Химические аспекты метаболизма лекарственных препаратов

1.

© Негребецкий 2013 – 14
Лекция № 1
Химические аспекты
метаболизма лекарственных
препаратов

2.

ПЛАН ЛЕКЦИИ
1. Общие положения
2. Ферментативные системы организма
3. Классификация ферментов
4. Подклассы ферментов
5. Окислительная модификация ЛВ
6. Гидроксилирование ксенобиотика
7. Пути метаболических превращений

3.

Корреляции структура – активность 2.1 © Негребецкий
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ
Метаболизм ксенобиотиков — биохимические превращения лекарственных
веществ и других чужеродных соединений в организме человека и животных,
происходящие под действием ряда специальных ферментных систем.
Метаболизм ксенобиотиков = биотрансформация
Способы введения лекарственного вещества (ЛВ) в организм:
Внутривенно
Внутримышечно
Перорально

4.

Корреляции структура – активность 2.2 © Негребецкий
Реализация
фармакологического
эффекта

5.

Корреляции структура – активность 2.3 © Негребецкий
Концентрация ЛВ в организме уменьшается со временем в результате:
Процессов
распределения
(депонирование)
Биотрансформации
Выведения

6.

Корреляции структура – активность 2.4 © Негребецкий
Основную роль в инактивации ЛВ играют метаболические
превращения , приводящие к образованию продуктов с
измененной химической структурой
Процессы введения, распределения, биотрансформации и выведения ЛВ:
Периферическая
часть
ЖКТ
кровь
метаболиты
экскреция
метаболитов
ткани
экскреция ЛВ
Центральная часть: кровь,
органы и такани, в которые
вещество проникает быстро

7.

Корреляции структура – активность 2.5 © Негребецкий
Лишь небольшое количество ЛВ выделяется из организма в
неизменном виде
Этаминал натрий

8.

Корреляции структура – активность 2.6 © Негребецкий
Метаболизм ЛВ – это функция химической защиты организма,
направленная на поддержание химического гомеостаза
(регуляции химического состава внутренней среды организма)
ЛВ
Метаболит
Экскреция
Водорасторимые метаболиты
Летучие метаболиты
От скорости метаболизма зависит длительность циркуляции ЛВ

9.

Корреляции структура – активность 2.7 © Негребецкий
Ф Е Р М Е Н ТАТ И В Н Ы Е С И С Т Е М Ы О Р ГА Н И З М А
Лактатдегидрогеназа
- фермент класса
оксидоредуктаз
Кофермент Q
(убихинон)
Водорасторимые ЛВ метаболизируются
преимущественно:
митохондрия
лизосома
цитозоль
Липофильные ЛВ –
преимущественно:

10.

Корреляции структура – активность 2.8 © Негребецкий

11.

Корреляции структура – активность 2.9 © Негребецкий
КЛАССИФИКАЦИЯ ФЕРМЕНТОВ
Класс ферментов Тип реакции
Оксидоредуктазы Катализируют ОВР. Окисление связей C-H, C-C, C=C, C-O, C-N, C-S,
S-H, N-H, гетероатомов (O, N, S). Восстановление связей С=С, С=О,
N=N, S-S
Трансферазы
Катализируют перенос группы (карбонильной, ацильной,
углеводной, метильной, фосфорильной) от одной молекулы к
другой
Гидролазы
Катализируют расщепление связей путем их гидролиза. Гидролиз
сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, эпоксидов,
нитрилов, гликозидов, ангидридов
Лиазы
Катализируют расщепление или образование связей без участия
окисления или гидролиза. Присоединение небольших молекул к
кратным связям или, наоборот, элиминирование от насыщенных
соединений с образованием кратных связей
Изомеразы
Катализируют реакции изомеризации. Рацемизация,
эпимеризация
Лигазы
Катализируют энергозависимое соединений двух молекул. Их
действие сопряжено с гидролизом АТФ. Образование –
расщепление связей C-O, C-S, C-N, C-C

12.

Корреляции структура – активность 2.10 © Негребецкий
АЛКОГОЛЬДЕГИДРОГЕНАЗА

13.

Корреляции структура – активность 2.11 © Негребецкий
ПОДКЛАССЫ ФЕРМЕНТОВ
Ферменты реакций окисления
1. Оксидазы.
2. Пероксидазы.
Монооксигеназы (окислительная модификация).
4. Диоксигеназы.
5. Дегидрогеназы.
6. Гидроксилазы.
3.
Ферменты реакций гидролиза
1.
2.
Моноэфиры фосфорной кислоты - фосфатаза
Диэфиры фосфорной кислоты - фосфодиэстераза
Основную роль в инактивации ЛВ играют метаболические
превращения, приводящие к образованию продуктов с
измененной химической структурой

14.

Корреляции структура – активность 2.12 © Негребецкий
ОКИСЛИТЕЛЬНАЯ МОДИФИКАЦИЯ ЛВ
Характеризуется наличием более
полярных функциональных
групп
Липофильное
строение
Монооксигеназа
Субстрат
Гемо- и флавопротеины
(цитохром Р-450: Cytochrome
P-450, CYP-450)
Метаболит
Эндогенные
полярные
вещества
Коньюгат
ГЕПАТОЦИТЫ

15.

Корреляции структура – активность 2.13 © Негребецкий
ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ КСЕНОБИОТИКА
Субстрат гидроксилируется, включая в свой состав один атом
молекулы кислорода, второй атом включается в молекулу воды.
Субстрат–Н + О2 + Н+ + НАДФ (CYP-450) Субстрат–ОН + НАДФ+ + Н2О
Биотрансформация ЛВ в таких органах, как почки, надпочечники, легкие,
плацента, мозг и кожа, более субстратноспецифична и ограничена
небольшим кругом типов реакций
Эффект первого прохождения через печень
Метаболизм ЛВ может начинаться еще до того, как
препарат достигнет системного кровотока.
Биодоступность – часть дозы ЛВ, которая после
всасывания попадает в системный кровоток.
Микрофлора
кишечника

16.

Корреляции структура – активность 2.14 © Негребецкий
Низкая
биодоступность
Лекарства

17.

Корреляции структура – активность 2.15 © Негребецкий
В некоторых случаях при «первичном прохождении» через
печень могут образовываться активные метаболиты.
Пресистемный метаболизм
2-Гидроксидезипрамин
Дезипрамин
N-дезэтилирование и гидролиз
(70% от принятой дозы)
Головокружение, судороги,
спутанное сознание, онемение
языка

18.

Корреляции структура – активность 2.16 © Негребецкий

19.

Корреляции структура – активность 2.17 © Негребецкий
ПУТ И Б И ОТРАНСФОРМ АЦИИ Л И ДО К АИНА
CH3
N-дезэтилирование
C2H5
O
NH C
CH2N
CH3
O
NH C
C2H5
C2H5
CH2N
CH3
CH3
N-дезэтилирование
N-дезэтилирование
гидролиз
CH3
CH3
O
NH C
CH3
H
CH2NH2
NH2
CH3

20.

Корреляции структура – активность 2.18 © Негребецкий
П У Т И М ЕТА Б ОЛ И Ч ЕС К И Х П Р Е В РА Щ Е Н И Й Л В
Основные пути биотрансформации ЛВ в организме животных и
человека подразделяют на метаболические процессы I и II фазы.
Реакции I фазы (стадия функционализации) обеспечивают специфическую
перестройку молекулы субстрата с образованием более полярных
функциональных групп
Цель защитных систем организма – образовать в молекуле
гидрофобного ЛВ более гидрофильные группы: -ОН, -СООН, -NH2, NHR …
Задача – получение продукта с лучшей растворимостью в воде для
облегчения его выведения из организма
Непосредственное введение
новых функциональных
групп, например, прямое
гидроксилирование
Превращение имеющихся
функциональных групп – гидролиз
сложных эфиров и амидов,
восстановление C(O)H (R)

21.

Корреляции структура – активность 2.19 © Негребецкий
В процессе реакций II фазы (фазы конъюгации) происходит введение в
молекулу исходного или уже модифицированного субстрата
небольших, высокополярных и сильноионизированных при
физиологических значениях эндогенных соединений:
Глюкуроновой кислоты
Глицин
Уксусной кислоты
Серной кислоты
Глутатион

22.

Корреляции структура – активность 2.20 © Негребецкий
Х И М И Ч ЕС К И Е П У Т И М ЕТА Б ОЛ И Ч ЕС К И Х
П Р Е В РА Щ Е Н И Й Л В В О Р ГА Н И З М Е
II фаза
ЛВ
Метаболиты
Метаболиты
I фазы
II фазы
II фаза
2.
Реакции
1. Гидролиза.
Окислительного гидроксилирования.
3. Эпоксидирования.
4. Дезалкилирования.
5. Дезаминирования.
6. Окисления гетероатомов.
7. Восстановления
Реакции конъюгации
1. С глюкуроновой, серной
кислотами.
2. С глицином.
3. С глутатионом.
Реакции
1. Ацетилирования.
2. Метилирования.

23.

Корреляции структура – активность 2.21 © Негребецкий
УСЛОВНОСТИ КЛАССИФИКАЦИИ
Метаболиты
II фазы
Токаинид
Метаболиты
I фазы
Мексилетин
Выделение

24.

Корреляции структура – активность 2.22 © Негребецкий
ПУТ И Б И ОТРАНСФОРМ АЦИИ
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
COOH
OC(O)CH3
OH
COOH
OH
O(глюкуроновая кислота)
О-глюкуронид
COOH
COO(глюкуроновая кислота )
COOH
OH
OH
OH
Ацилглюкуронид
HO
COOH
CONHCH2COOH
OH
OH
COOH
OH
OH
HO
OH

25.

Корреляции структура – активность 2.23 © Негребецкий
О С Н О В Н Ы Е З А Д АЧ И К У Р С А
Пути метаболизма ЛВ в организме определяются его химической
структурой
Практическая значимость изучения путей метаболизма ЛВ заключается в
возможности ответить на следующие вопросы:
1. Подвергаются ли ЛВ биотрансформации в организме.
2. Какова химическая структура метаболитов и последовательность их
взаимного превращения.
3. Какие системы организма метаболизируют ЛВ.
4. Какие метаболиты обладают терапевтической активностью и/или
токсичностью.
5. Как взаимодействуют метаболиты с другими ЛВ и их метаболитами,
применяемыми при совместной терапии.