Иммунная система и опухолевый рост

1. "Иммунная система и опухолевый рост"

"Иммунная система и
опухолевый рост"
Выполнила:
Абдуллаева Шейда
415 группа

2. Интерес к иммунотерапии

Ответ на иммунотерапию в сравнении с таргетной терапией
Иммунотерпия
Ribas A, et al. Clin Cancer Res. 2012; 18:336-341
Таргетная терапия

3. Ключевые эффекторные клетки, участвующие в противоопухолевом иммунном ответе

4. Концепция «иммунного редактирования»: роль иммунной системы в развитии и прогрессии рака

Роль иммунной системы в защите от канцерогенеза и роста опухоли:
Элиминация
(Elimination)
Иммунный надзор над опухолью
Эффективное образование и представление
антигенов
Результативные активация и
функционирование эффекторных клеток
- также и Т-лимфоцитов без ко-ингибиторных
сигналов
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011; 29:235-271
Равновесие
(Equilibrium)
«Спящий рак»
Генетическая нестабильность
Гетерогенность опухоли
Иммунная селекция
Уклонение
(Escape)
Прогрессия опухоли
Опухоли могут избегать разрушения
иммунной системой за счёт
пролиферации клеток, способных
подавлять, повреждать иммунную
систему или уклоняться от её
воздействия

5.

Элиминация
(Elimination)
Иммунный надзор над опухолью
Эффективное образование и
представление антигенов
Результативные активация и
функционирование эффекторных клеток
- также и Т-лимфоцитов без коингибиторных сигналов
Равновесие
(Equilibrium)
«Спящий рак»
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011; 29:235-271
Генетическая нестабильность
Гетерогенность опухоли
Иммунная селекция
Уклонение
(Escape)
Прогрессия опухоли
Опухоли могут избегать
разрушения иммунной
системой за счёт пролиферации
клеток, способных подавлять,
повреждать иммунную систему
или уклоняться от её
воздействия

6. Антигены опухолевых клеток

1. Опухолеспецифические (ОСА)
2. Опухолеассоциированные (ОАА)
3. Онкофетальные антигены (ОФА)
Gubin M.M., et al. Clin Invest2015. 9. 3413–3421.

7. Опухолеспецифические антигены

• Не экспрессируются на
нормальных клетках
• представляют собой
белки онкогенных
вирусов, или белки,
являющиеся
результатом
соматических мутаций,
возникающих при
появлении опухоли и в
процессе ее роста.
Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

8. Опухольассоциированные антигены

• Являются
дифференцировочным
и, или аберрантно
экспрессированными
нормальными белками,
или белками,
возникшими в
результате
посттрансляционной
модификации.
Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

9. Онкофетальные антигены

• в норме
экспрессируются
в семенниках,
яичниках плода
и трофобластах.
Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

10. Идеальный Т-клеточный иммунный ответ

Цитокины
Перфорины,
гранзимы
Активированный Тлимфоцит
Клональная экспансия
Т-клеток
Опухолевый
антиген
TCR
MHC
B7
Дендритная клетка
Y
ОПУХОЛЬ
Т-клетка
памяти
CD28

11.

Эффекторная
фаза
Первичная фаза
активации

12. Механизмы ускользания опухоли от иммунного ответа

①Нарушение механизмов
распознавания опухолевых антигенов:
утрата опухолевыми клетками молекул
HLA I класса , нарушение созревания
ДК, процессинга АГ и
антигенпрезентации
②Привлечение
иммуносупрессорных клеток:
Т-регуляторные лимфоциты, MDSC,
TAM2
③Секреция иммуносупресивных
факторов клетками опухоли и
микроокружения:
TGF-β, ИЛ-10, COX-2, аргиназа, IDO,
VEGF
④Подавление – активация
функции иммунных клеток:
экспрессия ингибирующих checkpoint

13. Взаимодействие АПК и Т-лимфоцита

Текущий иммунный ответ регулируется
«пунктами иммунного контроля»
Они предотвращают повреждение здоровых
тканей организма
– Отрицательная ко-стимуляция, также
известная, как «ко-ингибирование»,
способствует ослаблению иммунного
ответа
– PD-1, CTLA-4, LAG-3 – примеры, коингибирующих «регуляторных» молекул
Амплитуда и качество ответа Т-клеток зависят
от баланса активирующих и ингибирующих
сигналов

14. Регулирование активации Т-клеток при межклеточных взаимодействиях: баланс активирующих и ингибирующих сигналов

Ко-ингибиторы
Ко-активаторы
Melero et al, Nat Rev Cancer. 2015 Aug;15(8):457-72.

15. Этап 1: дендритная клетка – лимфоцит. Для Т-активации необходимо 2 сигнала

TCR
CTLA-4
CD28
MHC
CD28
CTLA-4
B7
Анти-CTLA-4 МКА

16. Этап 2 активированный лимфоцит-опухолевая клетка: путь PD1-PD-L1

Этап 2 активированный лимфоцитопухолевая клетка: путь PD1-PD-L1
PD-L1
PD-1
PD-L2
TAM
Treg
APC

17. Опухолевое микроокружение

18. Иммуносупресивные клетки в опухолевом микроокружении

1. MDSC (myeloid-derived suppressor cells)
миелоидные супрессорные клетки
2. Treg cell – Т-регуляторные лимфоциты
3. Tumor associated macrophages (TAM)/ M2
макрофаги
4. Толерогенные дендритные клетки

19. MDSC (myeloid-derived suppressor cells)

• миелоидные супрессорные клетки
(клетки-супрессоры миелоидного
происхождения )
• Гетерогенная группа незрелых
миелоидных клеток
• Образуются в ККМ под действием GM-CSF
и IL-6, секретируемые опухолью
• Видоизменяются в опухолевом
микроокружении становясь еще более
иммуносупрессивными
• Выделяют NO, аргиназу и АФК, подавляя
эффекторные Т-клетки
Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

20. Treg cell – Т-регуляторные лимфоциты

• Супрессорные Т – лимфоциты
• Поддерживают толлерантность к
собственным антигенам
• Предотвращают развитие
аутоиммунных заболеваний
• Подавляют индукцию и
пролиферацию эффекторных Тклеток
• Продуцируют ингибирующие
цитокины: TGF-β, ИЛ-10
Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

21. Tumor associated macrophages (TAM)/ M2 макрофаги

22. Tumor associated macrophages (TAM)/ M2 макрофаги

• Участвуют в ангиогенезе,
пролиферации инвазии и
метастазировании опухоли
• Регулирование опухолеобразующих
воспалительных клеток
• Ремоделирование стромы
• И др….
• Подавление эффекторных Тклеток путём продукции: VEGF
, TGF-β → ингибирование
иммунного ответа
Mantovani A. et al. Nat Rev Clin Oncol. 2017 Jul;14(7):399-416.

23. Толерогенные (незрелые) дендритные клетки

• Формировании периферической
толерантности к антигенам.
• Опухоль препятствует
дифференцировке эффективных
АПК (ИЛ-10, VEGF , TGF-β)

24.

Cancer Immunotherapy Principles and Practice, Lisa H. Butterfi eld, PhD et al. 2017

25.

26. Опухолевые иммунные фенотипы

1)Иммуновоспалительный
фенотип характеризуется
наличием
в паренхиме
2) «Иммуноисключемый»
опухолей
фенотип - CD4+
такжеи CD8+ Тклеток,
миелоидных
клеток,
характеризуется
наличием
3) Фенотип
«иммунной
макрофаги
ихарактеризуется
др. Иммунные
обильного- количества
пустыни»
клетки
расположены
вблизи
иммунных
клеток.
Однако
дефицитом
Т-клеток
как
в
опухолевых
клеток.
иммунные клетки
паренхиме,
так
и вне
строме
Этот
фенотип
предполагает
проникают
в паренхиму
опухоли.
Этот
фенотип, этих
наличие
опухолей,
а вместо этого
вероятно,ранее
отражает
отсутствие
существовавшего
сохраняются
в строме, которая
ранее
существовавшего
противоопухолевого
окружает
гнезда опухолевых
противоопухолевого
иммунного
ответа.
клеток
иммунитета
Chen DS, Melman I Nature
2017 18; 321-330.

27. Заключение

28. Список литературы

Cancer Immunotherapy Principles and Practice Lisa H. Butterfi eld, PhD, Howard L. Kaufman, MD, FACS,
Francesco M. Marincola, MD, FACS // 2017
Tumour-associated macrophages as treatment targets in oncology Alberto Mantovani, Federica Marchesi,
Alberto Malesci, Luigi Laghi1 and Paola Allavena // 2017
Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment Thomas F Gajewski, Hans Schreiber & YangXin Fu // volume 14 number 10 october 2013 nature immunology
Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy Suzanne L. Topalian,
Janis M. Taube, Robert A. Anders and Drew M. Pardoll //NATURE REVIEWS | CANCER
Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point Daniel S. Chen1 & Ira Mellman
Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer //Ignacio Melero, David M.
Berman, M. Angela Aznar, Alan J. Korman, José Luis Pérez Gracia and John Haanen nature reviews | cancer
volume 15 | august 2015 |
The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy// Drew M. Pardoll // april 2012 | volume 12
New Challenges in Endpoints for Drug Development in Advanced Melanoma// Antoni Ribas, Peter Hersey, Mark
R. Middleton, Helen Gogas, Keith T. Flaherty, Vernon K. Sondak, and John M. Kirkwood
Natural Innate and Adaptive Immunity to Cancer// Matthew D. Vesely, Michael H. Kershaw,Robert D.
Schreiber, and Mark J. Smyth
ИММУННАЯ СИСТЕМА И РАК //З.Г. Кадагидзе, А.И. Черткова

29.

Спасибо за внимание!