Свободные радикалы и болезни человека

1. Свободные радикалы и болезни человека

Ю.А. Владимиров, А.Н. Осипов
2018

2. Физико-химические основы патологии

Символ веры:
Главное в биофизике патологических
состояний –
биофизика биологических мембран
Главное в науке о физико-химических
основах патологии –
роль нарушения структуры и функции
мембран

3. Основные виды нарушений функций мембран:

1.
2.
Нарушение барьерной функции
мембран
Нарушение матричной функции
мембран

4. Основные механизмы повреждения мембран:

1.
2.
3.
4.
Свободнорадикальные реакции и
перекисное окисление липидов
Растяжение мембран при набухании
Активация фосфолипаз
Адсорбция белков и пептидов

5. Некоторые функции биологических мембран в животных клетках

Клетки
Мембраны
Функция
Активный транспорт ионов K+, Na+,
Ca2+, поддержание осмотического
равновесия.
Связывание гормонов и включение
внутриклеточной сигнализации
Все клетки
Клеточные
Большинство
клеток
Клеточные
Нервные и
мышечные
клетки
Клеточные
Генерация потенциалов покоя и
действия, распространение
потенциала действия
Большинство
клеток (кроме
эритроцитов)
Внутренняя
мембрана
митохондрий
Перенос электронов на кислород и
синтез АТФ (окислительное
фосфорилирование)
Большинство
клеток (кроме
эритроцитов)
Эндоплазматический ретикулум
Перенос ионов кальция из клеточного
сока внутрь везикул
Клетки
зрительного
эпителия
Мембраны
зрительных
дисков
Поглощение квантов света
и генерация
внутриклеточного сигнала

6. Содержание курса:

1. Понятие о свободных радикалах (СР)
2. Классификация и свойства СР
3. Основные типы СР реакций в патологии
4. Методы изучения СР
5. Понятие об антиоксидантах (АО)
6. Роль СР в некоторых патологических
процессах

7. Что такое свободный радикал ?

Свободный радикал - это молекула, у которой на
внешней оболочке имеется хотя бы один
неспаренный электрон
H
H C O H
H
метанол
H
C O H
H
радикал
метанола

8. Первый органический свободный радикал

Открыт и описан М. Гомбергом в 1900 г. в
университете штата Мичиган (США).
C
трифенилметильный радикал
Moses Gomberg (!866-1947)

9. Факты, способствовавшие широкому исследованию свободных радикалов в биологических системах

1968 – Джон МакКорд и Ирвин Фридович открыли эритрокупреин
(супероксиддисмутазу) - первый обнаруженный фермент,
субстратом которого является свободный радикал.
1973 – Берн Бабиор обнаружил, что нейтрофилы генерируют
супероксидные радикалы.

10. Обзорные статьи в базе MEDLINE по темe Radicals AND Human diseases

Число статей в MEDLINE
Число статей
91
100
80
83
81
60
86
44
40
17
20
0
1975
2
1980
1985
1990
Годы
1995
2000

11. Обзорные статьи в базе MEDLINE по темe Radicals AND *** за 2001-2010 гг

Перевод
***
Brain diease
Cancer
Aging
Immune system
Inflammation
Heart disease
Atherosclerosis
Diabetes
Lung disease
Liver disease
Kidney disease
Eye disease
Blood disease
120
100
94
84
84
83
67
44
36
29
15
11
5
Болезни мозга
Рак
Старение
Иммунная система
Воспаление
Болезни сердца
Атросклероз
Диабет
Болезни легких
Болезни печени
Болезни почек
Глазные болезни
Болезни крови
120
100
94
84
84
83
67
44
36
29
15
11
5

12. Свободные радикалы и старение организма

1. Hаrman D. (1955): Aging: a theory based on
free radical and radiation chemistry. Univ. Cal.
Rad. Lab. Rep., No 3078, July 14.
2. Harman D. (1956): Aging: a theory based on
free radical and radiation chemistry. J.
Gerontol. 11: 298 - 300.
3. Harman D. (1957): Atherosclerosis:
Hypothesis concerning the initiating steps in
pathogenesis. J. Gerontol. 12: 199 - 202.
Denham Harman

13. Увеличение средней продолжительности жизни при кормлении антиоксидантами

Количество особей
100%
контроль
50%
+ облучение
Время
+ антиоксидант

14. Доказательства участия свободных радикалов в процессе старения:

1. Результаты изучения действия радиации на
организмы
2. Опыты по увеличению продолжительности жизни
при кормлении диетой, содержащей антиоксиданты
3. Возможность объяснить основные проявления
старения организма с позиций свободнорадикальной теории
D. Harman. Free radicals in aging. Mol.Cell Biochem. 84 (2):155-161, 1988.

15. Сборник обзоров о роли свободных радикалов в развитии болезней человека

•Volume 8
•Modern
Aging
Research
Free Radicals,
Aging, and
Degenerative
Diseases
•Editors: John E.Johnson Jr.
Roy Walford
Denham Harman
Jame Miquel
Allan R.Liss,Inc., New York
Темы обзоров
• Свободно-радикальная
теория старения
• Процессы с участием
свободных радикалов
• Свободные радикалы, рак и
старение
• Свободные радикалы и
болезнь Баттона
• Радикалы и повреждение
ДНК при аутоиммунных
заболеваниях
• Антиоксиданты и иммунный
ответ
• Роль ловушек свободных
радикалов в радиационной
защите ДНК
• и другие
(1986 год, 588 стр. )

16. Наиболее полное изложение химических и биологических свойств свободных радикалов

2007 – B. Halliwell and JMC
Gutteridge “Free radicals in
Biology and Medicine”. Oxford
university press, 851 p.

17. Свободные радикалы: Образование и Превращение

18. Что такое свободный радикал ?

Свободный радикал - это молекула, у которой на
внешней оболочке имеется хотя бы один
неспаренный электрон
H
H C O H
H
метанол
Радикал может образоваться из
молекулы при ее окислении,
например, при отрыве атома
водорода (т.е. электрона и
протона)
H
C O H
H
радикал
метанола

19. Какие свободные радикалы могут образовываться?

H
C O H
H
радикал метанола
(неспаренный электрон
находится на атоме углерода,
С-центрированный радикал)
H
H C O
H
H
радикал метанола
атом водорода тоже может
(неспаренный электрон
считаться свободным
находится на атоме кислорода,
радикалом, это
О-центрированный радикал)
Н-центрированный
радикал)

20. Электронная структура некоторых радикалов

+e¯
O O
Кислород
¯
+ H+
Супероксидный анионрадикал
+ H+ +e¯
H O O
(
¯
O O
)
Супероксидный анион-радикал
( )
O O
( )
H O O
Гидроперекисный радикал
H O O H
Пероксид водорода
+ H+ +e¯
O H
Гидроксильный
радикал

21. Классификация радикалов

Первичные радикалы
Образуются в организме, обычно, в результате
ферментативных реакций. Это - радикалы полезные.
Вторичные радикалы
Образуются из первичных радикалов, в результате
неферментативных реакций. Это - радикалы вредные.
Третичные радикалы
Радикалы антиоксидантов. Их польза или вред зависят от
обстоятельств.

22. Радикалы в организме человека

Вторичные
Радиация
Радикалы
токсических
веществ
Природные
Радикалы
молекулхромофоров
Третичные
Радикалы
воды и биомолекул
Радикалы
антиоксидантов
Первичные
Радикалы
липидов
Гидроксил
Нитроксид
Супероксид
Семихиноны
Радикалы в организме человека
Чужеродные
Ксенобиотики
Ультрафиолет,
лазерное облучение

23. Первичные радикалы

К первичным радикалам относятся:
Семихиноны
Участвуют в переносе электронов по дыхательной цепи
митохондрий, в микросомах и хлоропластах.
Супероксид-радикал
Образуется клетками-фагоцитами в качестве источника
других активных форм кислорода (H2O2, .OH, 1O2, HClO).
Нитроксид
Образуется в результате работы NO-синтазы. NO источник EDRF, фактора регуляции кровяного давления

24. Первичные радикалы:

(
¯
O O
)
N O
супероксидный анион-радикал
оксид азота (нейтральный радикал)
H
O
H
O
-е -Н
O
H
гидрохинон
O
-е -Н
O
Семихинонный
радикал
O
хинон

25. Вторичные радикалы:

O H
гидроксильный радикал
R-С
алкильный радикал
R-O
алкоксильный радикал
R-OO
перекисный радикал
радикалы липидов

26. Третичные радикалы:

OH
O
HO
OH
O
HO
O
+
R
+ RH
OH
O
Asc
аскорбиновая кислота
радикал аскорбиновой кислоты
Фитильный остаток
HO
CH3
O
H3C
CH3
O
O
AscH
CH3
O
CH3
H
CH3
H CH3
CH3
-токоферол
+ R
радикал -токоферола
CH3
•O
CH3
O
H3C
CH3
CH3
H
CH3
H CH3
CH3

27. Активные формы кислорода (Reactive oxygen species)

Физико-химические основы патологии
клетки
А.Н. Осипов, Ю. А Владимиров

28. Электронная структура некоторых радикалов

+e¯
O O
Кислород
¯
+ H+
Супероксидный анионрадикал
H O O
(
¯
O O
)
Супероксидный анион-радикал
( )
O O
( )
+ H+ +e¯
H O O
Гидроперекисный радикал
H O O H
Пероксид водорода
+ H+ +e¯
O H
Гидроксильный
радикал

29. Стадии последовательного одноэлектронного восстановления кислорода

O2 O2 H2O2
+e-
-
+e-
+2H+
+e-
OH- + OH
H 2O
+H
+e-
+

30. Какие соединения относят к активным формам кислорода?

1. ●O2─
супероксидный радикал
2. H2O2
пероксид водорода
3. ●OH
гидроксильный радикал
4. 1O2
синглетный кислород
5. ClO─
гипохлорит
6. ONOO─
пероксинитрит
7. NO
оксид азота
8. Радикалы липидов: LO● (алкоксил), LOO● (пероксил)

31. Метаболизм супероксидного радикала и пероксида водорода в водной среде

NADPH – оксидаза:
O2 + e¯ ·O2¯ (супероксид)
Супероксиддисмутаза (СОД):
·O2¯ + ·O2¯ + 2H+ O2 + H2O2 (пероксид водорода)
Глутатионпероксидаза:
2H2O2 + 2GSH 2H2O + O2 + GSSG
Каталаза:
2H2O2 2H2O + O2
Миелопероксидаза:
H2O2 + Cl¯ H2O + ClO¯ |HOCl (гипохлорит)
Реакция Фентона:
H2O2 + Fe2+ Fe3+ + HO¯ + ·OH (гидроксильный радикал)
Реакция c HOCl:
HOCl + Fe2+ Fe3+ + Cl¯ + ·OH (гидроксильный радикал)

32. Свободные радикалы и болезни человека

Физико-химические основы патологии клетки
Ю.А. Владимиров, А.Н. Осипов
2017

33. Активные формы кислорода (Reactive oxygen species)

34. Электронная структура некоторых радикалов

+e¯
O O
Кислород
¯
+ H+
Супероксидный анионрадикал
+ H+ +e¯
H OO
(
¯
O O
)
Супероксидный анион-радикал
( )
O O
( )
H O O
Гидроперекисный радикал
H O O H
Пероксид водорода
+ H+ +e¯
O H
Гидроксильный
радикал

35. Стадии последовательного одноэлектронного восстановления кислорода

O2
+e-
1
O 2
H
O
2
2
+2H
+e-
+e-
+
2
3
OH- + OH
H2O
+H
+e-
+
4

36. Какие частицы относят к активным формам кислорода?

1. ●O2─
супероксидный радикал
2. H2O2
пероксид водорода
3. ●OH
гидроксильный радикал
4. 1O2
синглетный кислород
5. ClO─
гипохлорит
6. ONOO─
пероксинитрит
7. NO
оксид азота
8. Радикалы липидов:
LO● (алкоксильный),
LOO● (пероксильный)