Опухоли иммунной системы - лимфопролиферативные процессы

1. ОПУХОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ — ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ

2.

Лимфопролиферативные
заболевания
по
месту
первичного возникновения делятся на две большие группы:
хронические лимфоидные лейкозы и злокачественные
неходжкинские лимфомы, которые первоначально имеют
внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы,
селезенка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и
др.), что отличает их от лейкозов. Рост опухоли может
сопровождаться инфильтрацией костного мозга и
лейкемизацией.
В
соответствии
с
критериями,
предложенными ВОЗ, при верификации диагноза
обязательным
является
установление
линейной
принадлежности опухолевых лимфоидных клеток (Т- или Вклеток) и степени их дифференцировки (предшественники
или зрелые клетки).

3.

Тип лимфоцитов, вовлекаемых в злокачественный
процесс, определяют с помощью иммунофенотипирования,
т.е. выявления мембранных маркеро с использованием
моноклональных антител, меченных флуорохромами.
Сопоставление спектров лимфоидных клеток, вовлекаемых в
злокачественный процесс, с численностью соответствующих
субпопуляций лимфоцитов и стадий их развития в кровотоке
и лимфоидных органов здоровых людей свидетельствует
против предположения о неизбирательном, случайном
характере их малигнизации. Злокачественные процессы чаще
затрагивают В-, чем Т-лимфоциты; лимфомы на основе NKклеток наиболее редки. Чаще малигнизируются незрелые и
промежуточные формы развития лимфоцитов.

4.

5.

6. Лимфоидные клетки при лимфопролиферативных процессах и их соответствие нормальным прототипам

7.

Субкапсулярные CD4- CD8- клетки малигнизируются на
стадиях, предшествующих перестройке V-генов TCR (острый
Т-лимфобластный лейкоз). В тимусе человека нередко
развиваются тимомы — опухоли эпителиальной природы,
обычно доброкачественные. Фенотипически клетки тимом
сходны с нормальными эпителиальными клетками тимуса.
Обычно они сохраняют способность формировать контакты с
тимоцитами. Тип тимоцитов — дважды отрицательные
(CD4- CD8-), дважды положительные(CD4+ CD8+) или
моноположительные (CD4+, CD8+) — может варьировать в
разных опухолях. Только при некоторых вариантах
злокачественных тимом происходит обеднение тимуса
лимфоидными элементами, очевидно, в связи с утратой
способности
опухолевых
эпителиальных
клеток
взаимодействовать с тимоцитами. Доброкачественные
тимомы часто сопровождают развитие тяжелой миастении.

8.

9.

У человека Т-лимфомы обычно локализованы в коже. Кожные
лимфомы в подавляющем большинстве случаев образованы
CD4+ Т-клетками. Обычно они секретируют цитокины, причем
нередко спектр цитокинов поляризован и представлен
цитокинами Тh1- и Th2-типов. В то же время недавно выявлена
связь некоторых вариантов кожных Т-лимфом с естественными
регуляторными Т-клетками. Вовлечение в формирование кожных
лимфом CD4+, а не CD8+ клеток объясняется возможностью
экспрессии на первых, но не на вторых молекулы CLA,
определяющей хоминг Т-лимфоцитов в кожу: CLA обладает
сродством к Е-селектину эндотелиальных клеток сосудов и Екадхерину поверхности кератиноцитов. CLA экспрессируется на
клетках грибовидного микоза и синдрома Сезари. CD8+ Т-клетки
редко являются субстратом Т-лимфом, но составляют основной
клеточный тип при хроническом лимфолейкозе.

10.

Грибовидный микоз (первичная Т-клеточная кожная лимфома)
Составляет 2-3% всех злокачественных лимфом. Неопухолевый
аналог — периферические эпидермотропные Т-лимфоциты.
Заболевание развивается медленно. Характерно поражение кожи
в виде папул, эритемы, которые постепенно изъязвляются и
сопровождаются зудом. Другим проявлением заболевания
является
эритродермия
с
интенсивным
зудом
и
непереносимостью холода. Прогрессирование грибовидного
микоза сопровождается лимфаденопатией, поражением печени,
легких, центральной нервной системы.

11.

Прогноз при такой форме грибовидного микоза (Т-клеточной
лимфоме кожи) неблагоприятный; болезнь в большинстве
случаев заканчивается летальным исходом.Течение, как
правило, злокачественное, неуклонно прогрессирующее,
средняя продолжительность жизни больных грибовидным
микозом 5-8 лет.

12.

Синдром Сезари рассматривается как лейкемический вариант
заболевания, который характеризуется лимфаденопатией,
эритродермией и наличием в костном мозге и периферической
крови опухолевых Т-клеток. В костном мозге и периферической
крови обнаруживают атипичные лимфоциты с мозговидными
ядрами, среди которых выделяют клетки большого размера
(классические клетки Сезари) и мелкие. Ядра занимают
большую часть клетки, они обычно округлой или овальной
формы, с мозговидной, конволютивной структурой хроматина,
чаще без нуклеол. Степень инфильтрации костного мозга
клетками Сезари значительно варьирует.

13.

В-клеточные лимфомы также неравномерно охватывают
варианты и стадии развития В-лимфоцитов. Лимфомы могут
развиваться как из фолликулярных (чаще), так и из
экстрафолликулярных
В-лимфоцитов,
формируя
соответственно фолликулярные и диффузные лимфомы. Из
антителообразующих клеток формируется 2 типа опухолей
— макроглобулинемия Вальденштрема и множественная
миелома. В-клетки, уже продуцирующие IgM, но еще не
превратившиеся в плазмоциты, служат источником
макроглобулинемии
Вальденштрема.
Эта
патология
локализуется в соответствии с местом расположения ее
предшественников в лимфоидных органах. Поскольку
плазматические клетки преимущественно мигрируют в
костный мозг, в нем локализуются опухолевые узлы
множественной миеломы, часто разрушающей костную
ткань.

14.

15.

Макроглобулинемия Вальденстрема — В-клеточная опухоль,
морфологически представленная лимфоцитами и переходными
формами клеток, секретирующими моноклональный IgM. Опухолевая
трансформация происходит на уровне постгерминальных Влимфоцитов. Макроглобулинемия Вальденстрема составляет 1,5% всех
случаев В-клеточных лимфом. Болеют преимущественно мужчины
старше 60 лет.
Клинические проявления MB обусловлены пролиферацией лимфоцитов
в костном мозге, печени, селезенке, лимфатических узлах и
накоплением в сыворотке моноклонального IgM (>30 г/л). Синдром
повышенной вязкости крови, коагулопатии, криоглобулинемия,
нейропатии
—
наиболее
частые
клинические
проявления
макроглобулинемии Вальденстрема. В костном мозге отмечаются
пролиферация лимфоцитов, иногда с плазматизированной цитоплазмой,
увеличение плазматических клеток (до 15-20%), тучных клеток.
Иммунофенотип: опухолевые клетки экспрессируют поверхностные и
цитоплазматические иммуноглобулины, обычно IgM, В-клеточные
антигены (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD38. Клетки не экспрессируют
CD23, CD5, CD10, CD43 (+/-).

16.

Особое место среди лимфопролиферативных процессов
занимает лимфогранулематоз ( болезнь Ходжкина). Природа
немногочисленных и диффузно рассеянных опухолевых
клеток ( клеток Штеренберга и клеток Ходжкина) при
лимфогранулематозе
точно
не
определена.
Они
экспрессируют молекулу CD30 и маркеры, свойственные как
В-лимфоцитам, так и клеткам миелоидного ряда. В
настоящее время склонны считать, что эти клетки
представляют собой злокачественные дендритные клетки.

17.

Генетические перестройки и вирусная
инфекция при лимфопролиферативных
процессах
Общеизвестна роль, которую играют онкогены в развитии
опухолей.
Утрата
нормальной
регуляции
экспрессии
протоонкогенов делает их активность бесконтрольной и
превращает их в онкогены. Это происходит при
пространственном перемещении протоонкогенов в процессе
хромосомных перестроек или вследствие встраивания вирусных
генов в геном клетки. Яркие и типичные примеры активации
онкогенов, приводящие к развитию злокачественного процесса,
обнаружены при лимфопролиферативных заболеваниях.

18.

Подробно изучены транслокации участков хромосомы 8
(содержит протоонкоген c-myc) и хромосомы 18 (содержит
протоонкоген bcl-2) в хромосому 14, в результате которых
названные протоонкогены оказываются в непосредственной
близости от гена Н-цепи иммуноглобулинов — IGH. Эти два
типа
перестроек
служат
предпосылкой
развития
соответственно В-клеточной лимфомы Беркита и других
вариантов фолликулярной В-лимфомы. При лимфоме
Беркита может происходить перенос фрагмента хромосомы 8
с геном также в хромосому 2 и хромосому 22, к локусам,
занимаемым генами IGK и IGL, кодирующим соответственно
κ- и λ-цепи иммуноглобулинов. При той же лимфоме вслед за
транслокацией участка, содержащего ген с-myc, может
последовать транслокация участка, который содержит ген
bcl-2,
что
повышает
злокачественность
лимфопролиферативного процесса.

19.

20.

• Лимфома Беркита имеет вирусную природу. Ее вызывает
вирус Эпштейна–Барр, часто присутствующий в организме
человека в латентной форме или вызывающий инфекционный
мононуклеоз . Это заболевание состоит во временной
доброкачественной пролиферации В-лимфоцитов. Причина
пролиферации В-клеток при этом заключается в том, что один
из продуктов вируса является транскрипционным фактором,
способствующим индукции генов, причастных к митогенезу.
При этом не происходит транслокаций указанного выше типа. В
тех случаях, когда происходит транслокация, развивается
злокачественный лимфопролиферативный процесс — лимфома
Беркита. Обычно такая транслокация происходит редко, лишь
при условии действия кофакторов.

21.

Вирус
является
основной
причиной
другого
Тлимфопролиферативного процесса — острого Т-клеточного
лейкоза взрослых. Это заболевание вызывается вирусом HTLV1 — лимфотропным вирусом, по ряду свойств сходным с ВИЧ.
Как и ВИЧ, он обладает сродством к CD4+ Т-лимфоцитам,
однако вызывает их трансформацию, а не разрушение. Как и
при лимфоме Беркита, для индукции этого заболевания
требуется ≪сотрудничество≫ вируса с кофакторами,
имеющими эндемичную природу. Эндемичная зона для этой
формы лейкоза — южные Японские острова.

22.

Во всех рассмотренных случаях протоонкогены перемещаются в
участки хромосомы, содержащие гены антигенраспознающих
рецепторов BCR и TCR, в которых в норме происходят процессы
реаранжировки. Очевидно, это не случайно и вирусы
используют повышенную готовность этих участков к
рекомбинации. Типичное следствие таких перемещений генов —
злокачественная лимфопролиферация — находится в очевидной
связи с запуском физиологической активации при воздействии
на продукты этих генов —рецепторы для антигенов.
Инфекционный мононуклеоз является процессом,
моделирующим ту же ситуацию в доброкачественном варианте.

23.

Таким образом, по крайней мере при малигнизации,
эффекторные клетки иммунной системы сохраняют свою
функцию (в случае с плазмоцитом она состоит в секреции
антител заданной специфичности). Однако на уровне популяции
клеток и организма в целом, задача, связанная с иммунным
ответом, при этом не выполняется, поскольку, во-первых, ответ
малигнизированных плазмоцитов не является адаптивным, вовторых, он моноклонален, т.е. не может адекватно отразить
множественность антигенных стимулов, проявляющихся при
инфицировании и других видах биологической агрессии.
Нормальная составляющая иммунного ответа при
множественной миеломе страдает не только от ее
≪вытеснения≫ пролиферирующим клоном, но и от действия
регуляторных механизмов. Они срабатывают в ответ на
избыточное развитие моноклонального процесса и направлены
на его ограничение, но в результате подавляют не его (этот
процесс не реагирует на регуляторные сигналы), а нормальный
иммунный ответ.

24. Спасибо за внимание!!!