Иммунотерапия ЗНО. Концепция иммунного надзора

1. Иммунотерапия ЗНО

Коцелябина П.В.
III курс

2. Концепция иммунного надзора

1909
Пауль Эрлих:
опухоли как
потенциальные
носители
соматических
мутаций, должны
вызывать
иммунную реакцию
отторжения
1953
Эдвард Фоли.
Обоснование идей
Пауля Эрлиха в
эксперименте.
1957
Люис Томас:
уничтожениие
опухолевых клеток - те
же механизмы, которые
отторгают чужеродный
трансплантат. Основная
функция клеточного
иммунитета состоит в
защите от
новообразований
1970
Фрэнк Макфарлейн
Бернет.
Развил идеи Томаса и
предшественников в
стройную концепцию
иммунного надзора.
2002
Роберт Шрайбер
сформулировал
теорию иммунного
редактирования:
роль иммунной
системы в развитии и
прогрессии рака.

3. Иммунное редактирование опухоли

Три фазы:
1. Элиминация или
иммунный надзор над
опухолью.
2. Динамическое
равновесие между
опухолевыми клетками и
иммунной системой.
3. Ускользание опухоли от
иммунологического
надзора.
Cancer Immunoediting: Integrating Immunity’s Roles in Cancer Suppression
and Promotion Robert D. Schreiber1, Lloyd J. Old2, Mark J. Smyth
Science 2011:

4. Ускользание от иммунного надзора

Факторы, ассоциированные с опухолевыми
клетками:
• Потеря антигенности/Экспрессия
неклассических HLA и утрата
классических.
• Нарушение ко-стимуляции и коингибирования T-лимфоцитов (PD-1,
CTLA-4, 4-1BB, OX40)
• Индукция апоптоза ( CD95/CD95L)
Факторы, ассоциированные с
микроокружением
• Иммуносупрессорные клеточные
популяции: Treg, TAM, MDSCs, CAF
• Выработка иммуносупрессивных молекул:
IL-10, TGFβ, IL-35, IDO, аргиназа, NADPHоксидазы и iNOS, CXCL12
Joyce JA, Fearon DT, T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment,
Science. 2015

5.

Этапы развития иммунотерапии
Зарождение
Второе поколение: цитокины,
иммунотерапии
вакцины.
Выявлен первый
ген,
кодирующий TAA,
лавинообразный
рост числа
исследований
вакцинотерапии
опухолей
Применеие BCG
для лечения
неинвазивного
рака мочевого
пузыря
1957
1891
Вильям Коли:
связь между
острым
инфекционным
воспаление и
противопухолево
й активностью.
IFN альфа
одобрен FDA для
адъювантного
лечения
меланомы
E D Thomas
Первая аллоТГСК
(6 пациентов с
ОЛЛ)
1995
FDA одобрено
применение IL2 в высоких
дозах при раке
почки
Первое
утверждение
противорако
вой вакцины
CAR-therapy
2011
1997
1992
1991
1900
Третье поколение:
mAbs.
2017
2006
Ритуксимаб
для лечения
B-клеточной
неходжскино
й лимфомы.
Ипилимумаб
одобрен FDA

6. Виды иммунотерапии ЗНО

Цитокиновая терапия (INF, IL)
Противоопухолевые вакцины
Адоптивная клеточная терапия(Алло-ТГСК, ИОЛ,
CAR-T/TCR )
Моноклональные АТ( “голые”,
биспицефические, конъюгированные)
Ингибиторы ИКТ (PD-1/PD-1L, CTLA4.)
Basis Principles of cancer immunotherapy ,2017/ Society for immunotherapy of Cancer

7. Противораковые вакцины

Цельноклеточные вакцины
ДНК вакцины
Пептидные вакцины

8. Дендридноклеточные вакцины

Sipuleucel-T ( provenge) –
единственная на сегодняшний день
одобренная FDA вакцина для
лечения аденокарценомы
предстательной железы
PROVENGE (Sipuleucel-T) in Prostate Cancer: The First FDA-Approved Therapeutic Cancer Vaccine
Martin A. Cheever and Celestia S. Higano

9. Неоантигенные вакцины 

Неоантигенные вакцины
Неоантигены или опухоль-специфичные антигены(tumor specific antigens TSA)
экспрессируются только в опухолевых клетках и являются результатом
• соматических мутаций
• случайной интеграции фрагментов ДНК вирусных частиц в геном
Пациент
Секвенирование
Биоинформационная обработка
ДНК
Алгоритмы прогнозирования для поиска наиболее
иммуногенных антигенных последовательностей
Обход естественной
иммунологической
толерантности
Низкий риск
аутоиммунных
процессов
Улучшение
отбора АГ
последоват
ельностей
Оценка индуцированного
иммунного ответа
Воспроизведение
пептидов
Контроль
качества
Введение
вакцины
Контроль
иммунного
ответа
Корреляция с терапевтическим
эффектом
Personalized neoantigen vaccines: A new approach to cancer immunotherapy Amanda R. Aldous, Jesse Z. Dong

10. Моноклональные антитела

Моноспецифические
“Голые”( Naked mAb)
Коньюгированные (Immunotoxin,
Antibody-drug conjugate)
Биспецифические (BiTe)

11. Моноспецифические АТ

1. Прямой механизм ( индукция
апоптоза, блок связывания с
факторами роста)
2. Комплемент-зависимый цитолиз
3. Антитело-зависимая клеточная
цитотоксичность.
4. Антитело-зависмый фагоцитоз
Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer
Nuray Gül and Marjolein van Egmond

12. Ритуксимаб

R-CHOP - ритуксимаб–
циклофосфамид,
доксорубицин, онковин,
преднизон
Использование Ритуксимаба для лечения большой В-клеточной лимфомы
Исследование
Популяция пациентов
Режим
Общая
выживаемость
Беспрогрессивная
выживаемсоть
Coiffier,
45
2002
(n = 399)
Преимущественно без
предварительного
лечения
Возраст: 60–80 лет
R-CHOP vs. CHOP
70% vs. 57%
57% vs. 38%
Pfreundschuh,
49
2006
(n = 824)
Преимущественно без
предварительного
лечения
Возраст: 18–60 лет
RCHOP+химиотерапи
я vs.
CHOP+химиотерапи
я
93% vs. 84% (P=
0.0001)
79% vs. 59% (P <
0.0001)
Habermann,
48
2006
(n = 632)
Преимущественно без
предварительного
лечения
Возраст > 60 лет
R-CHOP vs. CHOP
Не достигнута
статистичская
значимость
53% vs. 46% (P = 0.04)
Impact of Rituximab (Rituxan) on the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma Efrat Dotan,, Charu Aggarwal, and Mitchell R. Smith,

13. Брентуксимаб ведотин

Анти CD 30 моноклональное АТ,
конъюгированное с цитостатическим
препаратом
монометилауристатином E ( MMAE)
New Therapies in T-cell Lymphoma.
Graham P Collins. David Bruce. Toby A Eyre
2014

14. Биспицефические антитела

Anuradha Krishnamurthy, Antonio Jimeno. (2018). Bispecific antibodies for cancer therapy: A review. Pharmacology & Therapeutics.

15. Блинатумомаб

-Анти-CD3—анти-CD19 антитело, состоящее из двух анти-CD3 и двух антиCD19 Fab-фрагментов, связанных друг с другом линкером. Блинатумомаб
рекрутирует Т-клетки на В-лимфоциты, экспрессирующие CD19
FDA approves Blincyto (blinatumomab) for use in pediatric patients with Philadelphia chromosome-negative
relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. (2016). Drugs.com;

16. Адоптивная клеточная терапия

• Алло ТГСК
• Инфузия донорских
лимфоцитов (DLI)
• NK-cell
• Опухоль-инфильтрирующие
лимфоциты
• CAR-T/TCR терапия
Отбор
пациентов
Инфузия
Забор клеток
Кондиционирование
Модификация клеток
Оценка
функциональности
Экспансия
клеток

17. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

1957 г. E D Thomas
Первая алло-ТГСК
(6 пациентов с ОЛЛ)
1958г. G. Mathe Первая аллоТКМ в Европе
В 1965 г. впервые описал
длительное приживление
донорского костного мозга от
сиблинга, продемонстрировав
наличие донорского химеризма,
отсутствие отторжения
трансплантата.

18. Режимы кондиционирования

Миелоаблативный режим
Немиелоаблативный режим
Кондиционирование —
подготовка больного с
помощью цитостатической
(химио- и лучевой) терапии.
• Эрадикация опухоли
• При Алло-ТГСК индукция
иммуносупрессии,
достаточной для
приживления донорских
ГСК.
MOLECULES AND MECHANISMS OF THE GRAFT-VERSUS-LEUKAEMIA EFFECT
Marie Bleakley and Stanley R. Riddell

19. Реакция трансплантат против лейкемии

Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation
MM Horowitz, RP Gale,
Blood 1990

20. РТПЛ и РТПХ

Одна из проблем алло-ТГСК в лечения лейкемии и других
гематологических злокачественных новообразований –
предупреждение РТПХ без потери РТПЛ *
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley
Stanley R. RiddellNature Reviews Cancer (2004)

21. Инфузия донорских лимфоцитов

.
Инфузия донорских лимфоцитов
Kolb et al. 1988 г.
сообщили о 3-х
пациентах с
рецидивом ХМЛ,
которые не
отвечали на
терапию IFN-α, но
достигли полной
продолжительной
ремиссии при
комбинации IFN-α и
ИДЛ.
Molecules and mechanisms of the graft-versus-leukaemia effect Marie Bleakley
Stanley R. RiddellNature Reviews Cancer (2004)
Weisser M, Kolb HJ et al.
Haematologica. 2006

22. NK-cell

Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy Camille Guillerey Nicholas D Huntington Mark J Smyth
Nature Immunology 2016

23. TIL

Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer Steven A. Rosenberg* and Nicholas P. Restifo*

24. CAR/ TCR

Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer
Steven A. Rosenberg* and Nicholas P. Restifo*

25. CAR

30Aug 2017 KYMRIAH Tisagenlecleucel
18Oct 2017 YESCARTA Axicabtagene ciloleucel
SA
Rosenberg
Michel
Sadelain
(MSKCC)
Carl June
)
(UPENN
CAR T cells in cancer therapy Michel Sadelain and Isabelle Rivière Nature reviews
Hartmann J, Schüßler‐Lenz M, Bondanza A, Buchholz CJ. Clinical development of CAR T cells—challenges
and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Molecular Medicine. 2017

26. CD19 CAR

CD19 CAR T Cells, Sadelain, Michel, doi:
10.1016/j.cell.2017.12.002

27. Токсичность CAR-T терапии

Challice LBonifantaHollie JJacksonbRenier JBrentjensbKevin JCurranToxicity and
management in CAR T-cell therapy 2016

28. Ингибиторы ИКТ

Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе
Fundamental Mechanisms of Immune Checkpoint Blockade Therapy/ Spencer C. Wei, Colm
R. Duffy and James P. 2018
Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом К.В. Лепик
2018

29. CTLA- 4/ PD - 1

Лимфатическая ткань/
Лимфатический узел
Периферические ткани/
опухоль
CTLA- 4 и PD -1 модулируют различные аспекты ответа Т-клеток:
CTLA- 4 регулирует Т-клетки преимущественно во время начальной активации дендритными
клетками и другими APC (прайминг-фаза) в лимфатической ткани
PD-1 в основном экспрессируется на Т-клетках памяти с антигенным опытом в
периферических тканях. Опухолевые клетки используют этот регуляторный механизм, чтобы
уклониться от направленного ответа Т-клеток, активируя лиганды PD-1 B7-H1 и B7-DC
CTLA-4 and PD-1/PD-L1 Blockade: New Immunotherapeutic Modalities with Durable Clinical Benefit in Melanoma
Patients Patrick A. Ott, F. Stephen Hodi and Caroline Robert

30. CTLA-4: Ипилимумаб

MDX010-20 :
ИПИ + вакцина gp100 – 403
ИПИ + плацебо – 137 плацебо+
вакцина gp 100 – 136
Общее число больных
составило 676 человек.

31. Лимфома Ходжкина

Гиперэкспрессия PD-L1/2 клетками
Рида-Штернберга обуславливается
рядом механизмов, в числе которых
хромосомные нарушения с
вовлечением локуса 9p24.1, а также
вирус Эпштейн-барр ассоциированная
активация сигнального пути.
Препарат
Фаза
Колво
Доза
Общий ответ, Полный
%
ответ, %
Монотерапия
I
23
3мг/кг q2w
87
22
Монотерапия
II
243
3мг/кг q2w
69
16
+БВ
I
19
q3w
89
50
+БВ
I/II
62
q3w
85
64
Ниволумаб
Checkpoint Inhibition in Hodgkin Lymphoma - a Review Bröckelmann P.J. · Engert
A. Oncol Res Treat 2017

32.

FDG-PET / CT
После лечения ниволумабом
наблюдается исчезновение всех
патологических накоплений и
полная ремиссия.
Применение пембролизумаба
Targeting the PD-1 pathway in patients with relapsed classic
Hodgkin lymphoma following allogeneic stem cell transplant is safe

33. Иммуноопосредованные нежелательные явления

Из-за решающей роли
иммунных контрольных точек в
поддержании
иммунологической
толерантности , их
терапевтическая блокада может
вызвать аутоиммунные или
воспалительные побочные
эффекты
Иммуноопосредованные нежелательные явления, связанные с лечением препаратами, блокирующими контрольные
точки Т-лимфоцитов РЕУТОВА Е. В., ЛАКТИОНОВ К. П., БРЕДЕР В. В., САРАНЦЕВА К. А., ОКРУЖНОВА М. А.,
ПЕРЕГУДОВА М. В.
Gilda Varricch et al, Cardiotoxicity of immune
checkpoint inhibitors, 2017

34. Иммуноадаптивные эффекты лучевой терапии и химиотерапии

Basis Principles of cancer immunotherapy
2017/ Society for immunotherapy of Cancer

35.

Спасибо за внимание