Иммунотерапия и иммунопрофилактика

1. Иммунотерапия и иммунопрофилактика

Доцент кафедры микробиологии,
вирусологии, иммунологии,
к.м.н. Фомина М.В.
2018

2.

Иммунотерапия - это использование принципов
и методов иммунологии при лечении заболеваний
Медикаментозная иммунотерапия
Иммуномодуляторы – иммунотропные препараты,
восстанавливающие нарушенные функции иммунной
системы:
иммуностимуляторы - повышают активность иммунной
системы;
иммунодепрессанты – понижают активность ИС;
иммунокорректоры – нормализуют измененные иммунные
показатели (повышают или снижают).

3.

Иммуномодуляторы влияют на процессы:
пролиферации
и
предшественников;
дифференцировки
клеток
транспорт иммунокомпетентных клеток;
распознавания и презентации антигена,
клона активированных клеток;
пролиферацию
функциональную активность ИК (секрецию цитокинов);
экспрессию цитокиновых рецепторов (на пути передачи
сигнала от R к ядру клетки, факторы транскрипции)

4.

Выбор иммуномодулирующего препарата
определяются в зависимости от:
степени тяжести основного заболевания;
сопутствующей патологии;
типа выявленного иммунологического дефекта
Проблема выбора иммуномодулятора
плейотропность (множественность) действия;
несоответствие эффектов in vivo и in vitro;
сходство
клинических показаний к
иммуномодуляторов различной природы
назначению

5.

Задачи иммуностимулирующей терапии
купировать проявления иммунной недостаточности;
увеличить длительность ремиссии и снизить частоту
обострений инфекционно-воспалительных заболеваний
(ИВЗ);
предупредить осложнения при иммуносупрессивной
терапии и у лиц групп риска по вторичному
иммунодефициту (ВИН)

6.

КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ
1. Эндогенные ИС и их синтетические аналоги:
пептидные препараты;
иммуноглобулины;
цитокины и их рецепторы (интерфероны, интерлейкины,
растворимые рецепторы цитокинов)
2. Препараты микробного происхождения и их
синтетические аналоги
3. Синтетические иммуностимуляторы
4. Препараты других фармакологических групп с ИС
активностью:
адаптогены
и препараты растительного происхождения
(эхинацея, элеутерококк, женьшень, родиола розовая);
витамины (группы С, Е, А)

7. Иммунобиологические препараты, содержащие антитела

Сыворотки
гетерологичные
g – глобулины
Ig
гомологичные
g – глобулины
Ig
Цель применения – экстренная профилактика и лечение инфекционных
болезней, лечение опухолей.
Механизм действия – создание пассивного иммунитета, нейтрализация АГ.

8. Препараты иммуноглобулинов

Заместительный механизм действия
Классификация по составу:
стандартные поливалентные иммуноглобулины (IgG
различной специфичности);
препараты, содержащие IgG, обогащенные IgМ и IgА;
гипериммунные препараты, содержащие IgG против
определенного возбудителя.

9. Иммуноглобулины

Эффекты
Быстрые:
нейтрализация антигена;
нейтрализация
циркулирующих антител;
блокада Fc-рецепторов на
макрофагах и др.
Поздние (обратная связь):
снижение синтеза алло- и
аутоантител
Показания к применению
первичные и вторичные
иммунодефициты;
тяжелые инфекционные
заболевания;
тромбоцитопеническая пурпура;
демиелинизирующие
заболевания и др.

10.

IgG
антиRh0(D)антитела
IgG +
IgМ
IgG к
столбнячном
у токсину

11.

Пептидные иммуномодуляторы
Тималин
Препараты тимуса
Тимозин
Имунофан
Тактивин
Препараты ККМ
Миелопид
Препараты селезенки
Спленин
Изменение
функциональной
активности Тлимфоцитов
Действие на
активность В-клеток
через
Тh2-лимфоциты
Показания:
слабовыраженные иммунодефициты;
подавление выработки собственных пептидных гормонов (старение, действие
неблагоприятных факторов среды, включая облучение)

12. Цитокины

Особенности цитокинов.
Преимущественно местное действие и быстрое выведение (IL-1, IL-2
- минуты).
Полифункциональность, трудно добиться целенаправленного
эффекта от их применения без побочного действия или даже
серьезных осложнений.
Функциональная взаимосвязь. Цитокины образуют единую сеть.
Введение цитокинов извне влияет на функционирование сети,
усиливает (реже ослабляет) выработку практически всех ее
компонентов в результате чего результирующая реакция может
быть обусловлена не введенным цитокином, а другими
составляющими сети.
Например, при введении высоких доз IL-2 может развиться шок,
подобный септическому, за счет гиперпродукции TNFα.

13. Интерфероны

Типы интерферонов:
α (альфа);
β (бета);
ƴ (гамма)
Свойства интерферонов :
неспецифическое противовирусное действие;
строгая видовая специфичность в отношении клетокпродуцентов;
выработка индуцируется инфекционными (вирусы,
бактерии) и неинфекционными факторами (эндотоксины,
полисахариды);
синтезируют любые клетки, но 99% - клетки крови и ККМ

14. Механизм действия интерферона

Интерферон
связывается
со
специфическими
интерфероновыми рецепторами клетки
Образовавшийся комплекс погружается в клетку, где
интерферон высвобождается, а рецептор возвращается
на поверхность
Интерферон активирует гены, кодирующие синтез
эффекторных белков
Эффекторные белки фрагментируют вирусную или
клеточную РНК и инактивируют рибосомальные
ферменты

15. Механизм действия интерферона

16. Эффекты интерферона

противовирусный (местно для лечения и
профилактики ОРВИ,
антипролиферативный (противоопухолевое действие)
иммуномодулирующий (увеличение экспрессии
молекул MHC-I и MHC-II, синтеза ИЛ–1 и ФНО
макрофагами, ИЛ-2 Т-лимфоцитами, активности
цитотоксических лимфоцитов)

17. Получение интерферонов

Природные
В культурах лейкоцитов
крови доноров
В клеточной линии
лимфобластов
Рекомбинантные

18. Показания к применению интерферонов

Интерфероны α (гриппферон, офтальмоферон).
Интерферон α системного действия для лечения гепатитов В и С
(роферон А, реаферон А, реальдирон).
IFNβ используют для лечения рассеянного склероза (бетаферон,
авонекс).
IFNα2 для лечения злокачественных опухолей применяют препараты
(роферон А, реаферон А, реальдирон).
IFNγ для лечения хронической гранулематозной болезни (повышает
фагоцитарную активность макрофагов).

19. Пример клинической эффективности

Пациент с дефицитом интерферона
До терапии
После терапии интерфероном

20. Индукторы эндогенного интерферона

21. Прочие цитокины

IL-2 (ронколейкин) – ростовой фактор CD4, CD8, NK-клеток.
Использовался при сепсисе любой этиологии (применение
приостановлено в связи с риском индукции регуляторных Tлимфоцитов).
Препараты GM-CSF (молграмостим) и G-CSF (филграстим)
используют для стимуляции соответственно грануломиело- и
гранулопоэза (при химиотерапии, действии ионизирующей
радиации).

22. Иммуномодуляторы бактериальной природы

PAMP
Врожденный
иммунитет
Адаптивный
иммунитет
эндотоксин
пептидогликан
Особенности:
выраженная иммуностимуляция;
поликлональная активация
рибосомы
ДНК

23. Иммуномодуляторы бактериальной природы

пептидогликан
(Ликопид)
NODрецепторы
макрофаги
выработка цитокинов;
экспрессия молекул MHC;
экспрессия молекул адгезии
ДНК
микроорганизмов
(деринат)
TLR-9
рецепторы
Макрофаги
NК – клетки
В - лимфоциты
Липополисахарил
(пирогенал,
продигиозан)
Макрофаги
нейтрофилы
Усиление
фагоцитарной
активности

24. Иммуномодуляторы бактериальной природы (многокомпонентные)

АГ + PAMP
Адаптивный и врожденный иммунитет
Бактериальные лизаты
Местного действия
Бактериальные рибосомы с
мембранными фрагментами
Рибомунил
Имудон
ИРС – 19
Синтез sIgA, лизоцим ,
интерферон ,
активность макрофагов
Системные
Бронхомунал
IgA, IgG, IgM ,
числоТ-лимфоцитов ,
активность макрофагов
Рибосомы
(АГ)
Протеогликан КС
(РАМР)
IgA, IgG, IgM ,
числоТ-лимфоцитов ,
активность NK-клеток

25. Вакцины – препараты, содержащие антигены, для введения в организм с целью создания активного иммунитета

Типы вакцин
корпускулярные
живые
апатогенные или
аттенуированные
штаммы
убитые
вирулентные
штаммы, убитые
формалином,
ацетоном и пр.
лизат
анатоксины
обезвреженные
экзотоксины
химические рекомбинантные
протективные
АГ, полученные химическим методом

26. Требования к вакцинам:

должна содержать эпитопы для макрофагов, Т- и Вклеток,
обеспечивающих
нужное
соотношение
гуморального и клеточного иммунитета;
должна
легко
подвергаться
процессированию,
взаимодействуя с антигенами гистосовместимости;
должна индуцировать образование регуляторных и
эффекторных клеток и клеток иммунологической памяти.

27. Способы повышения иммуногенности вакцин

очистка от низкомолекулярных веществ, вызывающих
специфическую или неспецифическую супрессию
иммунного ответа;
агрегация антигена;
включение максимального количества эпитопов
антигена;
добавление адъювантов.

28. Адьюванты

Адъювант – вещество, неспецифически усиливающее
иммунный ответ.
Минеральные.
Растительные.
Микробные (белки, нуклеиновые кислоты, липиды,
полисахариды).
Цитокины и пептиды со свойствами цитокинов.
Синтетические вещества (мурамилдипептид,
полиоксидоний).

29. Механизмы действия адъювантов

создание «депо» антигена, замедление его всасывания;
появление воспалительной реакции;
усиление реакции со стороны лимфатических узлов;
изменение физико-химических свойств антигена;
усиление синтеза белков;
активация системы комплемента;
усиление процессинга и презентации антигена Т-клеткам;
усиление функции воспалительных клеток;
ускорение транспорта антигена к иммунокомпетентным клеткам;
стимуляция пролиферации, дифференцировки и функциональной
активности Т- и В-клеток и их взаимодействия;
стимуляция образования цитокинов.

30. Иммуномодулирующее действие вакцин посредством:

антигенов вакцин;
сорбента, носителей и пр.;
цитокинов, присутствующих в вакцинах.

31. Комплексные вакцины

Создание: комбинация антигенов, полученных разными
методами и от разных возбудителей.
Примеры:
АКДС–вакцина;
гриппозная вакцина (содержит три циркулирующих
штамма вируса гриппа);
трёхвалентная полиомиелитная вакцина;
живые вакцины, содержащие вирусы кори, паротита,
краснухи;
вакцина против гепатита В.

32. Синтетические иммуностимуляторы

Декарис (левамизол)
противоглистный препарат;
повышает функциональную активность Т-лимфоцитов;
токсичен
Диуцифон
антилепрозный химиопрепарат;
повышает функциональную активность Т-лимфоцитов
Леакадин
повышает цитотоксичность NK-клеток;
стимулирует противопухолевый иммунитет
Полиоксидоний
высокомолекулярный препарат с широким
спектром действия;
высокая клиническая эффективность;
высокий профиль безопасности

33.

Действие Полиоксидония на иммунитет
Факторы врожденного иммунитета
Макрофаги
Нейтрофилы
Усиление
фагоцитарной
активности
NK-клетки
Изменение
цитотоксичности
к клеткам
Факторы адаптивного иммунитета
Усиление взаимодействия
Т- и В-клеток
Повышение функциональной
активности Т-клеток
Повышение продукции антител
Cтимуляция синтеза
ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИНФ-γ,α
Повышение антиинфекционной резистентности
связывает и выводит токсины
обладает антиоксидантным действием.

34.

Показана эффективность полиоксидония в лечении
хронического рецидивирующего фурункулеза (Т. В. Латышевой с
соавторами, 2001, 2002 гг.)
хронического генитального герпеса (А. Е. Шульженко с
соавторами, 2001, 2002 гг.)
неспецифических заболеваний лёгких (Горностаева Ю. А. )
туберкулеза легких (С. С. Аршиновой с соавторами, 1999, 2000, 2002
Эффекты разных схем терапии
гг.)
пациентов с перитонитом.
30%
перитонита
развитие осложнений
25%
28,5%
летальность
27,5%
20%
19,2%
15%
13,8%
10%
5%
0%
контрольная группа n=20
основная группа n-16
проф.А.А.Щеголев – зав. кафедрой хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова, О.А.Аль-Сабунчи – доц.
кафедры хирургических болезней Московского ф-та РНИМУ им. Н.И.Пирогова

35. Иммунодепрессанты

Показания для применения
ревматические заболевания;
аутоиммунные заболевания различной локализации;
псориаз;
билиарный цирроз;
атопический дерматит;
опухолевые процессы;
трансплантация органов

36.

Требования к иммунодепрессантам:
высокая избирательность действия на ИК;
ограниченный период введения (без феномена
«рикошета»);
эффективность в отношении уже развившегося иммунного
процесса;
большой интервал между токсической и терапевтической
дозой препарата;
обратимое действие

37. КЛАССИФИКАЦИЯ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ

1. «Большие» иммунодепрессанты:
антиметаболиты и блокаторы синтеза азотистых оснований;
алкилирующие соединения;
антибиотики;
антилимфоцитарые и моноклональные антитела, синтетические
пептиды;
глюкокортикоиды;
препараты разных групп
2. «Малые» иммунодепрессанты:
производные 4-аминохинолина;
пеницилламин;
препараты золота

38.

Антиметаболиты
(противоопухолевые препараты, цитостатики)
вещества, близкие по химической структуре к
пуриновым, пиримидиновым основаниям;
нарушают синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) в
клетках (в т.ч. лимфоцитах);
нарушают функции клеток и тормозят клеточный рост
(действуют в S-фазе клеточного цикла).
Пример: Азатиоприн, Метотрексат, Фторурацил

39.

Алкилирующие соединения антимитотический
эффект

40.

Подавление синтеза белка, ДНК и РНК в лимфоцитах
Угнетают функцию
Т- и В- лимфоцитов
↓Скорость синтеза IgG и IgM,
общий уровень Ig
Уменьшение выработки цитокинов
CD4- лимфоцитами, нарушение процессов
распознавания АГ, за счет торможения
экспрессии клеточных R на ИК

41.

АНТИБИОТИКИ
(циклоспорин А, такролимус, ситолимус)
селективно действуют на Т-лимфоциты (блокируя
восприятие сигнала от IL-2 и ИНФ-γ (фактор роста Тлимфоцитов));
угнетают дифференцировку В-лимфоцитов в ПК,
синтезирующие IgM, IgG, IgA;
в отличие от цитостатиков, не подавляют гемопоэз и не
влияет на функцию фагоцитов.
(трансплантация)

42. Глюкокортикоиды - гормоны коры надпочечников:

преднизолон;
дексаметазон;
бетаметазон
Молекулярный механизм:
свободно проникает внутрь клетки через
цитоплазматическую мембрану;
связывается с ГК рецептором в цитоплазме;
комплекс лиганд-рецептор перемещается в ядро;
изменяет активность генов;
снижает эффект транскрипции и усиливает апоптоз.

43. Клетки-мишени ГК

Т-лимфоциты:
апоптотическая
гибель,
эмиграция
тимоцитов из коры тимуса в костный мозг, снижение
синтеза цитокинов;
Макрофаги: снижение экспрессии молекул МНС I и II,
снижение синтеза цитокинов и активности Fc –рецепторов
Нейтрофилы: снижение хемотаксиса и адгезии;
В-лимфоциты: бластные клетки чувствительны, зрелые нет

44. Эффекты ГК

противовоспалительный;
иммунодепрессивный;
противоаллергический;
противошоковый;
антитоксический

45. Иммунобиотерапия

Новое направление терапии, с использованием агентов
биологической природы, получаемых с помощью
биотехнологии:
моноклональных антител;
рекомбинантных цитокинов;
молекул, созданных с помощью генной инженерии;
клеток, как правило, клонированных

46. Моноклональные антитела

47. Моноклональные антитела

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55. Лечебные противоопухолевые вакцины

56. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
При подготовке лекции использованы
фрагменты презентаций
к.м.н. Е.А. Селивановой (ОрГМА), доц.
Ю.И. Будчанова (ТГМА),
в.н.с., д.м.н. Т.Г. Федосковой (ГНЦ
Институт иммунологии)