Новое в патогенезе и терапии сепсиса

1. Национальный медицинский университет им. А.А.Богомольця Новое в патогенезе и терапии сепсиса Ф.С.Глумчер

Национальный медицинский университет
им. А.А.Богомольця
Ф.С.Глумчер
Киев-2014

2. Два десятилетия тенденций летальности среди пациентов с тяжелым сепсисом в США

По данным 36 многоцентровых испытаний
тяжелого сепсиса, включающих 14 418
участников с тяжелым сепсисом, получающих
обычную терапию, 28-дневная летальность
была 33.2 %. Ежегодно наблюдаемая
летальность уменьшилась на 3.0 %, уменьшаясь
с 46.9 % в течение лет 1991-1995 г. до 29 % в
течение лет 2006-2009 г. (ежегодное изменение
на 3.0 %).
Stevenson EK, Rubenstein AR, Radin GT, Wiener RS, Walkey
AJ. Two decades of mortality trends among patients with
severe sepsis: a comparative meta-analysis. Crit Care
Med. 2014 Mar;42(3):625-31.

3. Перспективы этиологического лечения сепсиса

1. Мероприятия, направленные на
инфекционный патоген
2. Мероприятия, направленные на
человека, главным образом на
иммунную систему

4.

Мероприятия, направленные на
бактериальный патоген

5.

«Collateral damage»© («паралельный ущерб»,
D.L.Paterson) – экологический побочный эффект
антибиотикотерапии.
Селекция лекарственно-устойчивых организмов и,
как результат - нежелательная колонизация или
инфекция полирезистентной флорой (MDR)
“Collateral Damage” from Cephalosporin or Quinolone Antibiotic Therapy. David L. Paterson. Clinical
Infectious Diseases 2004; 38(Suppl 4):S341–5
© 2004 by the Infectious Diseases Society of America

6.

Резюме потенциального «Collateral damage»© от
использования цефалоспоринов и фторхинолонов
Класс препаратов: селекция резистентных возбудителей
Цефалоспорины 3-го поколения:
Vancomycin-resistant enterococci (VRE)
Klebsiealla spp., продуценты Бета-лактамаз расширенного
спектра (БЛРС)
Бета-лактам-резистентные Acinetobacter spp., Clostridium difficile
Фторхинолоны:
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
Фторхинолон-резистентные Гр- бактерии,
включая Pseudomonas Aeruginosa
Paterson D L Clin Infect Dis. 2004;38:S341-S345
© 2004 by the Infectious Diseases Society of America

7.

Дe-эскалационный метод
эмпирической антибиотикотерапии
связан с более низкой летальностью
и уменьшает риск развития
резистентности у больных с тяжелым
сепсисом и септическим шоком
Bassetti M, Paiva JA, Masterton RG. The case for de-escalation in
antimicrobial therapy: time to change our strategy in the
management of septic shock? Intensive Care Med. 2014
Feb;40(2):284-5.

8.

SMART 2002–2010. Чувствительность E. сoli БЛРС+ при ИАИ за 9
лет достоверно снизилась (P < 0.05) для цефалоспоринов ,
фторхинолонов, у карбапенемов >99%
Monitoring the global in vitro activity of ertapenem against Escherichia coli from intra-abdominal
infections: SMART 2002–2010. Stephen P. Hawsera, et al. International Journal of Antimicrobial Agents,
Volume 41, Issue 3, March 2013, Pages 224–228

9.

14-дневная смертность от всех причин
(%)
60
Смертность среди инфекций, вызванных Klebsiella
pneumoniae БЛРС продуцентов
50.0
50
36.3
40
40.0
30
20
10
0
3.7
(n=27)
Карбапенемы
монотерапия
(преимущественно
имипенем)
(n=11)
(n=5)
(n=4)
Фторхинолоны Цефалоспорины
b-лактамы/
монотерапия
монотюерапия ингибиторы b-лактамаз
Paterson et al. CID 2004;39:31–39

10. Использование карбапенемов у пациентов с бактериемией, вызванной Klebsiella pneumoniae БЛРС-продуцентами, ассоциировалось с

Нет риска резистентности
(все пункты)
Риск резистентности
БЛРС
Enterobacteriaceae
(Klebsiella, E.coli)
(один пункт)
(A) Контакт с системой
здравоохранения
нет
(B) АБ терапия
нет
(C) Характеристика
пациента
Молодой, мало
сопутствующих заболеваний
(A) Контакт с системой
здравоохранения
Частые госпитализации,
диализ, без инвазивных
процедур
(B) АБ терапия
недавно
(C) Характеристика
пациента
Пожилой, сопутствующие
заболевания
Риск Pseudomonas
Aeruginosa или
Acinetobacter
(один пункт)
(A) Контакт с системой
здравоохранения
Длительные
госпитализации и/или
инвазивные процедуры
(C) Характеристика
пациента
Муковисцидоз, структурные
заболевания легких, СПИД,
нейтропения, другие
иммунодефицитные
состояния

11. Стратификация риска инфицирования БЛРС-продуцентами (Carmeli модиф.)

1-й тип пациентов
Не было контакта с
системой
здравоохранения
Не было недавно АБ
терапии
Молодые пациенты,
мало сопутствующих
заболеваний
2-й тип пациентов
Госпитализации в
анамнезе, диализ, без
инвазивных процедур
АБ терапия недавно
Средний, пожилой возраст,
сопутствующие
заболевания
Внегоспитальные инфекции
3-й тип пациентов
Длительные
госпитализации и/или
инвазивные процедуры
Пациенты с
множественными
сопутствующими
заболеваниями
Госпитальные инфекции
Нет риска
резистентности
Высокий риск
резистентности (БЛРС)
Высокий риск БЛРС +
Pseudomonas Aeruginosa
и Acinetobacter
Ограниченное
использования АБ
широкого спектра
Карбапенемы 1-й группы
ЭРТАПЕНЕМ
Карбапенемы 2-й группы
Adapted from Carmeli Y. Predictive factors for multidrug-resistant organisms. In: Role of Ertapenem in the Era of Antimicrobial Resistance
[newsletter]. Available at: http://www.invanz.co.il/secure/downloads/IVZ_Carmeli_NL_2006_W-226364-NL.pdf. Accessed 7 April 2008;
Dimopoulos G, Falagas ME. Eur Infect Dis. 2007;49–51; Ben-Ami R, et al. Clin Infect Dis. 2006;42(7):925–934; Pop-Vicas AE, D’Agata EMC.
Clin Infect Dis. 2005;40(12):1792–1798; Shah PM. Clin Microbiol Infect. 2008;14(suppl 1):175–180.

12. Выбор эмпирической АБ с учетом риска резистентности

1-й тип пациентов
Не было
контакта с
системой
здравоохранения
Не было недавно
АБ терапии
Молодые
пациенты, мало
сопутствующих
заболеваний
2-й тип пациентов
Госпитализации в
анамнезе, диализ,
без инвазивных
процедур
АБ терапия недавно
Средний, пожилой
возраст,
сопутствующие
заболевания
Внегоспитальные инфекции
3-й тип пациентов
Длительные
госпитализации
и/или инвазивные
процедуры
Пациенты с
множественными
сопутствующими
заболеваниями
Госпитальные
инфекции
Нет риска
резистентности
Высокий риск
резистентности
(БЛРС)
Высокий риск
БЛРС +
Pseudomonas
Aeruginosa и
Acinetobacter
Ограниченное
использования АБ
широкого спектра
ЭРТАПЕНЕМ
(ИНВАНЗ)
Карбапенем 2 –й
группы
4-й тип пациентов

13.

4-й тип пациентов
(инвазивная грибковая инфекция)
Привентивная терапия
Эмпирическая терапия
Пребывание
в ОИТ> 96
часов +
АБ широкого
спектра
Факторы
риска (ЦВК,
абдомин.
хирургия и
т.д.)
Колонизация
кандида
( > 2 локусов)
Или
“+” глюкан
Терапия по
результатам
посева
В посеве
стерильной
среды “+”
дрожжи
Therapeutic management of invasive candidiasis in the intensive care unit. Matteo Bassetti, Crit Care. 2010; 14(6): 244.

14.

Рекомендации по начальному лечению кандидемии и инвазивного кандидоза у
взрослых пациентов
Вмешательство
SoR
QoE
Каспофунгин 70/50 мг
A
I
Анидулафунгин 200/100 мг
A
I
Mикафунгин 100 мг
A
I
Амфотерицини В липосомальный 3 мг/кг
B
I
Вориконазол 6/3 мг/кг/сутки
B
I
CC
I II
D
D
D
D
D
I
I
II
II
III
мАмфотерицин
г
B липидный комплекс 5 мг/кг
Aмфотерицин B деоксихолат 0.7–1.0 мг/кг
Aмфотерицин B деоксихолат плюс флуконазол
Амфотерицин B колоидная дисперсия
Итраконазол
Посаконазол

15.

Чувствительность MDR к карбапенемам
Имипенем показал мощную активность
против биопленки K. pneumoniae и в
статичных условиях и в условиях потока in
vitro.
Используя модель уха кролика, авторы
также продемонстрировали, что имипенем
был очень эффективен против
предварительно сформированной
биопленки K. pneumoniae в ранах
.
Chen P, et al. Activity of imipenem against Klebsiella pneumoniae biofilms in vitro
and in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 2014 Feb;58(2):1208-13.

16. Чувствительность MDR к карбапенемам

Чувствительность (%)
Чувствительность Escherichia сoli БЛРС+ при ИАИ за 9 лет
достоверно снизилась (P < 0.05) для цефалоспоринов ,
фторхинолонов, а для эртапенема и карбапенемов 2 группы
остается высокой (P = 0.048) (SMART 2002–2010)
100,00
90,00
80,00
70,00
60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00
0,00
Imipenem
Ertapenem
Ceftazidime
Ciproflaxacin
Cefepime
Ceftriaxone
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Monitoring the global in vitro activity of ertapenem against Escherichia coli from intra-abdominal
infections: SMART 2002–2010. Stephen P. Hawsera, Robert E. Badalb, David L. Patersone. International
Journal of Antimicrobial Agents, Volume 41, Issue 3, March 2013, Pages 224–228 (modified)

17.

C 2005 по 2010 был проанализирован 261 пациент с
бактериемией, вызванной БЛРС-продуцентами в
сочетании с синдром системного воспалительного
ответа (SIRS).
Эртапенем был так же эффективен в лечении, как и
карбапенемы 2-ой группы (имипенем, меропенем)
(выживаемость 94% и 82% соответственно).

18.

Эртапенем - минимальный риск развития
резистентности
Резистентность
Percent (%) (%)
2 отдельных исследования OASIS подтвердили что эртапенем:
- Снижал частоту БЛРС-продуцентов в процессе терапии
- Имел минимальный риск развития резистентности
- Стабильный в отношении БЛРС, вследствие чего минимальная
селекция резистентных Enterobacteriaceae
Основная
Baseline
терапия
Конец
End
of therapy
терапии
End
of therapy and\or
Контрольный
визитtest-of-cure
30
25
20
15
10
5
0
Eртапенем
(N=348)
Пипер/Taзо
Цефтр/Метр
(N=153)
(N=193)
Адаптировано из DiNubile MF et al Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443–449.

19.

Эртапенем
В отличие от фторхинолонов,
цефалоспоринов не увеличивает
резистентность к другим карбапенемам
После добавления эртапенема в формуляр
было обнаружено статистически значимое
уменьшение процента изолятов Ps.
aeruginosa, резистентных к карбапенемам
группы 2 (P =0.003)
Cook PP, Gooch M, Rizzo S. Antimicrob Agents Chemother. 2011. 55(12): 5597-601.

20. Эртапенем

Назначение эртапенема способствует повышению
чувствительности Pseudomonas aeruginosa к имипенему
Линия А – введение эртапенема в формуляр больницы, линия В – замена ампициллинсульбактама на эртапенем
Introduction of ertapenem into a Hospital Formulary^ Effect on Antimicrobial Usage and Improved In vitro
susceptability of Pseudomonas Aeruginosa. Ellie J.C.Goldstein, Diane M.Citron, Victoria Peraino et al.
Antimicrobial agents and chemotherapy,2009. p.5122-5126.

21.

Эртапенем
Однофакторный анализ обнаружил более
высокую встречаемость карбапенемрезистентной Ps aeruginosa при применении
карбапенемов группы 2, аминогликозидов (P
= 0.034), и пенициллинов (P = 0.05), но не
эртапенема.
Эти данные поддерживают стратегию
предписания эртапенема, а не карбапенемов
группы 2, во всех случаях, когда это клинически
уместно.
Carmeli Y, Lidji SK, Shabtai E, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011;70(3):367-72.

22. Эртапенем

может способствовать
повышению чувствительности
Pseudomonas aeruginosa к
имипенему, за счет снижения
нецелесообразного использования
противосинегнойных препаратов, а так
же воздействию на карбапенемазы.
Introduction of ertapenem into a Hospital Formulary^ Effect on Antimicrobial
Usage and Improved In vitro susceptability of Pseudomonas Aeruginosa. Ellie
J.C.Goldstein, Diane M.Citron, Victoria Peraino et al. Antimicrobial agents and
chemotherapy,2009. p.5122-5126.

23.

Расширение использования комбинированной
терапии требует знания того, как лекарственные
средства взаимодействуют при определенных
МПК. Больше чем 50 лет назад, было отмечено,
что, если бактерицидные лекарственные
средства являются самыми мощными при
действии на активно делящиеся клетки, то
ингибирование роста, вызванного
бактериостатическим антибиотиком, может
закончиться полной репозицией эффективности,
когда бактериостатическое средство
используется в комбинации с бактерицидным
лекарственным средством.

24. Антагонизм между бактериостатическими и бактерицидными антибиотиками.

Был выполнен скрининг попарных комбинаций
21 различных антибиотиков при соответствующих МПК, и обнаружены сильный
антагонизм среди комбинаций бактериостатических и бактерицидных антибиотиков.
Полученные наблюдения поддержали наличие
антагонизма между бактериостатическими и
бактерицидными препаратами, показали
неожиданное разнообразие клеточных ответов на
антагонистические сочетания лекарств,
предполагая наличие множественных
механизмов, лежащих в основе интеракций. Ocampo
PS,et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(8):4573-4582.

25. Антагонизм между бактериостатическими и бактерицидными антибиотиками.

Структурно несвязанные классы ингибиторов
эффлюксных насосов (EPI) были описаны и проверены в
прошлом десятилетии. Только несколько из современных
субстратов EPI были изучены, принимая во внимание
зависимость между активностью структуры и спектром
активности антибиотиков, насосов и бактерий. Были
направлены большие усилия на изучение характеристики
увеличивающегося количества бактериальных
эффлюксных насосов и разработано несколько
потенциально активных EPI, однако до сих пор не
изучены молекулярные основы эффлюксного транспорта
и ингибирования. Недавние исследования комплексных
соединений насос-субстрат, синтез новых составов и
молекулярных динамических исследований могут
способствовать выбору новых целей в эффлюксных
механизмах и, наконец, могут привести к созданию
клинически полезных препаратов.
Mahamoud A, Chevalier J, Alibert-Franco S, et al. 2007;59(6):1223-9.

26. Ингибиторы эффлюксных насосов

Бактериофаги успешно использовались для лечения
бактериальных инфекций за десятилетие до появления
пенициллина. Однако, энтузиазм, связанный с начальными
успехами при их применении, был непродолжительным,
поскольку недостаточное понимание основной биологии
бактериофага впоследствии привели к цепи клинических
осложнений. Как следствие, терапия бактериофагами была в
значительной степени прекращена на Западе в пользу недавно
появившихся антибиотиков. Теперь, поскольку проблема
резистентности к антибиотикам становится все более острой,
множество ученых и клинических врачей снова смотрят на
бактериофаги как на терапевтический выбор при лечении
бактериальных инфекций. Последние успехи такой терапии
основаны на современных обширных знаниях о молекулярной
биологии бактериофага. Вследствие интереса к увеличению
применения бактериофагов, множество компаний во всем мире
начало вкладывать капитал в технологию производства
бактериофага, это привело к новым подходам к терапии

27. Перспективы лечения сепсиса

Реверсирование чувствительности к
антибиотикам у полирезистентных
патогенов (Struble JM, Gill RT. Antimicrob Agents
Chemother. 2006 Jul;50(7):2506-15)
Биогенные полиамины (спермидин и
спермин) увеличивают чувствительность
полирезистентных бактерий к
антибиотикам (Kwon DH, Lu CD. Antimicrob Agents
Chemother. 2007 Jun;51(6):2070-7.

28. Перспективные направления:

С появлением и ростом бактериальной антибиотикорезистентности быстрое и надежное
тестирование чувствительности стало актуальной
проблемой. Поэтому, новые технологии, которые
помогают в прогнозировании эффективности
эмпирической антибиотикотерапии, представляют большой интерес. Тест основан на
маркировке стабильным изотопом аминокислот в
клеточной культуре (SILAC). Эта методика
использовалась, чтобы в течение 1 ч визуализировать рост бактерий в присутствии антибиотика. Jung JS, et al. Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. 2014;33(6):949-55.

29. Быстрое обнаружение резистентности к антибиотику, основанное на масс-спектрометрии и стабильных изотопах.

Была оценена точность системы FilmArray
идентификации бактериальных изолятов крови
(BCID) ( BioFire Diagnostics, США) и Системы
Масс-спектрометрии VITEK (MS Vitek;
bioMerieux, США) для. BCID использует
мультиплексную PCR. Из 151 мономикробных
изолятов, FilmArray правильно идентифицировал
98 % генов и 100 % вида бактерий. Массспектрометрия правильно идентифицировала
94% мономикробных культур по генам бактерий,
только в 5 % случаях не удалось идентифицировать культуру. Rand KH, Delano JP. Diagn Microbiol Infect
Dis. 2014;79(3):293-7.

30.

Воздействие на
макроорганизм

31.

В ОСНОВЕ РАЗВИТИЯ СЕПСИСА ЛЕЖИТ
ТЯЖЕЛЫЙ КОМБИНИРОВАННЫЙ
ИММУНОДЕФИЦИТ
НЕОБХОДИМОСТЬ ТЕРАПИИ, НАПРАВЛЕННОЙ
НА РАННЮЮ ТЕРАПИЮ ИММУНОДЕФИЦИТА

32.

Первоначально, сепсис может быть
характеризован увеличениями
воспалительных медиаторов (SIRS);
но, если сепсис сохраняется,
происходят изменения,
характеризующиеся
иммуносупрессивным состоянием
(CARS)
(Lederer JA, Rodrick ML, Mannick JA. The effects of injury on the adaptive
immune response. Shock 1999;11:153-9; Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer
LL. Sepsis syndromes: understanding the role of innate and acquired immunity.
Shock 2001;16:83-96).

33.

34.

Vanzant и др. недавно предложили новый
синдром персистирующего воспаления,
иммуносупрессии и катаболизма (PICS),
заменит поздний синдром полиорганной
недостаточности в качестве преобладающего
фенотипа хронической критической болезни.
Vanzant EL, et al. Persistent inflammation, immunosuppression, and
catabolism syndrome after severe blunt trauma. J Trauma Acute Care
Surg.2014;76(1):21-9.

35. Синдром персистирующего воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (PICS)

PICS характеризуется постоянным
лейкоцитозом, при низком количестве
лимфоцитов и гипоальбуминемией,
сниженной регуляцией адаптивного
иммунитета и повышенной регуляцией
воспалительных генов в течение 2 недель.
Геномный анализ пациентов с PICS
показывает постоянные геномные изменения
экспрессии, последовательные с дефектами
адаптивного иммунного ответа и
увеличенным воспалением. Клинические
данные показали персистирующее
воспаление, иммуносупрессию

36.

Полная инцидентность PICS при перитоните
составляла 43.1 %. Показатели летальности
в группе не-PICS составляли 7.1 % и PICS 28.3 %, соответственно. В группе PICS был
более высокий риск развития пневмонии и
связанной с катетером инфекции крови.
Пациенты в группе PICS дольше находились
в ОИТ и стационаре, и более часто
находились на ИВЛ. Hu D, et al. Persistent inflammationimmunosuppression catabolism syndrome, a common manifestation of
patients with enterocutaneous fistula in intensive care unit. J Trauma Acute
Care Surg. 2014;76(3):725-9.

37. Синдром персистирующего воспаления, иммуносупрессии и катаболизма (PICS)

Можно приводить много примеров
противоречивых результатов исследований о
положительных и отрицательных эффектах
применения противовоспалительных средств
и средств, стимулирующих воспаление.
Стало ясно одно: у разных больных с
тяжелым сепсисом или даже у одного
больного в разные стадии болезни могут быть
эффективными или, наоборот, опасными для
жизни, антагонистичные по своей
направленности стратегии терапии.

38.

Острофазные белки: С-реактивний білок
Естесственные антитела
Система комплемента: С3,С5
Защитные ферменты
Цитокины : интерлейкины (ІЛ1,ІЛ6,ІЛ8, ІЛ18 ),
цитотоксические факторы (ФНО), хемокины,
Адгезивные молекулы: интегрины, селектины
(ТАФ), кадгерины
Семейство шаперонов
Семейство PATERN-рецепторов (TLR, NOD,
RIG)
Иммуноглобулины (М,G,A)

39. Гуморальные факторы врожденного и адаптационного иммунитета

К этиотропной терапии относится метод лечебного
воздействия при помощи специфических
иммуноглобулинов — антител к антигенам тех или
иных возбудителей инфекционных болезней.
Терапия при помощи антител, или
иммуноглобулинотерапия имеет ряд бесспорных
преимуществ по сравнению с современной
химиотерапией и должна занимать достойное место
в алгоритмах лечения разнообразных
инфекционных болезней человека.
Иммуноглобулинотерапия сегодня является одним
из немногих иммунотерапевтических подходов,
эффективность которых признана во всем мире
ввиду накопления обширной доказательной базы.
Казмирчук В. Е., Мальцев Д. В., 2013

40.

(Werdan K. Curr Opin Crit Care 2001;7:354–61).
Инактивация токсинов:
Нейтрализация эндотоксина и екзотоксинов
Увеличение клиренса эндотоксина
Уменььшение адгезии, инвази и миграци бактерий
Стимуляция лейкоцитарной и сывороточной
бактерицидности:
Активация и редукция индуцированного эндотоксином,
нейтрофильного окислительного каскада (7S-IvIgG;
интактный IgG и 5S-IvIgG; F(ab')2 IgG фрагментов и IgM,
соответственно)
Повышение сывороточной опсониновой активности

41. Возможные механизмы действия иммуноглобулинов (Werdan K. Curr Opin Crit Care 2001;7:354–61).

(Werdan K. Curr Opin Crit Care 2001;7:354–61).
Несколько свидетельств поддерживают применение
IvIg при сепсисе, включая увеличения клиренса
ЛПС путем стимулирования продукции свободных
радикалов макрофагами, увеличение фагоцитоза
нейтрофилами под влиянием разных классов Ig (G,
M и A) и уменьшения активности комплемента.
По данным Maury E, et al. (J Crit Care 2003;18:115–20), у
септических пациентов увеличение уровня
антиэндотоксиновых антител IgM связано с
улучшеним результатов, и этот эффект может быть
подтвержден назначением поликлонального IgMобогащенного препарата IvIg.

42. Основания для применения иммуноглобулинов при сепсисе (Werdan K. Curr Opin Crit Care 2001;7:354–61).

Turgeon A. F. et al. Meta-analysis. Ann Intern Med. 2007;146:193-203.

43.

В/В иммуноглобулины обеспечивали
значительный протективный эффект на
рефрактерную постспленектомическую
инфекцию за счет повышения зависимого
от антител фагоцитоза в печени.
Образование специфических антител больше
чем иммунномодуляция является
критическим для действия в/в
иммуноглобулина при рефрактерной к
терапии инфекции.
Nakamura K, et al. Crit Care Med. 2013;41(8):e16370.

44. Последние данные

Побочные эффекты иммуноглобулинов
Чрезвычайно низкая инцидентность
тяжелых побочных эффектов,
связанных с назначением IvIg,
делает их применение
оправданным при широком
диапазоне клинических состояний
Werdan K. Supplemetal immune globulins in sepsis. Clin Chem Lab Med
1999;37:341–9.

45. Побочные эффекты иммуноглобулинов

для лечения гиповолемии в условиях
увеличенной капиллярной проницаемости,
например, сепсисе, часто сопровождается
неблагоприятным формированием отека
тканей. Необходимо достигнуть и
поддерживать нормоволемию, используя
насколько возможно небольшой объем
жидкости для замены объема плазмы, чтобы
минимизировать внутритканевой отек. Bark
BP, Grände PO. Infusion rate and plasma volume expansion of
dextran and albumin in the septic guinea pig. Acta Anaesthesiol
Scand. 2014 Jan;58(1):44-51.

46. Внутривенная инфузия жидкости при септическом шоке

Изучение, выполненное на модели
сепсиса у морской свинки, показало, что
расширяющие эффекты объема плазмы
фиксированным объемом 6% декстрана
70 и 5% альбумина были достоверно
больше, если вводились медленно, чем
при введении с высокой скоростью.
Bark BP, Grände PO. Infusion rate and plasma volume expansion
of dextran and albumin in the septic guinea pig. Acta
Anaesthesiol Scand. 2014 Jan;58(1):44-51.

47. Внутривенная инфузия жидкости при септическом шоке (эксперимет)

Показатели летальности в группе HES
против группы Рингера через 6 месяцев
были 53.3% (212/398 пациенты) против 47.5
% (190/400) [ P = 0.10], соответственно; через
1 год: 56.0 (223/398) против 51.5 % (206/400) (
P = 0.20), соответственно; во время самого
длительного наблюдения, 59.8 (238/398)
против 56.3 % (225/400) (1.06; 95% CI 0.941.20; P = 0.31), соответственно.
Долгосрочные показатели летальности не
различались. Perner A, et al. Intensive Care Med. 2014
Jul;40(7):927-34.

48. HES 140/0.4 против Рингера ацетата при тяжелом сепсисе

Среди взрослых пациентов в критическом
состоянии с сепсисом ресусцитация
сбалансированными растворами была
связана с более низким риском
стационарной смертности. Подтверждение
этих результатов в рандомизированных
исследованиях могло бы найти значительное
применение в здравоохранении, поскольку
ресусцитация кристаллоидами является
почти универсальным методом терапии при
сепсисе.
Raghunathan K, et al. Crit Care Med. 2014 Jul;42(7):1585-91.

49. Кристаллоиды: сбалансированные против несбалансированных

После поправки на тяжесть болезни и тип
инфекции, был найден защитный эффект
раннего назначения гидрокортизона против
неблагоприятного результата (p = 0.012).
Время до прекращения введения
вазопрессора было меньше среди пациентов
в группе гидрокортизона в течение 9 ч после
начала сепсиса. Продукция ФНО - α была
ниже среди пациентов, у которых была рано
начата терапия гидрокортизоном.
Katsenos CS, et al. Crit Care Med. 2014;42(7):1651-7.

50. Низкие дозы гидрокортизона при септическом шоке

Было обнаружено, что 47 протеинов были
избирательно увеличены у септических крыс (и у
умерших и у выживших) по сравнению с крысами
контроля, и 28 протеинов были избирательно
увеличены у умерших крыс по сравнению с группой
выживших крыс. Мультимерин (multimerin) 1,
фиколин (ficolin) 1, карбоксипептидаза N (CPN2),
сывороточная протеаза 1, и тромбоцитарный
фактор 4 тесно коррелировали с диагнозом
сепсиса. Логистический регрессионный анализ
установил мультимерин 1, протромбоцитарный
базовый протеин, фибриноген - α, и фибриноген – β
маркерами прогноза при сепсисе. Jiao J, et al.
Shock. 2014 Jul;42(1):75-81.

51. Новые биомаркеры для диагностики и прогнозирования сепсиса

Нарушение барьерной функции капиллярного эндотелия
способствует нарушению микроциркуляции, развитию
органной недостаточности, и смерти при сепсисе.
Увеличение эндотелиальных уровней цАМФ при системном
применении ингибитора фосфодиестеразы 4 (PD-4-I) было
ранее продемонстрировано, в качестве протектор
барьерных свойств капилляров в модели системного
воспаления (синдром системного воспалительного ответа),
предлагая новый терапевтический выбор для решения этой
проблемы. применение низкой дозы 1 мг/кг в час ролипрама
(PD-4-I) улучшило микроциркуляторный поток в модели
перитонеального сепсиса, тогда как при терапии большей
дозой до 3 мг/кг в час PDI-4-I были отмечены отрицательные
воздействия.
Flemming S, et al. Shock. 2014;41(6):537-45.

52. Ингибиторы фосфодиестеразы 4

ингибирует несколько провоспалительных
протеаз и уменьшает уровни воспалительных
цитокинов и смертность при
экспериментальном сепсисе. Различие в
смертности не достигало статистически
значимого значения [10.2 % против 20.6 %, p
= 0.11]. В группе улинастатина была более
низкая инцидентность выявленной впервые
органной недостаточности (p = 0.003),
больше дней без ИВЛ (p = 0.019), и более
короткое пребывание в больнице (p <0.001).
Karnad DR,et al. Intensive Care Med. 2014;40(6):830-8.

53. Улинастатин, сывороточный протеазный ингибитор

Развитие иммунодепрессивного состояния после
продолжительного течения сепсиса связано с
оппортунистическими инфекциями и, как
полагают, коррелирует со степенью
провоспалительного ответа во время раннего
сепсиса, уменьшает острый воспалительный
ответ, предотвращает увеличение бактериальной
нагрузки, стимулирует продукцию IL-12 и IFN-γ
(IL-12 и IFN-γ [P <0.05] против постившихся и
IFN-γ [P <0.05] против контроля), и
предотвращает экспрессию иммунодепрессивного цитокина IL-10 (P <0.05 против
контроля) в легких септических мышей.
de Haan JJ, et al. Shock. 2014;41(2):109-14.

54. Богатое липидом энтеральное питание

Степень воспалительных поражений альвеол в
легком была менее выраженной в группе SG
(глютамина), чем в группе SS. В группе SG был
более высокий процент γδ Т-лимфоцитов и ниже
апоптотоз γδ Т-лимфоцитов и количество
нейтрофилов в легком. Экспрессия интерлейкина
17A (IL-17A), интерферона γ, и IL-10, γδ Тлимфоцитов и рецепторов CXC 2 на нейтрофилах
уменьшилась в группе SG. Кроме того, GLN
уменьшил концентрации IL-17A, IL-1 β и IL-23 и
активность миелопероксидазы в ткани легкого.
Hu YM, et al. Shock. 2014;41(2):115-22.

55. Питание с добавлением глютамина

связанная с сепсисом энцефалопатия
сопровождается повреждением мозговой ткани,
выявляемым на ультраструктурной морфологии,
а так же вызывает нейронную экспрессию
нейроглобулина. Блокада экспрессии
нейроглобулина посредством антисенсорного
лечения усиливает эти патологические эффекты,
в то время как увеличение уровня
нейроглобулина снижает этот эффект.
Нейроглобулин вовлечен в патогенез связанной
с сепсисом энцефалопатии и имеет
нейропротективные эффекты.
Zhang LN, et al. Crit Care Med. 2014;42(1):e12-21.

56. Роль нейроглобулина

Мелатонин улучшает выживание при
экспериментальном сепсисе
посредством антиоксидантных
эффектов. Лечение мелатонином
существенно не оказывало влияние на
иммунный ответ и продукцию
цитокинов .
Fink T, et al. Melatonin receptors mediate improvements of
survival in a model of polymicrobial sepsis. Crit Care
Med. 2014;42(1):e22-31.

57. Мелатонин

Дякую за увагу!