Роль мелатонина в репродуктивной системе женщины

1. Роль мелатонина в репродуктивной системе женщины

2.

Мелатонин — основной гормон эпифиза, регулятор
суточных ритмов.
мелатонин является индольным производным серотонина
и синтезируется ночью ферментами Nацетилтрансферазой и гидроксииндол-Ометилтрансферазой. Мелатонин транспортируется
сывороточным альбумином, после освобождения от
альбумина связывается со специфическими
рецепторами на мембране клеток-мишеней, проникает
в ядро и там осуществляет своё действие. Мелатонин
быстро гидролизуется в печени и экскретируется с мочой,
основным метаболитом является 6-гидроксимелатонинсульфат (6-СОМТ), содержание которого позволяет
косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом.
Секреция мелатонина подчинена суточному ритму,
определяющему, в свою очередь, ритмичность
гонадотропных эффектов и половой функции. Синтез и
секреция мелатонина зависят от освещённости —
избыток света понижает его образование, а снижение
освещённости увеличивает синтез и секрецию гормона.
У человека на ночные часы приходится 70 % суточной
продукции мелатонина.

3. Мелатонин в репродуктивной системе

Работает на всех уровнях гипоталамо-гипофизарной-гонадной
системы
Основные эффекты синхронизирующие и адаптирующие.
Половые гормоны участвуют в регуляции уровня мелатонина:
эстрогены и прогестерон могут смещать пик секреции
мелатонина. А мелатонин в свою очередь влияет на
функциональную активность рецепторов этих гормонов.
Мелатонин играет роль в созревании фолликула и овуляции.
(концентрация мелатонина в фолликуле кратно превышает
концентрацию в крови) как локальный антиоксидант.
Модулирует синтез прогестерона после овуляции.

4. Мелатонин как антиоксидант

Мелатонин мощный прямой акцептор
свободных радикалов, но также и метаболиты,
которые образуются в ходе этих
взаимодействий (т.е. циклический 3гидроксимелатонин, N 1-ацетил-N 2-формил5-methoxykynuramine, и N 1-ацетил-5methoxykynuramine) действуют аналогичным
способом.
Кроме того, мелатонин как и стимулирует ряд
ферментов антиоксидантной системы, так и
индуцирует синтез других эндогенных
антиоксидантов.
Так, в эксперименте было показано: у мышей
с пинеалэктомией после введения
мелатонина в течение нескольких дней
увеличивались уровни СОД,
глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы’.
Tomas-Zapico C, Coto-Montes A. A proposed mechanism to explain the stimulatory effect of melatonin on antioxidative enzymes. J Pineal Res 2005;39:99–104

5. Мелатонин как антиоксидант

Овуляция – это химический, а не механический процесс. Разрыв стенки
фолликула представляет собой локальную воспалительную реакцию. Для ее
осуществления требуются высокий уровень простагландинов и цитокинов,
активная работа протеолитических ферментов. Все это закономерно
сопровождается усилением клеточного дыхания и повышением концентрации
свободных радикалов за счет работы макрофагов и нейтрофилов. Благодаря
совокупности данных реакций ооцит получает возможность вырваться из
фолликула. Но чтобы сохранить генетический материал ооцита и защитить его
от свободных радикалов в условиях реализации воспалительной реакции,
необходимы слаженная работа антиоксидантной системы.
Большинство исследований, в ходе которых мелатонин продемонстрировал
положительное влияние на процесс созревания фолликула, проведены у
животных или in vitro. Доказательная база эффективности мелатонина в терапии
женского бесплодия только формируется. В 2014 г. в British Medical Journal
опубликован протокол двойного слепого рандомизированного
плацебоконтролируемого исследования. В нем примут участие 160 женщин с
бесплодием, которые будут получать от 4 до 16 мг мелатонина в день.
Исследователи оценят вероятность наступления беременности, качество и
количество ооцитов, уровень мелатонина в крови, а также активность
окислительного стресса.

6. Мелатонин и рецепторы в яичниках

Мелатонин может непосредственно влиять на
функцию яичников. Обнаружена некоторая
корреляция между концентрацией мелатонина в
плазме и фолликулярной жидкости яичников, при
том в фолликуле она кратно выше, т.е. фолликул
либо сам синтезирует, либо накапливает его. На
мембране клеток гранулезы и клетках желтого тела
обнаружены два типа рецепторов к мелатонину.
Также отмечается влияние мелатонина на
стероидогенез в клетках гранулезы’, за счет
ингибирования 17-а-гидроксилазы (которая
выполняет роль лиазы), что приводит к уменьшению
эстрогенов, и увеличению секреции прогестерона.
мелатонин усиливает экспрессию генов
рецепторов к ЛГ и стимулирует секрецию
инсулиноподобного фактора роста, что также
можно рассматривать как фактор влияния на
овуляторный процесс. А в постовуляторном
периоде усиливает секрецию прогестерона.
Yie SM, Brown GM, Liu GY, Collins JA, Daya S, Hughes EG, et al. Melatonin and steroids in human pre-ovulatory follicular fluid: seasonal variations
and granulosa cell steroid production. Hum Reprod 1995;10: 50–5.

7. Эндометриоз и мелатонин

Рассмотрим следующую концепцию развития генитального
эндометриоза: клетки эндометрия попадают в брюшную полость и
фиксируются на внеклеточном матриксе за счет молекул адгезии и
экспрессии интегринов. Затем следует инвазия в ткань под
действием матриксных металлопротеиназ (MMP) с последующей
пролиферацией клеток и образованием эндометриоидных
гетеротопий, вызванные факторами роста и влиянием стероидных
гормонов. В связи с усилением неоангиогенеза, резистентности к
апоптозу и индукции местной иммуносупрессии наблюдается
дальнейшее развитие эктопического очага. На заключительном
этапе происходит активация механизмов репарации, которые
могут привести к фиброзу, образованию рубцов и формированию
спаек. В ответ на рост клеток эктопической локализации
активируются сопутствующие воспалительные (хемотаксис
нейтрофилов, активация комплимента) и иммунные механизмы
(активация Т-клеток, секреции цитокинов, хемокинов)

8. Мелатонин и эндометриоз:

В качестве антиоксиданта (↓ продукции активных форм
кислорода, продуктов ПОЛ, повышение антиоксидантного
потенциала клеток на фоне применения мелатонина)
Ингибирование процесса окислительного стресса ведет к
угасанию воспалительной реакции и, следовательно,
препятствует развитию эндометриоза. Это подтверждается
регрессией эндометриоидных очагов у крыс с
экспериментально моделированным эндометриозом на фоне
применения мелатонина. В исследовании, проведенном в 2009
году, был отмечен более выраженный регресс хирургически
индуцированных эндометриоидных очагов на модели у крыс в
группе, получавшей мелатонин, по сравнению с группой, в
которой применялся ингибитор ароматазы третьего поколения
— летрозол

9. Мелатонин и эндометриоз:

Ингибирующее влияние на матриксные металлопротеазы,
запускает процессы апоптоза. Матриксные металлопротеиназы
принимают участие в инвазии клеток эндометрия в эктопической
области, аутокринном типе регуляции апоптоза.

10. Мелатонин и эндометриоз:

Предполагается, что мелатонин оказывает свой
терапевтический эффект, проявляющийся в виде регресса
эндометриоидных очагов, путем усиления апоптоза через
классический митохондриальный путь, что связано со
снижением экспрессии антиапоптотических белков Bcl 2 и
одновременным повышением экспрессии проапоптотических
белков Вах и каспазы 9. Данный митохондриальный путь
апоптоза в отсутствии мелатонина является недостаточным в
очагах эндометриоза, что приводит к замедленной регрессии
эндометриоидных очагов.

11. Мелатонин и эндометриоз:

Уменьшение интенсивности тазовых болей и улучшение
качетсва сна. Мелатонин снижает секрецию мозгового
нейротрофического фактора (НМФ). НМФ – нейромедиатор
гиперальгезии и центральный сенсибилизатор спинного мозга к
болевым сигналам. Концентрация НМФ увеличивается на фоне
гиперэстрогенемии.
Мелатонин в качестве избирательного ингибитора ЦОГ-2 .
(высокий уровень ЦОГ-2, обнаруживаемый в эктопических
эндометриоидных очагах).

12. Мелатонин и эндометриоз:

Также считается доказанным антиэстрогенный эффект
мелатонина, за счет блокады цитозольных -эстрогеновых
рецепторов, т.е. оказывает антипролиферативный эффект на
эндометрий.