Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные

1.

Арилалкиламины,
гидроксифенилалкиламины
и их производные
1

2.

Эфедрин (Ephedrinum)
1
*
CH
OH
2
*
CH
NH
CH3
. HCl
3
CH3
l-эритро-2-метиламино-1-фенилпропанола-1
гидрохлорид
Белый крист. порошок, без запаха, горького
вкуса. Л.р. в воде, р. в спирте
2

3.

Эфедрин – алкалоид, содержащийся в
различных видах эфедры, растущей в горных
районах Средней Азии, Западной Сибири,
Забайкалье.
Применяется в виде эфедрина г/хл
Два асс. ат. С в его структуре обуславливают
наличие 2 диастереоизомеров (эритро- и трео-)
Каждый из них является рацематом 2 оптических изомеров
3

4.

Эфедрин
(эритро-форма,
левовращающий)
Псевдоэфедрин
(трео-форма,
правовращающий)
CH
CH
OH
CH3
NH
CH3
NH
CH3
CH3
CH
CH
OH
Природный алкалоид является левовращающим
эритро-изомером эфедрина.
4

5.

Допамин (Dopaminum)
Дофамин
HO
CH2
CH2
NH2
. HCl
HO
2-(3,4-дигидроксифенил)этиламина г/хл
Белый или белый с кремоватым оттенком
кристаллический порошок без запаха
Биогенный амин, образуется из l-тирозина и
является предшественником норадреналина в
организме
5

6.

Эпинефрин (Epinephrinum) (применяется в
виде гидрохлорида и гидротартрата)
Адреналин
HO
HO
*CH
OH
CH2
NH
CH3
.
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
l-1-(3 ,4 -дигидроксифенил)-2-метиламиноэтанола-1 гидротартрат (или г/хл)
Белый или белый с сероватым оттенком крист.
порошок без запаха, горького вкуса. Л.р. в воде,
м.р. в спирте
6

7.

Норэпинефрин (Norepinephrinum)
Норадреналин
HO
HO
*
CH
OH
CH2
NH2
.
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
l-1-(3 ,4 -дигидроксифенил)-2-аминоэтанола
гидротартрат
Белый или белый с сероватым оттенком крист.
порошок без запаха, горького вкуса. Л.р. в воде,
м.р. в спирте
7

8.

Изопреналин (Isoprenalinum)
Изадрин
HO
HO
CH3
CH
OH
CH2
NH
CH
.
HCl
CH3
1-(3 ,4 -дигидроксифенил)-2-изопропиламиноэтанола гидрохлорид
Белый крист. порошок без запаха, слабо
горького вкуса. Л.р. в воде, ум.р. в спирте.
Водные растворы имеют слегка зеленоватый
оттенок, при стоянии раствор розовеет
8

9.

Фенотерол (Fenoterolum)
Беротек, партусистен
CH3
HO
CH
CH2
NH
CH CH2
OH
.
HBr
OH
OH
1-(3 ,5 -дигидроксифенил)-2-п-гидрокси- метилфенетиламино)этанола гидрохлорид
Белый крист. порошок. Р. в воде, м.р. в спирте
9

10.

Сальбутамол (Salbutamol) (применяется в виде
основания и в виде сульфата) Вентолин
CH3
HO
CH2
HO
CH
OH
CH2
+
NH2
C
CH3
2
CH3
_
SO4
2
2-трет-бутиламино-1-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этанола сульфат
Белый мелкокрист. порошок без запаха.
Основание: н.р. воде, р. спирте
Соль: ум.р. воде и спирте, пр. не р. эфире и хлф
10

11.

Получение
Эфедрин из эфедры забайкальской. Извлекают
общими способами получения алкалоидов.
Выделение эфедрина из рацемата основано на
различной растворимости оксалатов в этаноле.
Оксалат эфедрина выпадает в осадок, оксалат
псевдоэфедрина растворим в этаноле. Получают
эфедрин также с помощью биосинтеза.
Патоку из сахара сбраживают дрожжами в
присутствии бензальдегида. Контроль процесса
брожения осуществляют по изменению оптического вращения реакционной массы. Затем левовращающий фенилацетилкарбинол подвергают
восстановительному метиламинированию и
полученное основание l-эфедрина (II) переводят
в г/хл
11

12.

O
H ,
C
H
CH
OH
CH
NH
CH3
CH3
CH
C
OH
O
NH2CH3
CH3
HCl
CH
CH
CH3
OH
NH
CH3
. HCl
12

13.

Эпинефрин и норэпинефрин получают из:
1.Надпочечников скота. Мало экономичен в
виду низкого выхода
2.Пирокатехина и хлорангидрида монохлоруксусной кислоты:
HO
+ Cl
CH2
C
HO
HO
HO
HO
O
Cl
C
O
CH2
NH
CH3
C
CH3NH2
O
HO
H
CH2Cl
HO
HO
CH
CH2
NH
CH3
OH
13

14.

HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
HO
HO
CH
OH
CH2
NH
CH3
.
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
Получают рацемат эпинефрина, который
разделяют с помощью винной кислоты и затем
перекристаллизовывают.
В мед. практике применяют левовращающие
изомеры, которые в 12 раз более активны
правовращающих
14

15.

ФГ-?
*
HO
CH
*
CH
OH
2
*
NH
CH
NH
CH3
CH2
HO
.
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
. HCl
3
CH3
CH3
HO
CH
CH
CH2
+
NH2
NH
CH
.
HCl
CH3
CH3
C
2
CH3
CH3
OH
CH2
OH
HO
HO
CH3
OH
HO
1
CH2
_
SO4
2
CH3
HO
CH
OH
OH
CH2
NH
CH CH2
OH
.
15
HBr

16.

ФГ-?
*
HO
CH
*
CH
OH
2
*
NH
CH
NH
CH3
CH2
HO
.
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
. HCl
3
CH3
CH3
HO
CH
CH
CH2
+
NH2
NH
CH
.
HCl
CH3
CH3
C
2
CH3
CH3
OH
CH2
OH
HO
HO
CH3
OH
HO
1
CH2
_
SO4
2
CH3
HO
CH
OH
OH
CH2
NH
CH CH2
OH
.
16
HBr

17.

ФГ: ароматическое кольцо
алифатическая аминогруппа
фенольный и спиртовый гидроксилы
пирокатехиновое кольцо
ассиметричные атомы углерода
тартрат-, бромид-, хлорид- и сульфат-ионы
17

18.

Качественный анализ
1. определяют Т плавления
2. По величине удельного вращения – эфедрин,
эпинефрин и норэпинефрин – l-изомеры
3. СПФ в УФ-области спектра (ароматическое
кольцо, кето-группы)
4. Спектроскопия в ИК-области
18

19.

Химические свойства и реакции подлинности
1. Кислотно-основные свойства
а) Выделение оснований
Соли слабых азотистых оснований неустойчивы
и легко гидролизуются. Гидролиз в щелочной
среде необратим и приводит к образованию
основания, которые не растворимы в воде
(исключение –эфедрин). Т.к. в избытке щелочи
образуются растворимые феноляты, которые
легко окисляются кислородом воздуха, для
выделения основания используют раствор
аммиака. Основания отделяют, высушивают и
определяют Тплав
19

20.

HO
CH
CH2
NH
CH3
.
OH
HO
HO
HO
CH
OH
CH2
NH
CH3
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
+
NH4OH
HO
CH
COOH
HO
CH
COOH
Основание эпинефрина растворяют в HCl и
определяют величину удельного вращения (т.к.
винная кислота оптически активна)
б) на алифатич. аминогруппу
будучи солями азотистых оснований ЛВ образуют осадки с общеалкалоидными реактивами
(с фосфорномолибденовой кислотой бурый или
светло-желтый осадок и др. реактивы)
в) с реактивом Марки – темно-желтое окраш-е
20

21.

2. На фенольный гидроксил
а) с FeCl3 образуют окрашенные в изумруднозеленый цвет феноляты, при добавлении
аммиака – вишневое окрашивание (феноляты
сальбутамола и фенотерола – синее
окрашивание)
б) с солями диазония в щелочной среде образуют азокраситель красно-фиолетового цвета
в) Эфедрин за счет спиртового гидроксила и
алифатической аминогруппы с солями Cu в
щелочной среде (через Na соль) образует
комплексы (ГФ X)
21

22.

2+
2
CH
CH
CH3
OH
NH
CH3
Cu
2+
,
_
CH
CH
CH3
O
NH
CH3
_
(OH)2
Cu
OH
H3C
NH
O
H3C
CH
CH
При взбалтывании с эфиром
(эфирный слой – розовое окрашивание,
водный слой – синее)
22

23.

3. Реакции окисления
а) Эфедрин окисляется K3[Fe(CN)6] при
нагревании (ГФ X).
K3[Fe(CN)6]
CH
OH
CH
NH
CH3 CH3
t
o
O
C
C2H5
+
H
NH
CH3
Можно использовать и др. окислители: KMnO4,
нингидрин в щелоч. ср.
23

24.

б) окисление по пирокатехиновому кольцу
ЛВ окисляются в щелочной среде с образов-ем
хинона и выделением водорода, который реагирует с о-динитробензолом в спиртовом р-ре
KOH
R
HO
O
, NaOH
_2H
HO
NO2
NO2
H2
_ HO
2
R
O
O
H2
+
O
NH
NO2
OH
N
OK
2 KOH
+
+
N
2 H2O
OK
O
24

25.

в) окисление р-ром йода (ЛВ с пирокатехиновым
кольцом) в буферных растворах красн. окраш.
H3C
HO
HO
CH
CH2
OH
NH
N
I2
OH
O
CH3
O
HO
HO
CH
CH2
OH
NH2
HN
I2
O
OH
O
25

26.

г) Эпинефрин, норэпинефрин, изопреналин
окисляются KIO3 при нагревании красн. окр.
(подтверждает наличие двухатомного фенола)
Сальбутамол в среде тетрабората натрия
окисляется K3[Fe(CN)6] до соединения
хиноидной структуры, при добавлении 4-аминоантипирина и взбалтывании с хлф хлф слой
окрашивается в красно-оранжевый цвет
26

27.

4. Гидраминное расщепление
Препараты группы арилалкиламинов
подвергаются гидролизу в щелочной или кислой
среде с отщеплением соответствующего амина
(зависит от условий проведения реакции)
5. Реакции на анионы кислот
Cl , Br - открывают нитратом серебра,
предварительно отделяя основание р-ром
NH4OH (иначе идет р. окисления)
27

28.

Сульфат-ион – с BaCl2 после подкисления HCl
Тартрат-ион – 1. р. c KCl;
2. р. образования ауринового красителя - после
гидратации и окисления конц. серной кислотой
при нагревании образуется муравьиная кислота,
HO
COOH
CH
CH
HOOC
H2SO4
t
OH
O
H
C
+ 2 HC
C
o
O
O
H
OH
28

29.

которая с резорцином образует ауриновый
OH
краситель
OH
OH
H
HC
H
HO
O
OH
H2SO4
O
OH
OH
_ HO
3 2
H
OH
HO
HO
HC
O
OH
O
OH
C
HO
O
OH
29

30.

Примеси
В эпинефрине обнаруживают адреналон, в
норэпинефрине – норадреналон по оптической
плотности при 310 нм (доп)
В эпинефрине – норэпинефрин реакцией с 1,2нафтохинон-4-сульфонатом калия (ТСХ) (доп)
Посторонние примеси устанавливают методом
ТСХ по наличию и расположению пятен
При хранении ЛВ под действием света и O2
воздуха происходит изменение их цветности
вследствие окисления
30

31.

Также возможно влияние щелочности стекла,
что приводит к изменению рН растворов и
выпадению оснований, образованию фенолятов
и окислению. Поэтому в ГФ введено, как
показатель качества, определение рН,
прозрачности и цветности
31

32.

Количественное определение
1. Неводное титрование в лед. укс. к-те (ЛУК)
Титрант – 0,1 н. HClO4 в ЛУК,
Ind – крист.фиол.,
титруют до зеленовато-голубого окрашивания,
fэкв(ЛВ) = 1,
|| к.о.
32

33.

Эпинефрина битартрат
и норэпинефрина битартрат
R2NH H2C4H4O6 = R2NH2 HC4H4O6
R2NH2 HC4H4O6
+ CH3COOH2
+
R2NH2 + H2C4H4O6 + CH3COOH
Расписать химизм полностью см
33

34.

Сальбутамола сульфат:
(R2NH)2 H2SO4 =
2
(R2NH2)2 SO4
(R2NH2)2 SO4 + CH3COOH2+
R2NH2 HSO4 + R2NH2 + CH3COOH
34

35.

Допамин, изопреналин:
R2NH HCl = R2NH2 Cl
R2NH2 Cl +
+
CH3COOH2 +
½Hg(CH3COOH)2
R2NH2 + ½HgCl2 + 2CH3COOH
35

36.

Эфедрин в уксусном ангидриде
R2NH HCl = R2NH2 Cl
R2NH2 Cl +
H3C
C
O
O
H3C
R2NH2 +
C
O
H3C
C
O
Cl
+ CH3COO¯
36

37.

2. Алкалиметрия (слабое основание
вытесняется из раствора его соли)
Титрант – 0,1 н. NaOH в спирто-хлороформной
смеси (1:2), нейтрализованной по ф/ф или
бромтимоловому синему
3. Аргентометрия (для г/хл и г/бр)
Метод Фаянса, среда уксуснокислая,
Ind – бромфеноловый синий
4. СФМ
5. ФЭК
37

38.

Хранение
В защищенном от света и кислорода воздуха
месте, т.к. легко окисл-ся, особенно в растворах.
Поэтому растворы стабилизируют NaHSO3,
натрия метабисульфитом Na2S2O5 и 0,1 н. HCl
(для предотвращения гидролиза)
Инъекц. р-ры готовят в асептич. условиях, т.к.
нельзя стерилизовать.
Хранят по сп. Б в банках темного стекла,
заполненных доверху
38

39.

Применение
Эфедрин – как сосудосуживающее,
бронхорасширяющее средство при бронх. астме,
аллергических заб-ях, для сужения сосудов при
травмах, потери крови, для повышения
артериального давления (внутрь тб по 25-50 мг,
п/к, в/м, в/в 5% р-р в ам. 1 мл, местно - 2-5% р-р
для расширения зрачка)
39

40.

Допамин, эпинефрин и норэпинефрин –
сосудосуживающие средства.
Допамин – при шоковых состояниях, для
улучшения гемодинамики острой сердечнососудистой недостаточности – в/в капельно,
0,5% и 4% р-ры в ам. 5 мл
Эпинефрин и норэпинефрин при коллапсе,
резком снижении АД при травмах, отравлениях,
кровопотерях.
Эпинефрин - п/к, в/м, в/в 0,18% р-р, ам.1мл,
Норэпинефрин - в/в 0,2% р-р, ам. 1 мл
40

41.

Изопреналин, фенотерол, сальбутамол –
адреномиметические (сосудо- и
бронхорасширяющие средства) – стимулируют
работу сердца, расслабляют мускулатуру
бронхов, желудка, кишечника. Используются
при бронхиальной астме в виде 0,5-1% р-ров для
ингаляций и аэрозолей
Внутрь в виде таблеток по 2-5 мг (изопреналина
г/хл, сальбутамол)
41

42.

Верапамил (Verapamilum)
Изоптин
CH3
H3C
H3C O
H3C O
2
3
1
CH2
CH2
N
CH
CH3
5
CH2
4
CH2
3
CH2
2
C
O CH3
. HCl
4
1
C N
O CH3
5-[(3,4-диметоксифенилэтил)-метиламино]-2(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила гидрохлорид
Белый крист. порошок без запаха
р. в воде и спирте
42

43.

Валеронитрил – п.с. нитрил валериановой
кислоты
Валериановая кислота:
H3C CH2
CH2
CH2
COOH
Нитрил валериановой кислоты:
H3C CH2
CH2
CH2
C
N
43

44.

Верапамил применяется для лечения и
профилактики нарушений сердечного ритма,
лечения и профилактики стенокардии, при
повышенном давлении
ФВ: 40 мг, 80 мг - таблетки, драже, капсулы,
р-р для в/в введения