Фармакологическая профилактика ПОКД: возможно ли это?

1.

15-й съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов
Москва, 18 сентября 2016 г.
Фармакологическая профилактика
ПОКД: возможно ли это?
Результаты рандомизированных
клинических исследований.
Овезов А.М., Луговой А.В., Пантелеева М.В.,
Князев А.В., Брагина С.В.
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского

2. Актуальность проблемы.

Даже если ПОКД является
обратимой, в течение
примерно 6 месяцев после
операции, она представляет
собой потенциально
серьезное
послеоперационное
осложнение для пациента.
Eur J Anaesthesiol.
2012 Sep;29(9):409-22.

3. Фармакологическая профилактика ПОКД

Результаты профилактики, либо медикаментозной коррекции ПОКД
(фармакологическое прекондиционирование, вазоактивные средства, НПВС,
эритропоэтин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, нейропротекторы)
неоднородны по своей значимости и в большинстве своем носят
экспериментальный характер.

4. Фармакологическая профилактика ПОКД

Овезов А.М.

5. Фармакологическая профилактика ПОКД

Общий объект исследования в
представленных РКИ: взрослые
пациенты, которым выполнена
лапароскопическая холецистэктомия в
условиях тотальной внутривенной
анестезии на основе пропофола и
фентанила.
Овезов А.М.

6.

Влияние ТВА
Нарушения
когнитивных функций
при анестезии
севофлураном носят
более краткосрочный
характер, чем при ТВА
на основе пропофола
Овезов А.М.

7.

Влияние ТВА
Овезов А.М.

8.

Влияние ТВА
Предварительные
результаты
международного
исследования.
275 б-х = 1/3 от
запланированного
количества
(ESA, 2014).
Частота
послеопер.
делирия
SEVO
DES
Propofol
Propofol
vs SEVO + DES
8,3%
(22 из 275)
6,9%
2,5%
18,3%
p<0,05
Овезов А.М.

9.

Влияние ТВА:
собственные данные
В высокой и максимальной концентрации
1
мг/мл
пропофол
характеризовался
нейротоксическими свойствами: за 24 часа
нахождения в среде культивирования он
достоверно снижал выживаемость нейронов
на 14%. По данным морфологических
исследований нейронов, пропофол в такой
концентрации вызывает образование крупных
вакуолей в клетке, а затем фрагментацию
клеточного ядра.
При использовании данного
препарата в более низких
концентрациях (0,05-0,1 мг/мл)
пропофол
демонстрировал
достаточно
стабильные
и
достоверные
нейропротекторные свойства, что было
установлено в экспериментах
на 7-8-суточных культурах
клеток мозжечка 7-дневных
крыс, полученных методом
ферментно-механической
диссоциации.

10.

Влияние ТВА: собственные данные
Результаты эксперимента (Лобов М.А. и др., 2009; Ovezov A.M.
et al., 2010) показали, что пропофол оказывает негативное
действие на клеточную популяцию гиппокампа неоперированных
крыс, вызывая почти двукратное увеличение измененных
нейронов, относительно нормы.
Группа 1. Нормальные нейроны
(здесь и далее окраска по Нисслю)
Овезов А.М.
Группа 2. Наряду с нормальными
нейронами обнаруживаются клетки с
гиперхромией нейронов и эктопией
ядра, есть явления тяжелого
хроматолиза.

11.

Влияние ТВА: собственные данные
В рандомизированном клиническом
исследовании выявлено, что при
использовании ТВА на основе
пропофола и фентанила,
у 50% пациенток (18-79 лет) в
раннем послеоперационном
периоде развиваются когнитивные
нарушения, у 28% - ПОКД.
Овезов А.М.

12. Медикаментозная профилактика: собственный опыт

В 2010-2015 гг в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского
проведено 3 двойных слепых рандомизированных клинических
исследования у взрослых пациентов.
Критерии включения:
• информированное согласие больной на участие в исследовании,
• женский пол (с учетом показанной Buchanan F.F. et al. (2006) зависимости
продолжительности периода посленаркозной реабилитации от пола),
• физический статус класса ASAII и ASAIII,
• возраст 18 – 79 лет,
• показания к лапароскопической холецистэктомии.
Критерии исключения:
• отказ больной от участия в исследовании,
• мужской пол (с учетом показанной Buchanan F.F. et al. (2006) зависимости
продолжительности периода посленаркозной реабилитации от пола),
• физический статус класса ASAI и ASAIV, конверсия в открытую операцию,
• острая почечная недостаточность,
• наличие в анамнезе поливалентной аллергии, некомпенсированного
сахарного диабета, острого нарушения мозгового кровообращения,
эпилепсии, алкоголизма, органического поражения ЦНС.
Овезов А.М.

13. Медикаментозная профилактика: собственный опыт

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ:
•Гарвардский стандарт: ЭКГ, АД, ЧСС, SpO2, t, полный мониторинг
состава дыхательной смеси.
• Комбинированный
нейрофизиологический
мониторинг
с
синхронной регистрацией параметров в режиме реального времени
(on line): BIS (у всех поддерживали в пределах 40-60 н.е.),
электродермальная активность, вариационная пульсометрия.
• Оценка периода посленаркозной реабилитации.
• Оценка безопасности анестезиологического обеспечения методом
внутреннего медицинского аудита с расчетом ИЧКИ.
• Оценка когнитивного статуса пациентов:
Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСА-тест).
Компьютерный тест Шульте.
Тест «10 слов».
Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS).
• Описательная и вариационная статистика.

14. Медикаментозная профилактика: собственный опыт

• антиоксидантное действие
• метаболотропный эффект
• нейротропный эффект
• кардиопротективный эффект

15. Медикаментозная профилактика: собственный опыт

Группа А
(n=30)
Группа Б
(n=30)
Пропофол,
мг/кг х ч
5,46 ± 0,59
6,03 ± 0,54
Фентанил,
мкг/кг х ч
3,79 ± 0,22
4,21 ± 0,39
Рокуроний,
мг/кг х ч
0,63 ± 0,07
0,66 ± 0,08
9,06 ± 0,82
10,45 ± 1,31
Фармакологическая нагрузка
Потребность
в препаратах
за время
операции
Объём инфузии, мл/кг х ч
Примечание: Везде p > 0,5 между группами
При одинаковой продолжительности и однотипности оперативного
вмешательства выявлена равная потребность в препаратах для ТВА
как при использовании цитофлавина (0,5 мг/кг в минуту по
сукцинату), так и в контрольной группе.

16.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Влияние цитофлавина на вегетативный гомеостаз
(динамика стресс-индекса на этапах исследования)
450
400
350
300
ИНБ
250
200
150
100
50
0
1 этап
2 этап
3 этап
4 этап
5 этап
Группа А
6 этап
Группа Б
- P (U) < 0,05
Овезов А.М.
7 этап
8 этап
9 этап

17. Влияние цитофлавина на длительность периода ранней посленаркозной реабилитации

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Влияние цитофлавина на длительность периода ранней
посленаркозной реабилитации
Группа
А
Б
Т1, мин
Т2, мин
Т3, мин
Т4, мин
M
±m
5,33
16,27
17,46
20,70
1,04
2,12
2,10
2,04
M
±m
12,45
23,57
24,95
30,68
1,83
2,54
2,62
2,96
p=
0,0025
0,0069
0,0054
0,0016
Примечания:
Т1 - время пробуждения,
Т2 - время до экстубации,
Т3 - время ориентации,
Т4 - время до перевода (достижение 10 б. по шкале Алдрета),
Р – по критерию Манна-Уитни (U)
Овезов А.М.

18. Оценка когнитивного статуса по МоСА - тесту

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Оценка когнитивного статуса по МоСА - тесту
25,0
24,5
24,0
23,5
23,0
22,5
22,0
21,5
21,0
20,5
24,70
23,48
Группа А
Группа Б
22,90
21,93
До операции
В первые сутки
- P(U) = 0,022
Овезов А.М.
Нейрометаболические
эффекты цитофлавина
достоверно предотвращают
развитие явлений ПОКД
после операций средней
продолжительности,
выполненных в условиях
ТВА (Овезов А.М. и др., 2010).

19.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Действующее вещество - цитиколин (цитидин-5-дифосфохолин) :
• донатор холина для синтеза ацетилхолина
• незаменимый метаболит для синтеза фосфолипидов (мембраны клеток)
• предшественник фосфатидилхолина (лецитина)
Овезов А.М.

20.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
В работе использовались 7–8-суточные культуры
зернистых
нейронов
мозжечка
7-дневных
крыс,
полученные
методом
ферментно-механической
диссоциации
по
общепринятой
методике.
Было
выполнено 4 эксперимента по влиянию цитиколина на
глутаматную токсичность в культурах зернистых нейронов
мозжечка. Достоверный защитный нейропротективный
эффект (увеличение выживаемости клеток на 11–40%)
проявлялся при концентрациях 1–25 мг/мл (рис. 3, для
каждой точки n = 60, где n – количество просчитанных
полей зрения, p < 0,01).

21.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Согласно плану рандомизации (seed 27531, http://www.randomization.com)
все пациентки были распределены на 2 группы. В основной группе (группа
А, n = 20) мы использовали цитиколин натрия (Цераксон®) 1000 мг,
растворенный в 200 мл 0,9% NaCl (в среднем 0,2 мг/кг в минуту), а в
контрольной группе (группа Б, n = 20) использовали 200 мл 0,9% NaCl.
Овезов А.М.

22. Изменения ЭДА (количество за 5 мин) при применении цитиколина

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Изменения ЭДА (количество за 5 мин)
при применении цитиколина
35
30
25
20
15
10
5
0
I
II
III
IV
V
VI
Группа A
VII
VIII
IX
Группа B
- P < 0,05 между группами
Овезов А.М.
X
XI
XII

23.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Характеристики периода посленаркозной реабилитации были в 2 раза
лучше в основной группе, очевидно, за счет быстрого восстановления
холинергических связей на фоне применения Цитиколина.
При использовании цитиколина в первые сутки послеоперационного
периода выявили когнитивные нарушения у 20% больных, тогда как в
контрольной группе - в 50% случаев (р<0,05).
Применение цитиколина способствовало улучшению долговременной
памяти на 56% (р<0,05) и увеличение эффективности выполнения тестов на
14,3% (р<0,05) по сравнению с контролем на третий день после операции.
Овезов А.М.

24.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
«…Использование Церебролизина
периоперационно способствует сохранению
когнитивных функций после АКШ в условиях ИК и
холодовой кардиоплегии.» (2015)
Церебролизин
показал
клиническую
эффективность при
лечении болезни
Альцгеймера (метаанализ 2015 г)
Овезов А.М.

25.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Цель исследования: изучение возможности и эффективности
интраоперационной нейропротекции церебролизином при тотальной
внутривенной анестезии на основе пропофола и фентанила с позиций
доказательной медицины.
Дизайн исследования: проспективный набор группы контроля (с
физиологическим раствором + эссенциале, 30 пациенток) и коррекции (с
церебролизином 85 мг/кг в час, 30 пациенток). Рандомизация групп –
методом генерации случайных чисел, протокол рандомизации - seed 15102
от 5 августа 2014 года с сайта www.randomizatiom.com.
Характеристика групп
Возраст, годы
Вес, кг
Рост, см
Время операции, мин
Время анестезии, мин
Восстановление сознания, мин
10 б. по Алдрет, мин
Овезов А.М.
Группа ЦЕРЕБ
(n=30)
±σ
М
51,47
12,37
78,37
17,72
161,80
5,26
65,70
17,85
89,47
18,20
6,92
2,95
12,27
4,65
Группа БЕЗ
(n=30)
±σ
М
52,40
10,08
78,70
13,92
163,57
6,39
74,80
27,02
101,37
26,51
8,50
3,92
14,52
5,57
Р (U) =
0,750
0,936
0,247
0,129
0,047
0,082
0,095

26.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Психическая устойчивость на этапах исследования (проба Шульте)
- P (U) < 0,05
Овезов А.М.

27.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Концентрация внимания на этапах исследования (проба Бурдона)
Группа; LS Means
Wilks lambda=,26395, F(3, 23)=21,379, p=,00000
Effective hypothesis decomposition
Vertical bars denote 0,95 confidence intervals
35
30
25
20
15
10
5
БЕЗ
ЦЕРЕБ
Группа
Овезов А.М.
До-Т
1сут-Т
Вып-Т

28.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Общий балл по МоСА-тесту на этапах исследования
Группа; LS Means
W ilks lambda=,68183, F(3, 29)=4,5109, p=,01026
Effective hypothesis decomposition
Vertical bars denote 0,95 confidence intervals
29
28
27
26
25
24
23
22
БЕЗ
ЦЕРЕБ
Группа
До-МОСА
1сут-МОСА
Вып-МОСА
Частота верифицированной ПОКД: группа БЕЗ = 33,33% (10/30);
группа ЦЕРЕБ = 10% (3/30); p < 0,05.
Овезов А.М.
(Овезов А.М., Луговой А.В., Пантелеева М.В., 2016, в печати)

29.

Профилактика и лечение ПОКД у детей
Частота когнитивных нарушений у детей школьного
возраста в зависимости от вида анестезии
(Овезов А.М., Лобов М.А. и соавт., ВИТ, 2013, №5)
Овезов А.М.

30.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
«Метаболотропная органопротекция при тотальной
внутривенной анестезии у детей школьного возраста»
Дизайн
исследования:
рандомизированное,
проспективное,
параллельногрупповое, контролируемое, клиническое исследование.
Рандомизация по сгенерированному компьютером плану: seed 15190
(created on 28.4.2014, http://www.randomization.com).
Обследовано 90 детей школьного возраста, из них:
- 60 детей в возрасте 7-16 лет с хирургической патологией, оперированных
в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола,
рандомизированных на 2 группы в зависимости от наличия (1 группа, n =
30), либо отсутствия (2 группа, n = 30) интраоперационной метаболотропной
органопротекции.
- Для Z-оценки изменений когнитивного потенциала (тест «10 слов» и
Бурдона, оценка по шкале Коннерса, тест Спилберга) выполнено
нейропсихологическое тестирование у детей того же возраста и пола, не
подвергшихся оперативному вмешательству (контрольная группа, n = 30), в
те же сроки, что и у пациентов 1 и 2 групп.

31.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
«Метаболотропная органопротекция при тотальной
внутривенной анестезии у детей школьного возраста»
Критерии включения:
• Возраст 7-16 лет.
• Наличие информированного согласия.
• Наличие показаний к плановому оперативному вмешательству
средней травматичности (например, паховая грыжа, крипторхизм).
• Продолжительность операции – до 60 минут.
Критерии исключения:
• Возраст менее 7 лет и старше 16 лет.
• Отсутствие информированного согласия.
• Плановое оперативное вмешательство высокой
травматичности продолжительностью более 60 минут.
• Ургентное оперативное вмешательство.
• Наличие тяжелой сопутствующей соматической и (или)
неврологической патологии.
• Наличие общей анестезии в анамнезе.
(Овезов А.М., Луговой А.В., Пантелеева М.В., 2016, в печати)
Овезов А.М.

32.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Характеристика групп оперированных детей
Группа
1 группа (n=30)
2 группа (n=30)
p (U)
Возраст, г
Вес, кг Рост, см
Пол
M
12,17
47,07
155,34
М - 27
±σ
2,7
16,89
17,97
Ж-3
M
12,43
49,18
158,6
М - 25
±σ
2,86
16,69
17,09
Ж-5
p > 0,5
p > 0,5
p > 0,5
p > 0,1
Методика метаболотропной органопротекции:
10 мл Цитофлавина + 40 мл физ.р-ра = 50 мл, содержащих 1000 мг
сукцината (1 мл=20 мг) вводили внутривенно с помощью
шприцевого насоса. Инфузию начинали после индукции анестезии.
Скорость введения: 0,25 мг/кг в мин по сукцинату.
Введение прекращали после экстубации трахеи.
Овезов А.М.

33.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Характеристика групп оперированных детей
Фармакологическая нагрузка
Группа 1 (n=30)
M±σ
Группа 2 (n=30)
M±σ
Продолжительность операции, ч
0,598 ± 0,245
0,524 ± 0,158
Продолжительность анестезии, ч
Пропофол,
Потребность
мг/кг х ч
в препаратах
Фентанил,
за время
мкг/кг х ч
анестезии
Рокурония бромид,
мг/кг х ч
Время до экстубации, мин
0,980 ± 0,319
0,889 ± 0,208
12,95 ± 3,03
13,72 ± 3,10
4,00 ± 1,26
3,61 ± 1,01
0,71 ± 0,32
0,79 ± 0,31
10,85 ± 6,59
9,57 ± 3,93
Время до пробуждения, мин
12,19 ± 6,08
11,84 ± 4,39
Достижение 9-10 б. по Алдрету, мин
14,86 ± 6,29
13,97 ± 4,47
Примечание: везде p (U) > 0,5 между группами
Овезов А.М.

34.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Результаты теста "10 слов"
Овезов А.М.
- P (U) < 0,05

35.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Результаты теста Бурдона (концентрация внимания)
- P (U) < 0,05
Овезов А.М.

36.

Медикаментозная профилактика: собственный опыт
Частота верифицированной по Z-оценке ПОКД (%)
- P (U) < 0,05
Овезов А.М.

37.

Лечение ПОКД у детей: собственный опыт
Пантогам — производное аминомасляной кислоты, оказывающий
нормализующее влияние на обмен веществ в мозге и
обладающий фармакологическими свойствами, сходными как с
ГАМК, так и с пантотеновой кислотой
Пантогам:
модулирует активность нейротрансмиттерных систем коры
больших полушарий и подкорковых образований.
легко проникает через ГЭБ.
обладает нейропротективным действием, так как тормозит
процессы нейродегенерации при снижении мозгового
кровотока.
может корригировать поведенческие нарушения.
Овезов А.М.

38.

Лечение ПОКД у детей: собственный опыт

39.

Лечение ПОКД у детей: собственный опыт
Использование для церебропротекции у детей школьного возраста с
первых суток послеоперационного периода Пантогама (40 мг/кг)
эффективно нивелирует явления ПОКД уже к моменту выписки из
стационара, а через 1 месяц после операции у 30% пациентов на фоне
приема препарата наблюдается достоверное повышение когнитивного
потенциала по сравнению с исходным.

40.

Лечение ПОКД у детей: собственный опыт
При применении у детей
школьного возраста ТВА на основе
пропофола и фентанила, в
послеоперационном периоде
показано превентивное назначение
церебропротекторов
мультимодального действия, не
имеющих возрастных ограничений
(например, гопантеновой кислоты).
Овезов А.М.

41.

Вместо резюме…
Овезов А.М.

42.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!