Производные пиррола и индола. (Лекция 4)

1. Лекция № 4

Производные
пиррола и индола.

2.

Производные пиррола
Пиррол является пятичленным гетероциклом с одним
гетероатомом азота:
N
H
Представляет собой бесцветную жидкость с запахом
хлороформа, темнеет при стоянии на воздухе.
Пиррол является слабой NH-кислотой и реагирует со
щелочными металлами и их амидами с депротонированием
по положению 1 и образованием соответствующих солей.
Для пиррола, как ароматического азотистого гетероцикла,
характерны реакции электрофильного замещения.

3. Цианокобаламин Cyanocobalamin

O
H2N - C - CH2 - H2C
CH3
H2N - C - CH2
O
O
CH3
CH2 - C - NH2
CH2 - CH2 - C - NH2
CH3
CH3
N
CN
O
N
+
Co
O
N
N
H2N - C - CH2
CH3
N
CH3
N
CH3
CH3
CH2 CH3
CH2 - CH2 - C - NH2
O
CH2
O-
HO
H
H
H
C - NH - CH2 - CH - O - P - O
O
CH3
O
H
CH3
O
CH2OH

4.

По своей структуре витамин В12 – это кобальтовый
комплекс нуклеотида бензимидазола и макроциклической
корриновой системы.
Нуклеотидная часть молекулы включает нуклеиновое
основание
(5,6-диметилбензимидазол),
углеводный
фрагмент (рибоза) и остаток фосфорной кислоты:
H3C
6
7
H
N
H3C
4
H
CH2OH
1
2
5
H
H
3
N
O
OH
H
O H
O
P
OH
OH
5,6-диметилбензимидазол
фосфорный эфир -D-рибозы

5.

Корриновая система состоит из четырех частично или
полностью гидрированных пиррольных цикла:
A
N
CN
B
N
+
Co
N
D
N
C
В центре этой системы находится атом кобальта, который
связан координационными связями с гетероатомами азота
трех пирролиновых циклов (А, В, С) и четвертой
ковалентной связью с атомом азота пирролидинового
кольца D.

6.

Кобальт также связан ковалентной связью с цианогруппой
и координационной связью с гетероатомом азота 5,6диметилбензимидазола.
Связь кобальта с остатком кислоты фосфорной является
электровалентной, т.е. положительный заряд кобальта
частично нейтрализован отрицательным зарядом кислоты
фосфорной.
В
молеуле
цианокобаламина
имеется
несколько
ассиметрических
атомов
углерода,
поэтому
лекарственные вещества этой группы оптически активны
(левовращающие).

7.

Кроме цианокобаламина, содержащего цианогруппу,
известны кобаламины, которые включают в молекулу
другие группы.
Гидроксибаламин (оксикобаламин) отличается от
цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с CNгруппой, а с гидрооксигруппой (−ОН).
Кобамамид - вместо цианогруппы с ионом кобальта
координационно связан остаток аденина:
NH2
N
N
N
N
OH OH
O
CH2

8. Физические свойства

По внешнему виду цианокобаламин – кристаллический
порошок темно-красного цвета. Умеренно и медленно
растворим в воде (1:80), растворим в 95% спирте,
практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне.
Получение
Цианокобаламин был выделен из печени.
Получение
цианокобаламина из печени животных неэкономично
вследствие ничтожного выхода (из 1 т около 0,02 г).
В настоящее время в промышленности получают
цианокобаламин путем микробиологического синтеза как
побочный продукт при производстве стрептомицина.
В организме
кишечника.
человека
вырабатывается
микрофлорой

9. Подлинность

1. УФ-спектр в водном растворе должен иметь три полосы
поглощения с максимумами при 278, 361 и 550 нм:
- поглощение при 278 нм обусловлено наличием фрагмента
5,6-диметилбензимидазола,
- при 361 нм – корриновой системой с шестью
сопряженными двойными связями,
- при 550 нм – наличием атома кобальта.
Устанавливают отношение величин оптических плотностей:
- отношение (А361/А278) должно быть от 1,70 до 1,88
- отношение (А361/А550) должно быть от 3,15 до 3,40

10.

2. Определение кобальта.
Предварительно кобальт переводят в ионогенное состояние
путем сплавления с калия гидросульфатом.
Затем плав выщелачивают водой и к водному раствору
добавляют
нитрозо-R-соль
(1-нитрозо-2-нафтол-3,6дисульфокислота) – появляется красное окрашивание:
N=O
N=O
O
OH
Co3+ +
3
HO3S
Co
SO3H
HO3S
SO3H
3

11.

Чистота
Посторонние примеси – определяют методом ТСХ
Остаточные органические растворители (ацетон) –
определяют методом ГЖХ.
Количественное определение
Проводят спектрофотометрическим методом при 361 нм.
Ax аст 100 100
Х ,%
Aст a (100 В)

12.

Стабильность и хранение
Цианокобаламин хранят, учитывая гигроскопичность, в
хорошо укупоренной таре, соблюдая асептические
условия, так как микрофлора поглощает витамин B12.
Разрушается от действия окислителей и восстановителей.
Необходимо предохранять от действия света.
Водные растворы цианокобаламина устойчивы при рH
4,0–6,0.
Применение
Цианокобаламин
проявляет
противоанемическое,
гепатопротекторное, нейропотекторное действие.
Назначают для лечения злокачественного малокровия,
различных видов анемии, при лучевой болезни,
заболеваниях печени, нервной системы, кожных и других
заболеваниях. Вводят цианокобаламин внутримышечно,
подкожно, внутривенно по 100 – 200 мкг, реже до 500 мкг.

13. Повидон-йод Povidone-iod Йодовидон

N
H
CH
.
O
CH2
n
xHI3
H
Поли(1-этенил-2-пирролидинон) йодид
От темно-оранжевого до коричневого цвета аморфный
порошок со слабым специфическим запахом.

14.

Подлинность
1. ИК-спектр препарата, снятый в области от 400 до 4000
см-1, должен быть идентичен но положению и
относительной
интенсивности
полос
поглощения
спектру стандартного образца.
2. Препарат дает характерную реакцию на йод – с
раствором крахмала сине-бурое oкрашивание.
Относительная вязкость
От 1,5 до 2,5
вискозиметры.
(метод
Оствальда)
-
капиллярные

15.

Количественное определение
1. Определение общего йода.
Растворяют в воде и прибавляют раствор натрия
бисульфита:
NaHSO3 + I2 + H2O → NaHSO4 + 2HI
Йодиды определяют аргентометрически по Фольгарду:
I- + Hl + AgNO3 → 2Agl↓ + HNO3
AgNO3 + NH4SCN → AgSCN↓ + NH4NO3
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2 → Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
2. Определение активного йода.
I2 + 2Na2S2O3 →2NaI + Na2S4O6
3. Содержание йодид-иона.
Определяют
как
разность
между
процентным
содержанием общего и активного йода.
4. Определение общего азота.
Метод Кьельдаля.

16. Применение

Фармакологическое
действие
антисептическое,
дезинфицирующее, бактерицидное, противогрибковое,
противопротозойное, противовирусное.
Формы выпуска:
- раствор для местного и наружного применения 10%
- мазь для наружного применения 10%
- суппозитории вагинальные 200 мг
Торговые наименования:
Бетадин, Йодовидон, Йодосепт

17. Производные индола

Индол - это конденсированная система, включающая ядро
бензола и ядро пиррола:
4
5
3
6
2
1
7
NH
Для индола характерна ароматичность, что проявляется в
способности к реакциям электрофильного замещения в
положениях 2, 3 и 6.
Гетероатом азота – «пиррольный», поэтому группа –NH
проявляет слабые кислотные свойства.

18.

Групповая реакция на производные индола –
реакция Ван-Урка
В основе данной реакции лежит процесс электрофильного
замещения.
Реагентом является 4-диметиламинобензальдегид, в
присутствии кислоты серной концентрированной и
железа(III) хлорида в качестве окислителя:
R R
R
R
- H 2O
H
H
N
H
N
H
O
C
H
C
N
H
N
H
H
N
H3C
бесцветный
N
H3C
CH3
CH3

19.

R R
R R
+ [O]
-H
N
H
N
H
N
H
C
N
H
C
синее окрашивание
N
N
H3C
CH3
H3C
CH3
Продукт реакции может существовать в двух формах.
Цвет продукта реакции зависит от химической структуры
исходных веществ и условий проведения реакции. Ее
можно проводить и с другими альдегидами.
В эту реакцию вступают производные индола, имеющие
свободные положения 2 и 3.

20. Резерпин Reserpinе

H3C O
N
N
H
O
H3C O
O CH3
O
O
O CH3
O CH3
O CH3
По химическому строению – это дважды сложный эфир
резерпиновой кислоты, у которой карбоксильная группа
этерифицирована метанолом, а спиртовой гидроксил –
3,4,5-триметоксибензойной кислотой.

21.

В основе кислоты резерпиновой лежит пентациклическая
система аллоиохимбана, включающая следующие циклы:
10
11
9
A
12
8
13
7
B
1
2
6
C
N
H
3
14
5
4
N
D
15
16
аллоиохимбан
H3C O
21
N
N
H
20
E
17
19
18
OH
HOOC
O CH3
резерпиновая кислота
А + В – индол; С + D – хинолизидин; Е – циклогексан

22. Получение

Резерпин получают из корней раувольфии змеиной:
- обработка измельченных корней раствором аммиака;
- экстракция эфиром;
- резерпин
выделяют из суммы алкалоидов
хроматографической колонке.
на
Резерпин содержит 6 асимметрических атомов углерода
(С3; С15; С16; С17; С18; С20), поэтому оптически активен. В
медицине применяют левовращающий оптический
изомер основания резерпина.
Физические свойства
Белый или желтоватый порошок, очень малорастворимый
в воде и спирте, легко растворим в хлороформе и уксусной
кислоте.

23. Кислотно-основные свойства

Резерпин – слабое однокислотное основание. Центром
основности является атом азота в положении 4
хинолизидинового цикла, имеющего локализованную пару
электронов.
Группа NH, где атом азота пиррольный, является центром
кислотности.

24. Подлинность

1. УФ-спектр - имеет две полосы поглощения с
максимумами при 268 и 295 нм.
2. Реакция Ван-Урка. Сам резерпин непосредственно не
вступает в SE реакции, но в присутствии кислот происходит
раскрытие кольца С и освобождается реакционно
способное положение 2, по которому происходит
взаимодействие с ароматическим альдегидом:
В качестве электрофила используют альдегид ванилин, в
присутствии хлороводородной кислоты возникает розовое
окрашивание.

25.

3. Реакции окисления.
Как и другие производные индола, резерпин
окисляется с образованием окрашенных продуктов:
легко
- с концентрированной серной (желтое),
- азотной (желтое, переходящее в кирпично-красное),
- со смесью этих кислот (желто-зеленое),
- с реактивом Фреде (синее, переходящее в зеленое)
Фармакопея рекомендует окисление лекарственного
вещества раствором натрия нитрита в кислой среде;
наблюдается зеленая флуоресценция.

26.

4. Гидроксамовая проба.
Данная реакция обусловлена наличием сложно-эфирных
групп.
5. Как азотсодержащее органическое основание, резерпин
дает осадки комплексных солей с общеалкалоидными
реактивами:
- пикриновой кислотой образует пикрат (т. пл. 186°C).

27. Методы количественного анализа

1. Кислотно-основное титрование в неводной среде.
Как вещество основного характера резорцин титруют в
среде протогенных растворителей (уксусная кислота
безводная).
Титрант – 0,1М раствор хлорной кислоты
Индикатор - кристаллический фиолетовый.
+ HClO4
H3C-O
N
H
_
CH3COOH
N
H3C-O
N
H
* ClO4
H
+
N

28.

2. Ацидиметрия в спиртовой среде
Так
как
резерпин
образует
гидрохлорид
в
эквимолекулярном соотношении (1:1), можно титровать
резерпин в спиртовой среде с помощью 0,1 М
хлористоводородной кислоты (индикатор метиловый
красный):
_
H3C-O
N
H
N
+
HCl
H3C-O
N
H
* Cl
+
H
N

29.

Хранение
Резерпин хранят в хорошо укупоренных банках
оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света
месте. Он способен к изомеризации и окислению под
действием света, воздуха, нагревания.
Применение
Относится к группе симпатолитиков - вещества,
уменьшающие количество медиатора, выделяющегося в
окончаниях симпатических нервов, и тормозящие таким
образом передачу адренергического возбуждения.
Применяют
в
качестве
нейролептического
и
гипотензивного средства.
Выпускают резерпин в таблетках по 0,1 и 0,25 мг.
Входит в состав сложных лекарственных форм
(Адельфан Эзидрекс).

30.

Производные индолалкиламинов
Серотонин
Serotonin
Серотонина адипинат
COOH
HO
CH2 - CH2 - NH2
N
H
. (CH2)4
COOH
Биогенный амин, образующийся в организме путем
биосинтеза из триптофана.

31.

Белый или с кремоватым оттенком кристаллический
порошок.
Растворим в воде, мало растворим в этаноле, практически
нерастворим в хлороформе.
Подлинность
1. ИК – спектроскопия.
2. УФ - спектр
должен иметь полосы поглощения с
максимумами при 277 и 303 нм и минимумы поглощения
при 249 и 295 нм.
3. С раствором нингидрина в нейтральной среде при
нагревании даёт красное окрашивание.
4. Могут быть использованы и другие реакции, характерные
для фенолов и производных индола.

32.

Количественное определение
Проводят методом титрования в среде уксусной кислоты
безводной.
Титрантом
является
хлорная
кислота,
индикатор – кристаллический фиолетовый:
HO
CH2-CH2- NH2
N
H
HO
+
CH2-CH2- NH3
CH3COOH
+ HClO4
N
H
. ClO
_
4

33.

Применение
Гемостатическое средство.
Эффект связан с периферическим сосудосуживающим
действием,
способностью
повышать
агрегацию
тромбоцитов и укорачивать время кровотечения; вызывает
сужение сосудов почек и оказывает антидиуретическое
действие.
Применяют для лечения геморрагического синдрома.
Вводят внутривенно и внутримышечно по 0,005-0,01 г в
виде 1%-ного раствора.
Выпускается в виде 1% раствора в ампулах по 1 мл.

34.

Индометацин
Indometacin
CH2 - COOH
H3CO
N
CH3
C=O
Cl
Светло-жёлтый кристаллический порошок, практически
нерастворим в воде, растворим в спирте и других
органических растворителях.

35.

Подлинность
ИК- и УФ-спектроскопия.
Химические методы анализа связаны
молекуле карбоксильной, амидной и
функциональных групп:
с наличием
метоксидной
1. Кислотно-основные свойства.
Индометацин из-за наличия карбоксильной группы
относится к –ОН кислотам:
- растворим в растворах щелочей и аммиака с
образованием солей
- вступает в реакции комплексообразования с ионами
тяжелых металлов (Cu2+ и Fe3+) с образованием
нерастворимых окрашенных осадков.

36.

2. Наличие амидной группы - гидроксамовая проба
CH2 - COOH
H3CO
N
CH2-COOH
H3CO
CH3
C=O
NH - OH
O
C
+
NH2OH
CH3
N
Н
NaOH
Cl
Cl
NH - O
O
C
FeCl3
Fe
Cl
3
красное окрашивание

37.

Количественное определение
Кислотные свойства (наличие карбоксильной группы)
позволяют проводить количественное определение
методом алкалиметрии. Растворитель – ацетон.
Титруют по фенолфталеину 0,1 М раствором натрия
гидроксида.
R-COOH + NaOH → R-COONa + H2O
Применение
Проявляет
болеутоляющее,
жаропонижающее
и
противовоспалительное действие.
Назначают при артритах, при воспалении суставов, при
невралгиях в дозах от 0,025 до 0,1 г.
Выпускают в таблетках по 0,005; 0,01 г, в капсулах по
0,025; 0,05 г, в виде мазей 10%, в виде суппозиториев по
0,05 г и 0,1 г и 5% геля.

38.

Арбидол
Arbidol
H2C
HO
Br
N
CH3
CH3
O
C
N
OC2H5
CH2 S
* HCl * H2O
CH3
Светло-жёлтый
порошок с зеленоватым оттенком,
практически нерастворим в воде, мало растворим в
спирте.

39.

Подлинность
1. ИК- и УФ-спектроскопия.
2. Наличие брома и серы в арбидоле доказывают после
спекания со смесью натрия нитрата и натрия карбоната.
Образовавшиеся бромид-ион и сульфат-ион определяют
обычными реакциями:
Na2CO3 K2CO3
KNO3
_
Br + AgNO3
2
AgBr
_
SO4 + BaCl2
BaSO4
3. На наличие третичного азота. При нагревании над
пламенем сухой смеси арбидола и лимонной кислоты с
уксусным ангидридом возникает красно-коричневое
окрашивание.

40.

Количественное определение
Проводят путём титрования хлорной кислотой в смеси
уксусного ангидрида и муравьиной кислоты (индикатор –
кристаллический фиолетовый):
CH3
N
H2C
+
N
H Cl
*
CH3
(CH3CO)2O
4
+ HClO4
H2C H
4
CH3
_
ClO4
*
CH3
HCOOH
Применение
Арбидол
является
иммуномоделирующим
и
противовирусным средством. Применяется в качестве
профилактического и лечебного препарата при гриппе.
Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1 г.

41.

Производные винкаминовой кислоты
Винпоцетин
Vinpocetine
H
N
H5C2O - C
O
N
C2H5
Винпоцетин получают из природного алкалоида винкамина
(девинкана). Он представляет собой этиловый эфир
винкаминовой кислоты

42.

Подлинность
1. ИК- и УФ-спектроскопия.
2. Раствор винпоцетина в растворе хлористоводородной
кислоты даёт осадки с реактивом Драгендорфа (раствор
висмута йодида в растворе калия йодида), с пикриновой
кислотой.
Количественное определение
Проводят методом титрования 0,1М хлорной кислотой в
среде уксусной кислоты безводной (индикатор –
кристаллический фиолетовый).
Применение
Избирательно расширяет сосуды головного мозга,
улучшает кровоснабжение ишемизированных областей
мозга, снижает повышенную вязкость крови.
Выпускается в таблетках по 0,005г и в виде 0,5% раствора
для инъекций. Торговое наименование Кавинтон.

43. Сравнение методов количественного определения по зарубежной НД

НД →
Резерпин
Индометацин
Винпоцетин
European
Pharmacop.
BP2009
0,1 М HClO4
CH3COOH б/в +
Уксус.ангидрид
Потенциометр.
0,1 М NaOH
Ацетон
Фенолфталеин
0,1 М HClO4
CH3COOH б/в +
Уксус.ангидрид
Потенциометр.
0,1 М HClO4
CH3COOH б/в +
Уксус.ангидрид
Потенциометр.
0,1 М NaOH
Ацетон
Фенолфталеин
0,1 М HClO4
CH3COOH б/в +
Уксус.ангидрид
Потенциометр.
USP
ВЭЖХ
ВЭЖХ
нет