Антибактериальные и противовирусные средства

1. Антибактериальные и противовирусные средства

Тюменская медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии
к.м.н., доц. Вешкурцева И.М.

2. Выбор антибиотика в амбулаторной практике

Принципы рациональной АБТ
- Наличие показаний
- Высокая эффективность
- Безопасность
- Удобство применения
Фармако-экономические аспекты
Зайцев АА, Карпов ОИ, 1999; Омельяновский ВВ, 1998

3.

Стратегические ошибки АБТ в
амбулаторной практике
Чрезмерное назначение АБ при ИДП
АБ не эффективны при вирусных ИДП
АБ не предотвращают бактериальные
суперинфекции при ОРВИ и гриппе
[Ball P. 2002; Snow V. , 2001]
Нерациональная
АБ-терапия
способствует колонизации
резистентными штаммами

4.

НОВЫЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Количество
16
новых
антибиотиков
14
10
7
3
1983–1987
1988–1992
1993–1997
1998–2002
2003–2004
Периоды
Spellberg B, et al. CID, 2004; 38: 1279–1286 (адапт.)

5. АБ, влияющие преимущественно на Гр «+» флору

Природные пенициллины
Полусинтетические пенициллины
Макролиды
Линкосамиды
Другие

6. Природные пенициллины

Пенициллин
Феноксиметилпенициллин
Пролонгированные пенициллины:
Бициллин-1 (Ретарпен, Экстенциллин)
Тонзилофарингит, рожа, скарлатина,
стрептодермия, болезнь Лайма,
сифилис, профилактика ОРЛ и ХРБС

7. АБТ о.тонзилофарингита

ПВ – феноксиметилпенициллин
АП – ЦС -1;
- Современные макролиды: Азитромицин,
джозамицин, рокситромицин,
кларитромици и др;
- Линкосамиды
Л.С.Страчунский и соавт., 2002, С.В.Яковлев и соавт., 2003

8. Полусинтетические пенициллины

Оксациллин - стафилококк!
Инфекции кожи и мягких тканей
Остеомиелит
Инфекционные артриты
При приеме через рот - не создает
достаточных концентрации в тканях
Гепатотоксичен

9. Макролиды

14-членные
Природные
Эритромицин
15-членные (азалиды)
П/синтетические
Азитромицин
16-членные
Природные
Олеандомицин
Мидекамицин
Джозамицин
Спирамицин
П/синтетические
П/синтетические
Кларитромицин
Ровамицин
Мидекамицин ацетат

10. Поступление макролидов в ткани

АКТИВНОЕ
Миндалины
Придаточные пазухи
Легкие, бронхи
Плевра, брюшина
Малый таз
Лимфоузлы
Грудное молоко
СЛАБОЕ
Ликвор
Ткани глаза

11. Активность АБ на основных возбудителей при «домашних» ИДП

Препарат
Стрептококк
Пенициллин
+++
+++
+++
+
+++
+++
+++
+
+++
-
++
++
++
-
+++
+++
+++
Амоксициллин
ИЗАП
Ко-тримоксазол
ЦС-2; ЦС-3
Макролиды
Кларитромицин
Азалиды
Гемофильн
палочка
В/клеточные
возбудители

12. Неантибактериальные эффекты макролидов

М. обладают иммуномодулирующими
свойствами
Max эти эффекты проявляются у 14- и
15-членных макролидов
А – max накапливается в фагоцитах и очень
быстро высвобождается в очаге воспаления,
где его К на 24-36% > чем в здоровых тканях
V.N.Hend, D.L.Hend, 2002

13.

«Своеобразная доставка макролидов к месту
инфекции»
М
М
М М
М М
М
М
М
Абсорбция
фагоцитами
Миграция
нейтрофилов к
месту инфекции
М М
М М
Высвобождение из
фагоцитов в месте
инфекции
V.N.Hend, D.L.Hend, 2002

14. Неантибактериальные эффекты макролидов

М. обладают противовоспалительными
свойствами: ↓ ИЛ, ПГ, лейкотриенов,
свободных R, ↑ выброс эндогенных ГКС
Этот эффект развивается быстрее, чем
антибактериальный
Мукорегулирующие свойства
↓ выраженность бронхообструкции за счет ↓
выброса ацетилхолина

15. «Слабые» места эритромицина

При инфекциях средней тяжести
Всасывание - 30%, выведение с желчью
Ингибитор микросомальных ферментов
Гастрокинетическое действие
Гепатотоксичность – за счет образования токс.
метаболитов
Хорошее проникновение в грудное молоко
При назначении в 3 триместре беременности – >>
риск развития пилоростеноза у новорожденных

16. Современные макролиды

- Лучше
всасываются
- Более активное поступление в ткани
- Длительно действует
- Не выражены НЭ эритромицина
- Min лекарственные взаимодействия

17. Азалиды (азитромицин)

У больных с нетяжелой ВП отсутствуют
различия в эффективности
аминопенициллинов, а также отдельных
представителей класса макролидов (А и К)
или респираторных ФХ (А.Синопальников, 2008)
-
Высокая активность против гонококков
-
Наличие в/в формы

18.

Азитромицин
Разнообразие лекарственных форм
• Cуспензия
для детей
• Таблетки 125 мг
детям 12 - 16 лет
• Капсулы 250 мг, таблетки
500 мг -взрослым
• Лиофилизат для
приготовления
раствора
для в/в инфузий 500мг
взрослым и детям > 16 лет

19.

Азитромицин
Короткий, 3-х, 5-ти
дневный режим лечения
Простой режим – 1 р/сутки
• Взрослым 500 мг в сутки – 3 дня
или 500 мг 1-й день, далее по
250 мг – 4 дня
Биодоступность таблеток не зависит от приема пищи

20. КОМПЛАЕНС – безукоризненное и осознанное выполнение больным врачебных рекомендаций

КРАТНОСТЬ НАЗНАЧЕНИЯ
% СОБЛЮДЕНИЯ
4 раза в сутки
40-50
3 раза в сутки
50-70
2 раза в сутки
70-80
1 раз в сутки
более 90

21. Что лучше: оригинал или генерик?

Кларитромицин
Устойчив к HCL, всасывание не зависит
от пищи
Метаболит активен в отношении Hib –
ПР при «домашних» ИДП
H.pylori – АБ выбора при ЯБ и
г/дуодените
Наличие в/в формы
2 пути экскреции

22. Кларитромицин

Механизм резистентности - efflux pump
Мембранный насос способен выводить только 14- и 15членные макролиды. 16-членные (в том числе и
джозамицин, спирамицин) остаются в клетке и
оказывают свое антибактериальное действие.
Синопальников А.И., 2000 г., Моисеев С.В., 2005

23. Механизм резистентности - efflux pump

Джозамицин
>> Активен в отношении стрепто- и
стафилококков
>> Высокая активность в отношении
микоплазм и уреаплазм, которые могут
играть роль в развитии ВЗОМТ
Один из метаболитов обладает
антибактериальной активностью

24. Джозамицин

Спирамицин (Ровамицин)
- преимущества терапии
- С 1953 г. официально разрешен к
применению у беременных
- Препарат выбора для лечения беременных
женщин,
- Особенно при лечении ИДП, токсоплазмоза
- Безопасен на любом сроке беременности
Sanford J. P. , 1993; Smith C. R. , 1988; Hamilton-Miller J. M. ,1993; Carbon C. ,1993.

25.

Макролиды – АБ резерва при ИДП !
-
Резистентность пневмококков к
макролидам – 35,3% (взрослые) и 21,7%
(дети)
С.В.Сидоренко, 2013
Макролиды в лечении типичной ВП в
нашей стране необходимо забыть!
С.В.Яковлев, 2014 г.
ПВ – при атипичной этиологии ИДП
ПВ – при аллергии на В-лактамы
Г.А.Самсыгина, 2007 г.

26. Макролиды – АБ резерва при ИДП !

- Широкое применение макролидов
существенно увеличивает частоту выделения
как МР, так и пневмококков, резистентных к
В-лактамам
Guillemot D. et al, 2000
-
За рост устойчивости пневмококка
«ответственны» макролиды
пролонгированного действия – прежде всего
А
Vanderkooi OG tt all., 2005;Costelloe C. et all., 2010; Metzler K., et all., 2013

27. Макролиды – АБ резерва при ИДП !

Линкосамиды
Линкомицин (Линкоцин)
Клиндамицин (Далацин С)
Препараты резерва при ангине,
ИКиМТ, инфекциях костей и
суставов
Токсичность - псевдомембранозный
колит

28. Проблемы резистентности

Псевдомембранозный колит
Подавление N-микрофлоры кишечника
Рост клостридии (Cl.difficile)
Частота развития – 3 – 29% McFarland L.V., 1993
Причины:
1. Линкосамиды
2. Цефалоспорины
3. Пенициллины
ФР: возраст 60 лет, иммунодефицит, ПН,
онкология, а/секреторная терапия

29. Линкосамиды

Псевдомембранозный колит
Диарея
Язвы в слизистой кишечника
Прободение → перитонит
Меры помощи: отмена АБ
Метронидазол внутрь 0,25 х 4 р/сут
10-14 дней
П/п - а/диарейные препараты

30. Псевдомембранозный колит

Гликопептиды
Ванкомицин – медленное бактерицидное
действие
В отношении энтеркокков, стрептококков,
стафилококков – бактериостатик
АБ резерва при инфекциях, вызванных
MRSA, ARE, PRP, клостридиальный колит
ПЭ: НТ – 5-7%
ОТ
«Синдром красного человека»
Гепатотоксичность - редко

31. Псевдомембранозный колит

Оксазолидиноны
Линезолид – бактериостатическое действие
АБ резерва при инфекциях, вызванных
MRSA, ARE, VRE, PRP
Ступенчатая терапия: в/в → внутрь
(б/доступность 100%)
Лучше проникает в ткань легких
ПЭ: диспепсия
Анемия, Tr-пения (преходящие)
Преходящая гепатотоксичность

32. Гликопептиды

АБ, влияющие преимущественно на
Гр «-» флору
Аминогликозиды
Фторхинолоны
Нитроимидазолы
Другие

33. Оксазолидиноны

Аминогликозиды
Гентамицин и др. - Низкая активность в
отношении возбудителей «домашних»
ИДП
Низкие концентрации в тканях ДП
Хорошая активность п/в стафилококков
и энтерококков → добавление к другим
АБ для усиления эффекта
Токсичны: НТ - 5-25% и ОТ - 3-14%
Только для стационарного лечения!

34. АБ, влияющие преимущественно на Гр «-» флору

Аминогликозиды
Амикацин – >> активность в отношении Гр
«-» флоры, в т.ч. п/в синегнойной палочки
→ при внутрибольничных инфекциях для
усиления эффекта других АБ
Нет активности в отношении энтерококков
< Нефротоксичность, чаще ототоксичность
Активность в отношении микобактерий
туберкулеза

35. Аминогликозиды

Фторхинолоны
1 поколение -преимущественно на Гр «-»;
атипичные микроорганизмы
Местного действия - норфлоксацин
(нолицин) - ИМВП, простатит, гонорея,
кишечные инфекции (диарея путешеств)
Системного - ципрофлоксацин, офлоксацин,
пефлоксацин: + Обострение ХБ,
урогенитальные инфекции, туберкулез

36. Аминогликозиды

Фторхинолоны
2 пок. - «дыхательные» - широкий спектр
Левофлоксацин Бактерицидное
действие в отношении пневмококков,
стрептококков, Нib
При тяжелой ИДП + аллергия на Влактамы
Эффективнее АП и макролидов
при осложненной ХОБЛ

37. Фторхинолоны

3 поколение - расширенный спектр - +
анаэробы
Моксифлоксацин (Авелокс) - +
обострение Х.синусита, инфекции в
гинекологии
Эффективнее аминопенициллинов и
макролидов при осложненной ХОБЛ

38. Фторхинолоны

ПЭ фторхинолонов
ЦНС – сонливость, тремор, судороги
ЖКТ – диспепсия, диарея
Фотосенсибилизация, АР
Кардиотоксичность – удлинение интервала
QT
Транзиторный нефрит
Артропатия, тендовагинит

39. Фторхинолоны

Официально в детской и акушерской
практике запрещены!
Могут использоваться только в условиях
стационара по жизненным показаниям!

40. ПЭ фторхинолонов

Нитроимидазолы
Метронидазол* (Клион, трихопол)
Тинидазол* (Фазижин)
Орнидазол (Тиберал)
Ниморазол (Наксоджин)
Секнидазол
Показания: - Протозойные инфекции
- *ЯБ (резистентность до 42%) - ПР
- Псевдомембранозный колит
- Инфекции полости рта

41. Фторхинолоны

Разных групп
Фосфомицин (Монурал, урофосфабол*) высокие концентрации в МВП
Цистит (о. и рецидивирующий)
Бактериурия у беременных
* При в/в и в/м введениях эффективен
при пиелонефритах, эндокардите,
сесписе, ИНДП
ПЭ: ГТ, диспепсия, АР, головная боль

42. Нитроимидазолы

АБ широкого спектра
Аминопенициллины: ИВиНДП у редко
болеющих пациентов
Ампициллин – КИНЭ - внутрь , ИЖВП,
бак.эндокардит, менингит парентерально
Амоксициллин - ЯБ и о.хронического
гастродуоденит; цистит

43. Разных групп

ИЗАП
Амоксициллин +
клавулановая к-та
Амоксициллин +
сульбактам
Ампициллин +
сульбактам

44. АБ широкого спектра

Спектр активности ИЗАП
-
-
-
-
грам+ аэробы: пневмококк, БГСА,
стафилококки (ОЧС), энтерококки
грам- аэробы: гемофильная палочка,
моракселла, кишечная палочка, клебсиелла,
протей, шигелла, сальмонелла и др.
Грам+ анаэробы: пептококки,
пептострептококки, клостридии
грам- анаэробы: бактероиды

45. ИЗАП

АБ широкого спектра (ИЗАП)
ИВ и НДП (о. и обострение хронического)
ИМВП - пиелонефрит, цистит
ИКиМТ, костей и суставов (в т.ч. и после
укусов животными и человеком)
Инфекции ротовой полости
Интраабдоминальные инфекции
Гинекологические инфекции

46. Отличия ИЗАП

47. Спектр активности ИЗАП

Ингибиторзащищенные
антисинегнойные пенициллины
Тикарциллин + клавулановая кислота
(тиментин*)
Пиперациллин + тазобактам (тазоцин)
Широкий спектр + синегнойная палочка,
ацинетобактер
* Стенотрофомонас мальтофилия
Внутрибольничные инфекции

48. АБ широкого спектра (ИЗАП)

АБ широкого спектра (ЦС)
ЦС-1 – Цефалексин, Цефазолин - узкий спектр ИКиМТ, ангина, ПОАБП
ЦС-2 - Цефуроксим ацетил -широкий спектр ИВиНДП; ИМВП; ИКиМТ, ГИ
- Но! Создает << концентрации в дых.путях
- Рост резистентности (12% штаммов пневмококка
– R)
Цефаклор - << активность в отношении
пневмотропных м/о

49.

АБ широкого спектра (ЦС)
-
ЦС-3А –Цефотаксим – в/м 2-4 р/д
Цефтриаксон - в/м 1р/с
парентеральная АБТ в
амбулаторных условиях
Цефиксим (Супракс) - >> активен в
отношении Гр «-» - показан при ИМВП

50. Ингибиторзащищенные антисинегнойные пенициллины

Преимущества Супракса
Единственный ЦС 3 поколения для
приема внутрь на отечественном
фармрынке, который создает
«стационарные» условия для лечения
больного на дому, назначается 1 раз
в сутки

51. АБ широкого спектра (ЦС)

ЦС-3Б – Цефтазидим
- Цефоперазон
Слабо на грам «+» флору
Сильно на грам «-» палочки, включая
синегнойную палочку
АБ для терапии внутрибольничных
инфекций
Цефоперазон/сульбактам – АБ резерва
ЦС-4 – Цефепим – сильно на грам «+», грам
«-», в т.ч. Госпитальные штаммы

52. АБ широкого спектра (ЦС)

Карбапенемы
АБ резерва при тяжелых инфекциях
Имипенем-циластатин – хорош при ИКиМТ,
остеомиелите, артрите, не рекомендуется при
менингите
Меропенем – Нет судорожной активности, << п/в
кокков
Дорипенем – В отношении P.aeruginosa в 2-4 раза
сильнее, дополнительно хорош при ИЖВП,
интраабдоминальных инфекциях
Эртапенем – неактивен п/в синегнойной
палочки, ацинетобактера, тяжелые
внебольничные инфекции, 1 раз в сутки

53.

АБ широкого спектра
Хлорамфеникол - АБ резерва
(менингит, сальмонеллезы),
токсичность!
СА: Ко-тримаксозол – ПВ –
пневмоцистная пневмония у ВИЧпациентов
- ПР при КИНЭ; ИКиМТ; токсичность!

54. АБ широкого спектра (ЦС)

АБ широкого спектра
Тетрациклины - урогенитальные инфекции
Угревая сыпь (доксициклин)
Стоматология (доксициклин)
Холера (доксициклин)
АБ для эрадикации в квадротерапии при ЯБ
(тетрациклин)
ПЭ: Кандидоз, гепатотоксичность, нарушения
обмена Са, катаболизм, синдром
«псевдоопухоли гол.мозга»

55. Карбапенемы

АБ широкого спектра
Мупироцин (Бактробан)
Стафило-, стрептококки, некоторые «-»
палочки
ИКиМТ
Наружный отит
Эрадикация стаф.носительства у взрослых
и медицинского персонала

56. АБ широкого спектра

Выбор лекарственной формы
В амбулаторных условиях –
пероральные формы
В условиях стационара –
«Ступенчатый» подход – переход с
парентеральных форм на
пероральные при стабилизации
процесса

57. АБ широкого спектра

Противовирусные средства
Интерфероны – а/пролиферативная
активность, иммуномодулирующая –
стимулируют фагоцитоз
ИФНa-2в – назальные капли, спрей,
суппозитории
Кипферон - + Ig (УГИ, дисбактериоз)
Надежная доказательная база
эффективности отсутствует

58. АБ широкого спектра

Противовирусные средства
-
-
Стимуляторы выработки эндогенных ИФН:
Арбидол
Амиксин
Циклоферон
Неовир
Эффективность – не доказана
Не входят в современные стандарты лечения
гриппа (сезонного и «свиного»)

59. Выбор лекарственной формы

Двойной противовирусный эффект

60. Противовирусные средства

Противовирусная активность
Увеличивает продукцию двух видов
ИФН (α и γ)
Повышает скорость и силу действия ИФН
Обладает широким спектром противовирусной
активности
Противовирусная активность сравнима с
осельтамивиром
Активен в отношении резистентных штаммов

61. Противовирусные средства

Показания к
применению
►Лечение всех видов гриппа и
ОРВИ
► Профилактика гриппа и ОРВИ
► Иммунореабилитация
► В комплексной терапии
бактериальных осложнений

62.

Лечебная эффективность анаферона
детского при гриппе и ОРВИ
при гриппе
5,6*
6
5,1*
5
4,4*
3,7*
4
3,8
3,8
3,8* 3,8
3,3*
3
2,3
3,2*
2,7
2,6
2,4*
2,1
1,7
2
1,3
1
анаферон
рт
ан
и
го
но
з
ст
е
ос
ть
го
ло
са
ад
ка
ос
ип
л
ли
хо
р
ел
ь
ка
ш
т
ри
ни
ад
ка
ли
хо
р
ел
ь
ка
ш
т
ри
ни
ад
ка
0
ли
хо
р
продолжительность (дни)
при ОРВИ с крупом и
бактериальными
осложнениями
5,5*
при ОРВИ
плацебо
* - отличия между показателями в группах значимы, p<0,05
Учайкин В.Ф., Дриневский В.П., 2003-2004 гг.

63. Противовирусная активность

Оценка эффективности влияния анаферона детского на частоту
развития бактериальных осложнений при гриппе и ОРВИ
88
75
50
9,2
В 2 раза сокращает
риск развития
бактериальных
осложнений
42*
10
7,5
4*
25
5
2,5
0
гнойный ринит
анаферон
0
средний отит
плацебо
* - отличия между показателями в группах значимы, p<0,05
Учайкин В.Ф., Дриневский В.П., 2003-2004 гг.
доля детей с отитом (%)
доля детей с ринитом (%)
100

64.

Противовирусный препарат
c
противовоспалительной и
антигистаминной активностью

65.

Противовирусная активность
продукция
интерферонов
(индуктор)
• увеличение продукции
интерферонов -α и -γ в начале и
на высоте противовирусного
ответа
рецепция
интерферонов
(модулятор рецептора)
• увеличение связывающей
способности рецепторов к
интерферону -γ на 53%*
* Euroscreen S.A. (Бельгия)

66.

Противовирусные средства
Блокаторы М2-каналов – нарушают
проникновение вирусов в клетки и
ингибируют репликацию вируса
Активны в отношении вируса гриппа А
Амантадин
Римантадин (Альгирем) – основной
препарат, НО!
Резистентность – до 60-90%

67.

Противовирусные средства
-
-
-
Ингибиторы нейроаминидазы – нарушение
проникновения вирусов в здоровые клетки,
Нарушение выхода вирионов из
инфицированных клеток
Снижение их устойчивости к цидному
действию слизистой оболочки ДП
Препятствуют развитию местной
воспалительной реакции, снижают
системные проявления инфекции

68.

Противовирусные средства
-
-
Активны в отношении вируса гриппа А и В
Резистентность – 2%
Осельтамивир (Тамифлю) – перорально –с 1 мес.
Профилактика – 0,075/сут – 4-6 нед
Лечение – 0,075-0,15 х 2 р/сут – 5 дней
Занамивир (Реленза) – ингаляционно
Профилактика – 2 ингаляции/сут – 10-30 сут
Лечение – 2 ингаляции х 2 р/сут – 5 дней

69. Противовирусные средства

70. Противовирусные средства

Приобретение антибиотиков
53,5
%
по рецепту
врача
без рецепта
46,5
%
Аксенова А.А., Егорова А.С., 2010

71. Противовирусные средства

Для кого приобретались ЛС?
для себя
8,6%
для ребенка
26,0%
65,4%
для
родственников
Аксенова А.А., Егорова А.С., 2010

72.

Причины, по поводу которых
приобретались АБ
Бронхит
13,3%
Диарейный синдром
4,3%
Кашель
4,3%
Фурункулез
4,3%
Цистит
4,3%
Воспалительный процесс
4,3%
ОРВИ
0%
65,2%
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Аксенова А.А., Егорова А.С., 2010

73. Приобретение антибиотиков

Какие препараты приобретались
1 место
Аминопенициллины:
Амоксициллин – 43,5%
Амоксициллин/клавуланат – 13%

74. Для кого приобретались ЛС?

Какие препараты приобретались
2 место
Азитромицин – 26%

75. Причины, по поводу которых приобретались АБ

Какие препараты приобретались
3 место - ципрофлоксацин (8,6%)
4 место - доксициклин (лечение ВДП) и
хлорамфеникол (при диареи) (по 4,3%)

76. Какие препараты приобретались 1 место

Эффективность пробиотиков в профилактике
острой диареи на фоне антибиотиков
Мета-анализ 34 плацебо-контролируемых исследований
(33 - у госпитализированных пациентов)
Пробиотики снижают риск антибиотикассоциированной диареи на 52%
- У детей на 57% (35-71%)
У взрослых на 26% (7-49%)
Не выявлено различий между пробиотиками и их
лекарственными формами
Не ясна роль пробиотиков в амбулаторной практике !!!
Sazaval S. e.a. Lancet Inf Dis 2006;6:374-82

77. Какие препараты приобретались 2 место

Спасибо за внимание