Изучение антидепрессивной активности в ряду производных арилпиперазинов с 3,4,5-триметоксибензоильным терминальным фрагментом

1. Изучение антидепрессивной активности в ряду новых производных арилпиперазинов с 3,4,5-триметоксибензоильным терминальным

фрагментом, и
арилпиперазинов с 2-бензоиламино-3-(3,4,5триметоксифенил)-акриловым
терминальным фрагментом

2.

Амитриптилин
C
H
(CH2 )2
N
CH3
CH3
Частичный агонист α1- адренорецепторов.
Ингибирует обратный нейрональный захват серотонина.
Обладает выраженным тимолептическим, седативным,
антидепрессивным действием.
Угнетает чувство страха, тревоги, ажитации, депрессивные проявления.
Однако, он негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, угнетает
дыхание, двигательная заторможенность, гипотермия, сонливость.
Терапевтическое действие через 10 дней.

3. Буспирон

O
N
N
Частичный агонист 5-НТ1А рецепторов.
O
N
N
N
Обладает противотревожным действием.
Обладает свойствами атипичных нейролептиков.
(Н.А. Харин, 1993)
Ингибирует апоморфиновую рвоту и стереотипию.
Угнетает агрессивное поведение.
Существенно изменяет метаболический оборот дофамина.
Снижает метаболический оборот серотонина.
Не обладает миорелаксантным, и снотворным действием.
Практически отсутствуют седативные свойства.
3

4. Цель работы:

• Изучение антидепрессивной и анксиолитической
активности
в
ряду
новых
производных
арил(гетарил)пиперазинов,
которые
обладают
буспироноподобным действием
4

5. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Изучить антидепрессивную активность в ряду новых
производных арил(гетарил)пиперазинов в опытах in vivo
на мышах на модели форсированого плавания Порсолта.
2. Установить анксиолитескую активность в ряду новых
попроизводных замещенных арил(гетарил)пиперазинов в
опытах in vivo на крысах на модели «Конфликтная
ситуация».
3. Изучить общую двигательную активность в ряду новых
попроизводных замещенных арилпиперазинов в опытах in
vivo на крысах на модели «Открытое поле».
4. Изучить острую токсичность (LD50 ) по методу Литчфилда
- Уилкоксона в ряду новых производных замещенных
арилпиперазинов в опытах in vivo на мышах.
5

6. Замещённые производные арилпиперазина, содержащие 3,4,5-триметоксибензоильный терминальный фрагмент

CH3 O
I
CH3 O
CH3 O
O
N
N
II
Cl
III
CH3 O
N
CH3 O
N
Cl
CH3 O
CH3 O
CH3 O
O
O
CH3 O
N
N
CH3
IV
CH3 O
N
CH3 O
CH3 O
CH3 O
V
CH3 O
O
N
Br
O
N
N
NO2
CH3 O
6

7. Замещённые производные арилпиперазина, содержащие 2-бензоиламино-3-(3,4,5-триметоксифенил)-акриловый терминальный фрагмент

O
O
O
O
O
O
N
H
O
VII
O
N
VI
N
H
O
O
N
N
N
Cl
Br
O
O
O
O
O
N
H
O
N
VIII
O
N
H
O
O
O
N
IX
N
N
7
O2 N

8. Антидепрессивная активность производных замещенных арилпиперазинов з 3,4,5-триметоксибензоильним терминальним фрагментом

(соединений I - V) по методике форсированого плавания
Порсолта
Антидепрессивная активность производных
арил(гетарил)пиперазина
85,03 ± 6,2*
буспирон
75,48 ± 7,2*
амитриптилин
56,49 ± 3,3*
V
71,54 ± 4,7*
IV
80,19 ± 8,4*
III
75,48 ± 6,5*
II
78,8 ± 8,3*
I
контроль
100
0
10
20
30
40
50
60
70
Время иммобилизации (%)
80
90
(* при Р ≤ 0,05)
100
8

9. Антидепрессивная активность производных замещенных арилпиперазинов с 2-бензоиламино-3-(3,4,5-триметоксифенил)-акриловым

Антидепрессивная активность производных замещенных
арилпиперазинов с 2-бензоиламино-3-(3,4,5-триметоксифенил)акриловым терминальним фрагментом (сполук VI - IX) по методике
форсированого плавания Порсолта
Антидепрессивная активность производных
арил(гетарил)пиперазина
75,48 ± 7,2*
буспирон
56,49 ± 3,3*
амитриптилин
ІХ
71,54 ± 4,7*
VIII
80,19 ± 8,4*
75,48 ± 6,5*
VII
78,8 ± 8,3*
VI
контроль
100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Время иммобилизации (%)
(* при Р ≤ 0,05)
9

10. Анксиолитическая активность производных замещённых арилпиперазина содержащих 3,4,5-триметоксибензоильный терминальный фрагмент

по методике «Конфликтная ситуация» (10 мг/кг)
Количество ноцицептивных
взятий воды
60
55,4 ± 7,4*
55,3 ± 10,9*
50
40
30
22,2 ± 7,2
20,6 ± 3,6*
16,1 ± 1,5
20
12,8 ± 2,8
12,7± 3,1
10
0
контроль буспирон
1
2
3
4
5
10
(* при Р ≤ 0,05)

11. Анксиолитическая активность производных замещённых арилпиперазина содержащих 2-бензоиламино-3-(3,4,5-триметоксифенил)-акриловый

Анксиолитическая активность производных замещённых
арилпиперазина содержащих 2-бензоиламино-3-(3,4,5триметоксифенил)-акриловый фрагмент по методике
«Конфликтная ситуация» (10 мг/кг)
Количество
ноцицептивных взятий
воды
60
55,4 ± 7,4*
50
40
30
25,1 ± 6,1*
20
12,1 ± 1,8
12,7± 3,1
10
22,2 ± 7,2
7,3 ± 1,5*
0
контроль буспирон
6
7
8
9
(* при Р ≤ 0,05)
11

12. Общая двигательная активность в ряду производных замещённых арилпиперазины содержащие 3,4,5-триметоксибензиольный терминальный

фрагмент
на модели “Открытое поле” (10 мг/кг)
Соединение
«Открытое поле»
(общая двигательная активность)
I
34,7 ± 8,9*
II
20,4 ± 6,9*
III
IV
V
Буспирон
Амитриптилин (10 мг/кг)
Амитриптилин (25 мг/кг)
Контроль
13,8 ± 6,7*
10 ± 6,6*
15,2 ± 10*
17,2 ±3,07*
11,6 ± 1,8*
8,0 ± 4,1*
25,83 ± 2,6
12
(* при Р ≤ 0,05)

13. Общая двигательная активность в ряду производных замещённых арилпиперазины содержащие

2-бензоиламино-3-(3,4,5-триметоксифенил)-акриловый терминальный
фрагмент
на модели “Открытое поле” (10 мг/кг)
Соединение
«Открытое поле»
(общая двигательная активность)
VI
14,7 ± 3,9*
VII
9,2 ± 2,5*
VIII
16,8 ± 4,9*
IX
18,3 ± 5,4*
Буспирон
Амитриптилин (10 мг/кг)
Амитриптилин (25 мг/кг)
17,2 ±3,07*
11,6 ± 1,8*
8,0 ± 4,1*
Контроль
25,83 ± 2,6
(* при Р ≤ 0,05)
13

14. ВЫВОДЫ:

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:
1. Показано, что все изученные производные арил(гетарил)пиперазина обладают
антидепрессивными свойствами. Самую высокую антидепрессивную активность
проявило соединение V, которое содержит нитро-группу в пара-положении
арилпиперазинового кольца, снижает время иммобилизации на уровне
амитриптилина.
2. Выявлено, что в ряду производных замещенных арилпиперазинов
анксиолитическая активность зависит от наличия и расположения заместителя в
фенилпиперазиновой части молекулы. Установлено, что самую высокую
анксиолитическую активность проявило соединение I, у которого атом хлора в параположении арилпиперазиновой части молекулы. Анксиолитическая активность
соединения I на уровне буспирона.
3. Установлено, что в ряду производных замещенных арилпиперазинов соединения
IV и VII проявляют седативное действие на уровне буспирона. Другие соединения
этого ряда продемонстрировали общую двигательную активность ниже по
отношению к контролю, но выше чем в буспироне.
4. Установлено, что производные арил (гетарил) пиперазина является
низкотоксичные, ведь их LD50≥300мг / кг.
14