Клинико-лабораторные особенности острого гепатита С ( по данным ГИКБ №1). Вопросы диагностики и терапии

1. Клинико-лабораторные особенности острого гепатита С ( по данным ГИКБ №1) Вопросы диагностики и терапии.

Хохлова Н.И., доцент
каф. инфекционных болезней НГМУ
Красильникова И.В.,
заведующая 8 отделением ГИКБ№1
Усолкина Е.Н., доцент каф.
инфекционных болезней НГМУ

2. Актуальность гепатита С в мире

• По данным ВОЗ,
около 3% человеческой популяции
инфицировано ВГС: от 0,2% до 26%
• в мире насчитывается 170 млн. HCV-инфицированных,
• 3-4 млн новых случаев ВГС диагностируется каждый год*
• 350 тыс. человек умирают ежегодно от заболеваний,
ассоциированных с HCV-инфекцией.
• В развитых странах большинство новых случаев НСV-инфекции
(ОВГС) отмечается у инъекционных наркоманов и пациентов с
ВИЧ-инфекцией**
*Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST.
Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence.
Hepatology. 2013;57:1333–1342.
Te HS, Jensen DM. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global overview. Clin Liver Dis. 2010;14:1–21.
**Grebely J. et al. Treatment of acute HCV infection //Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011.8 (5). 265-74.

3.

В России частота выявления anti-HCV антител
4,1% (5,9 млн. человек)
Оценочное число случаев ХГС 3,5 – 4,7 млн.
человек

4. Заболеваемость острым и хроническим ВГС в Новосибирской области в 2010-2015 гг. (случаев на 100 тыс. населения)

100
89,3
90
80
78,9
87,5
86,8
73,7
72,8
70
60
50
ХГС НСО
40
ОВГС
30
20
10
0
1,09
2010
1,39
2011
0,74
2012
0,89
2013
0,73
2014
0,58
2015

5. Естественное течение HCV-инфекции

Острая HCVинфекция
Спонтанное
выздоровление
(15%-45%)
Хронический
гепатит
Цирроз
ГЦК (на фоне
цирроза)
Хронический гепатит
С
(55%-85%)
Умеренный и
тяжелый
фиброз
печени
Трансплантация печени
Цирроз
печени
(15%-30%)
Декомпенсированный
цирроз
ГЦК
(2%-4%/год в группе ЦП)
• До 45% пациентов, ожидающих
трансплантацию печени,
больны ХГС 3,4
• Наличие ХГС снижает
выживаемость до и после
трансплантации3
В течение 20 лет
1. World Health Organization. Media Centre: Hepatitis C. April 2014. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/. Accessed May 20, 2014.
2. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. April 2014. 2002.
http://www.who.int/hiv/pub/hepatitis/hepatitis-c-guidelines/en/. Accessed May 20, 2014.
3. Gringeri A et al. Transplant Proc. 2007;39:1901-1903. 4. Berg CL et al. Am J Transplant.2009;9(4 Pt2):907-931.

6. Факторы, определяющие исходы острого ВГС Takafumi S. //World J Gastroenterology. 2013.19(41). 6957-6961.

Факторы, определяющие исходы острого ВГС
TakafumiS. //World J Gastroenterology. 2013.19(41). 6957-6961.
• Состояние
вирусного генома
(статичность или
эволюция)
• вирусная нагрузка
в начале инфекции
(высокая ассоциирована с
возможностью
самопроизвольного
освобождения от
вируса, как триггер
сильного иммунного
ответа).
• Генетическая
регуляция имунного
ответа хозяина
• Открытие единичных
нуклеотидных
полиморфизмов
(SNPs) в регионе гена
ИЛ28В
привело
к
характеристике
нового
генетического
маркера,
gредсказываю-щего
самопроизвольный
клиренс HCV в острую фазу
инфекции.

7. Цель – оценить клинико-лабораторные особенности острого ВГС по данным ГИКБ№1

Обследованы:
31 человек,
пациенты, находившиеся на лечении в ГИКБ №1
Новосибирска в 2014-2015 гг.
с ДЗ: Острый ВГС.
Методы исследования:
• Гемограмма
• Биохимическое исследование крови
• ИФА: Суммарные АТ и спектр АТ к ВГС
• ПЦР РНК ВГС в крови

8. Критерии диагноза: Острый гепатит С Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С МЗ РФ, 2014.

• длительность инфекции (менее 6 мес.);
• данные эпиданамнеза в сроки инкубационного периода
(парентеральные манипуляции, реже - половые контакты),
• клиническая картина ( преджелтушный период 1-2 нед. или желтуха
отсутствует), постепенное начало болезни, астеновегетативный
синдром, диспепсия, редко артралгии, субфебрилитет;
гепатомегалия, печень эластической консистенции, реже –
спленомегалия;
• повышение уровня АЛТ и АСТ больше 10 норм,
• наличие впервые выявленных маркеров гепатита С –
анти-ВГС и РНК ВГС
• Особую диагностическую ценность имеют обнаружение анти-ВГС в
динамике болезни (через 4-6 недель) при отрицательном результате
исследования этого маркёра в ранние сроки болезни, а также
исключение гепатита другой природы
• Наличие РНК ВГС в фазе «серологического окна» (в период
отсутствия анти-ВГС) – важный критерий диагноза..

9. Диагностика острого и хронического гепатита С (рекомендации EASL по лечению гепатита С, 2015)

• Определение антител к НСV является диагностической
пробой первой линии при НСV инфекции (A1)
• В случае подозрения на острый гепатит С или у
пациентов с ослабленным иммунитетом проба на РНК
НСV должна быть частью первоначальной оценки (A1)
• Если обнаруживаются антитела к НСV, РНК НСV должна
определяться посредством чувствительного
молекулярного метода (A1)
• Пациенты, положительные по анти-НСV и отрицательные
по РНК НСV, подлежат повторному тестированию на РНК
НСV спустя 3 месяца для подтверждения выздоровления
(A1)

10. Верификация диагноза ОВГС выявлением РНК ВГС и суммарных АТ (n=31)

120%
100%
100%
80%
71%
60%
40%
33%
20%
0%
ИФА( при
постулпении)
ПЦР
ИФА( на 4 неделе
заболевания)

11. Вирус гепатита С Семейство Flaviviridae, род Hepacivirus

• Гликопротеин Е 1,2
гипервариабельный белок внешней
оболочки
• Нуклеокапсидный белок С
(cor)
• РНК одноцепочечная
• Неструктурные белки
NS3, NS4, NS5 ферменты
30-40 нм в диаметре
участвующие в репликации
вируса

12. Виды специфических антител у больных ОВГС по итогам обследования

90%
80%
84%
71%
70%
65%
60%
52%
50%
40%
30%
20%
10%
10%
7%
0%
Сум АТ к
ОВГС
Ig M
сor Ag
NS3
NS4
NS5

13. Структура больных острым ВГС по полу и возрасту (n=31)

возраст
52%
48%
мужчины
41-50
6%
>50
лет
19%
15-20
лет
10%
женщины
30-40
лет
26%
21-30
лет
39%

14. Данные эпидемиологического анамнеза (возможные пути заражения) n=31

не известно
медициские манипуляции:
половой путь
в/в наркомания
6%
10%
45%
39%

15. Степень тяжести острого ВГС (n=31)

3%
Легкая
Средне-тяжелая
Тяжелая
97%

16. Характеристика лихорадки у больных ОВГС (n=31)

16%
Нет
29%
55%
Субфебрильная
Фебрильная

17. Частота симптомов у больных ОВГС (n=31)

93,50%
желтуха
сыпь
артралгии
рвота
тошнота
снижение аппетита
3%
0
29%
51,60%
67,70%
93,50%
слабость

18. Характеристика желтухи у больных ОВГС

Интенсивность
Продолжительность
Выраженная
16%
Умеренная
40%
3-7 дней
7-14 дней
14-21 дней
>21 суток
Легкая
44%

19. Характеристика синдрома цитолиза у больных ОВГС (ед/л)

АСТ на момент
поступления
АЛТ на момент
поступления
5%
16%
500-1000
1000-2000
>2000
до 1000
4%
36%
до 2000
20003000
43%
до 500
33%
>3000
27%
36%

20. ПОКАЗАТЕЛИ ХОЛЕСТАЗА У БОЛЬНЫХ ОВГС

ЩФ
ГГТ
Норма
от2-3N
от 3-до 4N
выше 4N
3%
2-5 N
26%
19%
выше
10N
7-10 N
От 5
до7 N
52%

21. Показатели гемограммы у больных ОВГС

норма
71%
цитоз
пения
71%
65%
48%
32%
26%
26%
19%
13%
16%
9%
3%
лейкоциты
лимфоциты
моноциты
тромбоциты

22. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ВГС

Базис-терапия
лечебное питание, лечебно-охранительный режим
Дезинтоксикация
Гепатопротекторы
урсодезоксихолевая кислота (урософальк и др.)
адеметионин (гептрал)
силимарин (карсил и др.)
фосфоглив
антиоксиданты : вит А, Е, С и др.
коррекция нарушенных функций органов пищеварения
ЖВП
кишечника (лактулоза и др.)
поджелудочной железы

23. Гепатопротекторы, применявшиеся у больных ОВГС

• Применялись у 71% пациентов
• Фосфоглив (как монопрепарат либо в комбинации )
• Препараты урсодезоксихолевой кислоты - при
выраженном холестазе
• Адеметионин (гептрал) – при выраженном цитолизе или
сочетании выраженного цитолиза и холестаза,
• в т.ч. у больной тяжелой формой ВГС

24. МЕХАНИЗМЫ ГЕПАТОПРОТЕКЦИИ УДХК

*Ю. А. Кучерявый, С. В. Морозов Гепатопротекторы: рациональные
аспекты применения. – М. : Форте Принт, 2012

25. УДХК при гепатитах различной этиологии

Применение:
• 10—15 мг/кг/сутки перорально длительно
• лечебный эффект развивается медленно
• отсутствует парентеральная форма
• Противопоказания:
• острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных
протоков и кишечника;
• цирроз печени в стадии декомпенсации;
• выраженные нарушения функции почек;
• выраженные нарушения функции печени;
• выраженные нарушения функции поджелудочной железы;

26. Адеметионин

• Кофермент, присутствует в каждой
живой клетке, где в качестве донора
метильных групп (-CH3) участвует в более
чем в 100 реакциях:
трансметилирования,
трансаминирования.
Транссульфурирования.
• больше всего адеметионина в ткани
печени и мозге
Martínezdylethanolami-Uña M. et al. Excess S-adenosylmethionine reroutes
phosatine towards phosphatidylcholine and triglyceride synthesis //
Hepatology. 2013

27. Эффекты Гептрала (адеметионина)

28. НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫЙ ЭФФЕКТ

29. Схемы применения гептрала

30. Противовирусная терапия острого ВГС Рекомендации МЗ РФ, 2014

• Своевременно начатая терапия может сопровождаться
развитием УВО более чем у 90% больных (В2), как при
назначении коротких, так и ПЕГ ИФН.
• Больным ОВГС целесообразно назначать ПВ монотерапию
препаратами ИФН (В1).
• ПВТ может быть отложена на 8-12 недель от начала
заболевания (в связи с возможностью спонтанного
выздоровления), но если выздоровления не наступило,
начинать ПВТ не позднее 12-й недели.
• Монотерапия стандартными ИФН обладает высокой
эффектвностью, однако предпочтение может быть отдано ПЕГ
ИФН в виду меньшей кратности их введения (В1)
• Оптимальная продолжительность курса составляет 24
недели.

31. Дозирование ИФН при ОВГС Рекомендации МЗ РФ, 2014

Пег ИФН
• ПЕГ-ИФН-α 2а (Пегасис) -180 мкг 1 раз в неделю п/к
• ПЕГ-ИФН-α 2в (Пег-Интрон) – 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к
• ЦеПЕГ-ИФН-α 2в (Альгерон) - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю п/к
Стандартные ИФН
а) по 5 млн МЕ ежедневно в течение 4 недель, затем
по 5 млн МЕ через день 20 недель
б) по 3 млн МЕ через день в течение 24 недель.

32. Лечение острого гепатита С , Рекомендации EASL, 2015 Journal of Hepatology. 2015, Vol. 63. P. 199-236.

• ОВГС часто протекает бессимптомно, и высокий риск
хронизации (50-90%) ожидается без лечения.
• Манифестные формы с желтухой, женский пол, молодой
возраст, генетический полиморфизм по гену ИЛ 28В
ассоциированы со спонтанным клиренсом вируса, но ни один
из этих параметров точно не предсказывает спонтанного
освобождения в индивидуальном случае.
• Пациентам с острым ВГС показана антивирусная терапия для
предупреждения прогрессии в ХГС
• Высокая частота УВО (более 90%) отмечена при ПЕГ ИФН
монотерапии, вне зависимости от генотипа HCV.
• Более низкий УВО отмеччается у больных с ВИЧ-коинфекцией.
• Комбинация терапии с рибавирином не повышает частоту УВО
при моноинфекции HCV, но ракссматривается для лечения
больных с низким ответом, ВИЧ-коинфекцией и другими
негативными предикторами ответа на лвчение.

33. Лечение острого гепатита С , Рекомендации EASL, 2015.

• Нет доступных данных об использовании
безинтерфероновых режимов лечения у больных
ОВГС.
• Идеальная точка для начала терапии не установлена.
• Некоторые исследователи устанавливают, что начало
подъема АЛТ , с наличием или без клинических
симптомов, может быть идеальной точкой начала
лечения.
• Также считают, что пациенты должны наблюдаться с
качественным определением РНК каждые 4 недели, и
только тем, у кого сохраняется положительной РНК
через 12 недель от начала болезни, нужно проводить
ПВТ.

34. Режимы ПВТ острого ВГС Рекомендации EASL (2015)

• Монотерапия PegIFN-α
(PegIFN-α2а, 180 мкг/кг в неделю, или PegIFN-α2b, 1,5
мкг/кг в неделю)
в течение 12 недель может
применяться у пациентов с ОГС.
До 90% пациентов, получивших лечение, достигают УВО
(А1).
• У пациентов с острым гепатитом С с ВИЧ-коинфекцией терапия
PegIFN-α должна применяться в комбинации с ежедневным приемом
рибавирина (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг
или ≥75 кг соответственно) в течение 24 недель (B1)
• Несмотря на отсутствие данных, у этих пациентов могут применяться
схемы без IFN с ожидаемыми высокими показателями УВО.
• В настоящий момент нет показаний для назначения IFN-α в качестве
постконтактной профилактики при отсутствии документированной
трансмиссии HCV. (B1) .

35. Противовирусная терапия у пациентов ОВГС, начатая в стационаре (ГИКБ№1)

60,00%
54,19%
50,00%
39,35%
40,00%
30,00%
20,00%
10,00%
6,45%
0,00%
нет
Альтевир
Лайфферон

36. Острый ВГС, желтушная форма, тяжелой ст. тяжести, у пациентки З., 34 лет (11.09-18.11.2015)

• Мед.сестра поликлиники
• Заболела 11.09.2015 с повышения Т до 37,8С, слабости, отсутствия
аппетита.
• 16.09 - желтуха, АЛТ 1920, АСТ 1240 ед/л, бил. 128 (пр.83).
• поступила в ГИКБ№1 с выраженной слабостью, отсутствием
аппетита, дискомфортом в п/подреберье,
• умеренной желтухой, гепатомегалией +1 см.
• В анамнезе: Удаление и лечение зубов в июле, августе 2015 г.
• Хр. заболевания и токсические, лекарственные воздействия
отрицала.
• Диагноз подтвержден выявлением при поступлении РНК HCV при
отсутствии АТ в крови и
• на 4-й неделе - появлением АТ к Cor Аg HCV при сохранении РНК.

37. Показатели цитолиза у больной З. на фоне терапии 16.09. – 16.11. 2015

4000
3500
АСТ
Урсосан 750 мг
Гептрал 800 мг в/в
Гептрал 800
мг в/в
3000
2763
2500
2000
АЛТ
3795
Преднизолон
180 мг в/в
2849
2596
2310
2288
1520
1500
1716
2288
1925
1661
1353
1000
1625
1144
957
0
16 сен 23 сен 30 сен
1012
1386
1287
715
500
2134
650
1089 748
627
330
112
200
7 окт
14 окт 21 окт 28 окт
4 ноя
11 ноя

38. Показатели холестаза у больной З.

1800
Дискретный плазмаферез
20.10.
Мембранный плазмаферез
22 и 26 .10
Альбумин
20% №3
1551
ГГТ
1600
ЩФ
1400
БИЛ(общ)
1430
1485
1200
1155
1056
1000
1013
990
1100
880
792
800
600
287
470
400
200 209
178
0
16.сен 23.сен 30.сен
171
07.окт
102
422
207
159
126
14.окт
21.окт
248
152
248
154
110
28.окт 04.ноя 11.ноя
48

39. Выводы:

• В структуре больных ОВГС преобладали пациенты
молодого возраста (75%), женщины.
• В эпиданамнезе не у всех больных установлен путь
заражения и «точка отсчета» инфекции.
• Преобладала желтушная, среднетяжелая форма
болезни. Наблюдался один случай тяжелой формы
ОВГС.
• Для ранней диагностики ОВГС показано выявление
РНК ВГС методом ПЦР. Выявление суммарных АТ к
ВГС при поступлении менее информативно (33%).
• Актуальным является назначение противовирусной
терапии больным ОВГС при сохранении РНК вируса в
крови в динамике до 12 недели болезни. Для этого
показано
динамическое
наблюдение
инфекционистом амбулаторно.