Производные дигидропиридина

1.

Производные дигидропиридина:
дигидропиридина:
Производные
В 1980-90 х годах были синтезированы
эффективные вазодилататоры и антигипертензивные
средства, производные 1,4 – дигидропиридина. Их
структурной основой является 1,4-дигидро-2,6диметилпиридин-3,5-дикарбоновая
кислота.
В
молекулах
этих
веществ
имеются
две
сложноэфирные группы, в положении 4 присоединён
фенильный
радикал
с
соответствующими
заместителями.
Синтез препаратов состоит в конденсации
ароматического
альдегида
с
производными
ацетоуксусного эфира (уч. В.Г. Беликова стр.540)
1

2.

Нифедипин (фенигидин) – 2,6-диметил-4-(2’нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой
кислоты диметиловый эфир
Амлодипин 3-этил-5-метиловый эфир (±)2[(аминометокси)метил]-4-о-хлорфенил-1,4 дтгидро6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты безилат
Фелодипин 3-этил-5-метиловый эфир – 4-( 2,3дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин дикарбоновой
кислоты
2

3.

Производные дигидропиридина:
Ароматическая
нитрогруппа
NO2
Нифедипин
COOCH 3
H3COOC
Сложноэфирная группа
CH3
H3C
H
Ковалентносвя
занный хлор
SO3H
Cl
Амлодипин
COOC2H5
H3COOC
O
H3C
H
CH2
.
3
NH2

4.

Cl
Фелодипин
Cl
COOC2H5
H3COOC
H3C
H
CH3
4

5.

ПРОИЗВОДНЫЕ
ДИГИДРОПИРИДИН
А
Фелодипин
Слегка желтоватый
кристаллический
порошок, нерастворим в
воде, хорошо растворим в
этаноле. ЛФ: таблетки
пролонгированного
действия
Гипотензивное,
антиангинальное,
диуретическое,
натрийуретическое.
Амлодипин
Белый кристаллический
порошок. Малорастворим в
воде, растворим в этаноле.
ЛФ: таблетки
вазодилатирующее,
гипотензивное,
антиангинальное,
спазмолитическое.
Нифедипин
Желтый кристаллический
порошок. Практически
нерастворим в воде.
ЛФ: таблетки (драже).
5
Антиангинальное,
гипотензивное средство

6.

торговое
наименование
МНН
Плендил®
фелодипин
Фелодип
Фелодипин
Триапин®
Рамиприл+
Фелодипин
ЛФ
таблетки
пролонг.
действия
покрытые
пленочной
оболочкой
Юр.лицо, на кот.
выд. РУ
АстраЗенека ЮК
Лимитед
АЙВЭКС
Фармасьютикалс
САНОФИ-АВЕНТИС
ДОЙЧЛАНД ГмбХ
Страна
Великобритания
Чешская
Республика
Германия
Фелодипин
Фелодипин
Амлодипин
Амлодипин
таблетки
Озон ООО
Россия
Амлонг
Амлодипин
таблетки
Микро Лабс Лимитед
Индия
Экватор
Амлодипин+
Лизиноприл
таблетки
Гедеон Рихтер ОАО
Венгрия
Амлодипин
Сандоз®
Амлодипин
таблетки
Сандоз д.д.
Словения
Нифедипин
Нифедипин
ШТАДА
Арцнаймиттель АГ
Германия
Кальцигард®
ретард
Нифедипин
таблетки
пролонг.
действия
покрытые
плен.обол.
Торрент
Фармасьютикалс Лтд
Индия
Канонфарма продакшн
Россия
6

7.

Амлодипин
Нифедипин
7

8.

Амлодипин
8

9.

Идентификация
Все
I. Сложноэфирная группа
1. Гидролитическое расщепление
Cl
Cl
Cl
Cl
2NaOH
NaOOC
H3COOC
COONa
COOC2H5 - C2H5OH
- CH3OH
CH3
H3C
H
H3C
CH3
H
C2H5OH + CH3COOH = CH3COOC2H5 + H2O
характерный запах
9

10.

2. Гидроксамовая проба
NO2
NO2
NH2OH
CONHOH
COOCH3
H3COOC
H3C
HOHNOC
H3C
CH3
CH3
H
H
NO2
FeCl3
-OHNOC
H3C
CONHO-
CH3
H
2Fe3+
10
Гидроксамат железа – красное окрашивание

11.

Нифедипин
II. Ароматическая нитрогруппа
1. Гидрирование до аминогруппы с
последующим диазотированием и азосочетанием
NO2
H3COOC
H3C
COOCH3
CH3
H
NH2
ZnCl2
H3COOC
COOCH3
HCl
H3C
CH3
H
11

12.

NH - CH 2 - CH 2 - NH 2
N
NaNO2
H3COOC
COOCH 3
HCl
CH3
H3C
H
N
H3COOC
H3C
N
N
Cl-
N-(нафтил)этилендиамин
NH - CH2 - CH2 - NH2
COOCH3
CH3
H
12
Красное окрашивание

13.

2. Со спиртовым раствором КОН
Красное
окрашивание
III.
Ковалентносвязанный
амлодипин).
Сl
(фелодипин,
1. После предварительной минерализации с
раствором серебра нитрата
13

14.

2. Проба Бельштейна
14

15.

Количественное
определение
1. Нифедипин – метод цериметрии в среде
кислоты хлорной и метилпропанола (индикатор
ферроин)
NO2
2 Ce(SO4)2
H3COOC
H3C
NO2
+ HClO4
COOCH3
H3COOC
CH3
H3C
H
+ 2 Ce2(SO4)3 + H2SO4
2. Все – СФ, ВЭЖХ
COOCH3
CH3
15

16.

Производные алкилпиридина:
Бетагистина
мезилат
2-(2-метиламиноэтил) пиридина
метансульфонат
. 2CH3 - SO3H
C2H5 - NH - CH 3
OH
. HCl
Эмоксипин
(Метилэтилпиридинол)
3-окси-6-метил-2-этилпиридина
гидрохлорид
H3C
C2H5
Эмоксипин –оригинальный
отечественный препарат.
16

17.

Бетагистин
Белый кристаллический
порошок, очень легко
растворим в воде, легко
растворим в спирте. ЛФ:
таблетки, капсулы, 1,25%
раствор для приема
внутрь.
Гистаминоподобное,
улучшающее
микроциркуляцию
Эмоксипин
Белый кристаллический
порошок. Легко
растворим в воде. ЛФ:
раствор для инъекций,
глазные капли.
Антиоксидант,
ангиопротектор,
17
антикоагулянт

18.

торговое
наименование
МНН
ЛФ
Юр.лицо, на кот. выд.
РУ
Московский
эндокринный завод
ФГУП
Московский
эндокринный завод
ФГУП
Страна
Эмоксипин
Метилэтилпи
капли глазные
ридинол
Эмоксипин
Метилэтилпи раствор для
ридинол
инъекций
Эмоксипин
раствор для
внутривенного Московский
Метилэтилпи
и
эндокринный завод
ридинол
внутримышечн ФГУП
ого введения
Бетагистин
Бетагистин
таблетки
ЗАО "ЦНТ Здоровье" Россия
Бетагистин
Бетагистин
таблетки
Северная звезда ЗАО Россия
Бетагистин
Бетагистин
таблетки
ЗАО "Вертекс"
Россия
18
Бетагистин
Бетагистин
таблетки
ЗАО "Канонфарма
продакшн"
Россия
Россия
Россия
Россия

19.

БЕТАГИСТИН
• УФ
• ИК
• ТСХ
• После прокаливания с натрия карбонатом остаток
выщелачивают водой
SO42- + BaCl2
BaSO4
ЭМОКСИПИН
• на хлорид-ионы
• УФ-спектр эмоксипина в боратном буферном
растворе имеет две полосы поглощения с
максимумами при 250 и 325 нм.
19
• ИК
• ТСХ

20.

Количественное определение
Неводное титрование
1. Бетагистин - в среде безводной кислоты уксусной
CH3COOH
. 2CH3 - SO3H
2 HClO4
C2H5 - NH - CH3
. 2HClO4
2CH3 - SO3H
C2H5 - NH - CH3
2. Эмоксипин в смеси кислоты муравьиной и
уксусного ангидрида (т.к. гидрохлорид)
OH
. HCl
H3C
C2H5
(CH3CO)2O + HCOOH
HClO4
- CH3COCl - HCOOH
- CH3COOH
H3C
OH
20. HClO4
C2H5

21.

Пиридоксина
гидрохлорид
2-метил-3-окси-4,5-ди(оксиметил)-пиридина
гидрохлорид
CH2OH
Амфотерен
HO
CH2OH
. HCl
H3C
21

22.

Пиридоксальфосфат
O
OH
C
H
HO
Амфотерен
CH2O - O - P = O . H2O
OH
H3C
Пиридитол (пиритинол)
CH2OH
HO
CH2OH
CH2
S
S
OH
CH2
. 2Cl- . H2O
CH3
H3C
H
Амфотерен
H
22

23.

Пиридоксина гидрохлорид
Белый мелкокристаллический
порошок. Легко растворим в
воде. Лекарственные формы:
порошок, таблетки, растворы
для инъекции. ВитаминВ6
Пиридоксальфосфат.
Светложелтый
кристаллический
порошок. Неустойчив на свету.
Мало
растворим
в
воде,
Лекарственная форма: таблетки.
Витамин В6
Пиридитол.
Белый кристаллический
порошок. Легко растворим
23 в
воде. Лекарственная форма:
таблетки. Ноотропное
средство

24.

УФ-спектр поглощения пиридоксина гидрохлорида
0,1 M HCl
0,1 M NaOH
24

25.

25

26.

Химические свойства и анализ качества
Химические свойства обусловлены
пиридинового
цикла
и
заместителей.
свойствами
свойствами
I. Общие реакции
1. Пиридин– с общеалкалоидными реактивами.
2. Фенольный гидроксил
2.1. с раствором хлорида железа (III) - красное
окрашивание
2.2. с 2,6-дихлорхинонхлоримином - продукт
конденсации синего цвета.
2.3. образование азокрасителя.
26

27.

2.2. с 2,6-дихлорхинонхлоримином продукт конденсации синего цвета.
HO
H3C
CH2OH
CH2OH
N
Cl
+ Cl - N =
HO
O
Cl
H3C
CH2OH
CH2OH
Cl
N
N=
+ HCl
O
Cl
индофенол (синий)
27

28.

II. На отдельные препараты
3. Хлорид-ионы (пиридоксина гидрохлорид) - с
раствором нитрата серебра.
4. Альдегидная группа (пиридоксальфосфат)
4.1.
Образование
основания
Шиффа
с
фенилгидразином (выпадает желтый хлопьевидный
осадок).
4.2. С аммиачным раствором серебра нитрата и
реактивом Фелинга.
4.3. Остаток фосфорной кислоты кипятят с
разведенной кислотой азотной, добавляют аммония
молибдат – появляется жёлтое окрашивание .
28

29.

O
O
C
OH
C
H
HO
HNO3
CH2O - O - P = O
OH
H3C
H
HO
H2O
CH2OH
H3PO4
H3C
H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21 HNO3 → (NH4)3PO4 . 12MoO3 +
21NH4NO3 + 12 H2O
жёлтое окрашивание
6. Дисульфидная группа - нагревают препарат с
цинковой
пылью
на
водяной
бане.
Получившийся в результате реакции сульфид
цинка
взаимодействует
с
фосфорномолибденовой
кислотой
в
присутствии
концентрированного раствора аммиака с
образованием продукта синего цвета.
29

30.

Количественное определение
1. Все препараты - кислотно-основное титрование
в неводной среде (ледяная уксусная кислота и
титрант - 0,1 М раствор хлорной кислоты).
Пиридоксина гидрохлорид - муравьиная кислота
с уксусным ангидридом (подавляет диссоциацию
HCl).
CH2OH
CH2OH
HO
HO
CH2OH
. HCl
H3C
HClO4
CH2OH
(CH3CO)2O + HCOOH
- СН3СОCl
- СН3СОOH
H3C
. ClO4
H
30

31.

2. Пиридоксина гидрохлорид – алкалиметрия
или аргентометрия (по гидрохлориду).
31