ПТИ

34.

ИСХОДЫ
MARS терапия n=113
FPSA терапия n=4
ОТП n=10
(8,8%)
Выжило n=72
(63,7%)
ОТП n=1
(25%)
Выжило n=2
(50,0%)
Летальный
исход n=31
(27,4%)
Летальный
исход n=1
(25%)

35. Выводы сравнение FPSA и MARS

FPSA
и
MARS
эффективно
удаляют
альбуминсвязанные
и
водорастворимые
токсины, способствуют регрессу печеночной
энцефалопатии.
Применение альбуминового диализа позволяет
стабилизировать гемодинамические параметры,
уменьшает
проявления
цитолитического
и
холестатического синдромов, ССВР, улучшает
синтетическую функцию печени.
FPSA и MARS дают возможность поддерживать
больного в критический период поиска донорского
органа или регенерации функции трансплантата

36.

ИСХОДЫ
Результаты международных
исследований
FULMAR
РКИ 16 центров во Франции, 102 пациента с
острой и подострой печеночной недостаточностью (38%
отравление парацетамолом), MARS vs СМТ.
Тенденция к улучшению выживаемости при использовании
МАРС 84,9 vs 75,5%, но 68 из 102 пациентов выполнена ОТП
через 16,2 ч после постановки в лист ожидания.
RELIEF
РКИ, 189 пациентов, MARS vs СМТ, нет отличий в
28- дневной летальности (40% СМТ vs. 41,2% MARS, р=0,88)
HELIOS
РКИ, 145 пациентов в 7 странах Европы
декомпенсация
хронической
печеночной
недостаточности,
FPSA vs СМТ.
Выживаемость достоверно не отличалась (66%vs. 63%, p=0,7
28-дневная и 47% vs. 38%, p=0,35 90-дневная).
В подгруппе ГРС I типа, MELD>30 –достоверное улучшение
выживаемости

37.

Биоискуственные органы
AMC биореактор (Голландия) 10×109 живых
свиных гепатоцитов на 3D гидрофильном матриксе
MELS биореактор (Германия) используются
человеческие гепатоциты на 3D матриксе
HepatAssist (США)
Свиные гепатоциты
ELAD использование
клеток линии
гепатобластомы
Стволовые клетки?

38.

Сегодня экстракорпоральная
поддержка печени- «Мост» к
трансплантации
Выживаемость больных после
ОТП в Финляндии при
использовании МАРС терапии
Kantola Т. et al
Scandinavian Journal of
Surgery. 2011

39. Алгоритм комплексной терапии у больных острой печеночной недостаточности

ОПН
Фульминантное течение
Дисфункция трансплантанта
Молниеносное
прогрессирование
энцефалопатии (ПЭ),
коагулопатии, цитолиза
Коагулопатия
Гипербилирубинемия
Цитолиз
ГРС 1 типа
Цитолиз, ПЭ
ПА
МАРС
ОТП
ПВВГФ
Гипербилирубинемия
Цитолиз Холестаз
Медикаментозная
терапия
Плазмаферез (ПА)
МАРС FPSA
в 1-2 сутки
Восстановление
функции
МАРС,
FPSA
Восстановление
функции
Повторная ОТП

40. Алгоритм комплексной терапии у больных хронической печеночной недостаточности

Цирроз
печени
Класс А
Медикаментозная
терапия (СМТ)
Класс С
Класс В
СМТ, Плазмаферез (ПА)
Резистентный асцит
ГРС 2 типа
Восстановление
функции
Лист ожидания
ОТП
ПВВГФ
Лапарацентез
Коагулопатия
Холестаз, ПЭ
ПА
MARS,
FPSA
Резистентный асцит
ГРС 2 типа
ОТП
ПВВГФ
Лапарацентез
Лист ожидания
ОТП

41. Комплексное применение методов экстракорпоральной гемокоррекции в период ожидания донорского органа

300
250
700
АСТ ед/л
600
АЛТ ед/л
500
200
400
Желчные кислоты
мкмоль/л
Общий билирубин
мкмоль/л
150
300
100
200
50
100
0
0
19.1
21.1
24.1
27.1
2.2
7.2
16.2
18.2
25.2
- Плазмаферез №3
- МАРС №3
-Экстракорпоральная
поддержка печени на
аппарате Прометей №2

42.

Уровень билирубина мкмоль/мл
700,0
Динамика уровня билирубина после ОТП
600,0
500,0
400,0
300,0
200,0
100,0
0,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
сутки после ОТП
10
11
12
13
14

43. Экстракорпоральная гемокоррекция печеночной недостаточности

Применение комбинации
методов или комбинированных
методик.
Выбор метода и режимов
экстракорпоральной гемокоррекции
для конкретной клинической
ситуации.
Раннее целенаправленное
применение методов
экстракорпоральной гемокоррекции.
Оптимизация тактики применения методов
экстракорпоральной гемокоррекции для конкретного
больного и конкретной клинической ситуации

44. 1. Улучшению синтетической функции и пигментного обмена 2. Уменьшению синдрома цитолиза 3. Регресии энцефалопатии 4. Коррекции электролитно

Проведение комплексной экстракорпоральной
гемокоррекции у больных с ПН способствует:
1. Улучшению синтетической функции и пигментного обмена
2. Уменьшению синдрома цитолиза
3. Регресии энцефалопатии
4. Коррекции электролитного баланса и КЩС
5. Улучшению гемодинамики почек и компенсации ГРС.
6. Улучшению параметров гуморального и клеточного звена
иммунитета
7. Коррекции факторов плазменного гемостаза
8. Дает определенный резерв времени для поиска донорского
органа.

45.

Благодарю за внимание!

46.

47. Эпидемиология печеночной недостаточности

80
70
60
50
%
40
30
20
10
0
Великобритания
Австрия
Тайвань
Германия
Саудовская
Аравия
Летальность у больных с циррозом печени поступавших в ОРИТ
CHOLONGITAS E.et al Aliment Pharmacol Ther 2006

48. Острая печеночная недостаточность Результаты исследования в США 1998-2007

45
40
35
30
%
25
20
15
10
N=1147
5
0
Lee WM et al Hepatology 2008
Выздоровление
ОТП
Умерли

49. Острая печеночная недостаточность (В зависимости от этиологии)

Показатели/
Исходы
АЛТ (ЕД/Л)
Билирубин
(мг/дл)
Выздоровление
Трансплантация
печени
Летальность без
трансплантации
Парацетамо Гепатотоксич Неидентифи
л
ные
цируемые
(n = 532)
препараты
(n = 161)
(n=133)
Гепатит А
(n = 31)
Гепатит В
(n = 83)
Другие
(n = 207)
4067
(2138–6731)
600
(260–1537)
847
(396–2111)
4.5
(2.9–6.6)
20.2
(12.1–28.3)
23.0
(9.2–29.7)
11.9
(9.7–27.5)
19.7
(12.4–25.6)
15.3
(6.3–26.7)
65%
29%
25%
58%
25%
34%
9%
41%
43%
29%
47%
33%
26%
31%
32%
13%
28%
33%
Lee WM et al Hepatology 2008
2404
1707
650
(1367–3333) (745–2815) (172–1867)

50. Комплексное применение методов экстракорпоральной гемокоррекции в период ожидания донорского органа

3
70
60
2,5
50
2
МНО
Холинэстераза
ммоль/мин
Общий белок г/л
Альбумин г/л
40
1,5
30
- Плазмаферез №3
- МАРС №3
1
20
0,5
10
0
0
19.1
21.1
24.1
27.1
2.2
7.2
16.2
18.2
25.2
-Экстракорпоральная
поддержка печени на
аппарате Прометей №2