Лекция 12. Биологически активные гетерофункциональные производные ароматического и гетероциклического рядов

1.

Лекция 12
Биологически активные
гетерофункциональные
производные ароматического и
гетероциклического рядов

2.

План
12.1.
Биологически
ароматического ряда
активные
производные
12.2. Пятичленные гетероциклы с одним атомом
азота
12.3. Шестичленные гетероциклы с одним атомом
азота
12.4. Пятичленные гетероциклы с двумя атомами
азота
12.5. Шестичленные гетероциклы с двумя атомами
азота
12.6. Понятие об алкалоидах

3.

12.1. Биологически активные производные
ароматического ряда
Производные n-аминобензойной кислоты
O
C
OH
ПАБК
NH2

4.

O
O
C
O -C2H5
C2H5
C
O - CH2 - CH2 - N
C2H5
NH2
Анестезин
Этиловый эфир
n-амино-бензойной
кислоты
NH2
Новокаин
β-диэтиламиноэтиловый
эфир ПАБК

5.

Производные сульфаниловой кислоты
NH2
SO3H
Сульфаниловая кислота

6.

NH2
Сульфаниламид
стрептоцид
SO2NH2

7.

Общая формула сульфаниламидов
NH2
SO2 - NH - R

8.

Производные сульфаниловой кислоты
сульфаниламиды
N N
H2N
SO2
NH
Этазол (тиадиазол)
S
C2H5

9.

Производные сульфаниловой кислоты
сульфаниламиды
N
H2N
SO2
NH
Норсульфазол (тиазол)
S

10.

Производные сульфаниловой кислоты
сульфаниламиды
Сульфадиметоксин

11.

Антибактериальное действие:
сульфаниламиды являются
антагонистами по отношению
к n-аминобензойной кислоте,
участвующей в биосинтезе
фолиевой кислоты,которая
является фактором роста для
микроорганизмов

12.

NH2
NH2
0.67
0.69
nm
nm
S
C
HO
0.23 nm
ПАБК
O
O
O
NH - R
0.24 nm
сульфаниламид

13.

Производные салициловой кислоты
O
O
C
O
C
OH
C
OH
OH
ONa
O - C - CH3
OH
O
Салициловая
Ацетилсалициловая
кислота
кислота (Аспирин)
Салицилат
натрия

14.

Ацетилсалициловая кислота
Аспирин обладает анальгетическим, жаропонижающим,
противовоспалительным
действием, улучшает реологические свойства крови

15.

Производные салициловой кислоты
O
O
O
C
C
OH
C
OCH3
OC6H5
OH
OH
OH
NH2
Метилсалицилат
Фенилсалицилат
n-аминосалициловая
Салол
кислота

16.

Метилсалицилат – жаропонижающее
средство, применяется наружно, в
мазях
Фенилсалицилат применяется как
дезинфицирующее
средство
при
кишечных заболеваниях
n-аминосалициловая кислота
дает
противотуберкулезным
ствием
обладей-

17.

12.2. Пятичленные гетероциклы с
одним атомом азота
Преимущественное положение
среди биологически активных
веществ занимают соединения,
структурную основу которых
составляют азотсодержащие
гетероциклы

18.

..
N
H
Пиррол
N
H
Бензпиррол
Индол

19.

Пиррол ацидофобен, в присутствии
сильных минеральных кислот легко
протонируется в α-положение, что
приводит к потере ароматичности,
дальнейшему осмолению или
полимеризации
+
..
+
+
H
H
..
N
N
H
H
H

20.

Пиррол – π-избыточное ароматическое
соединение, для него в большей степени
характерны реакции SЕ, которые
протекают легче, чем у бензола,
заместитель направляется
преимущественно в α-положение
O
..
N
H
+
CH3 - C
ONO2
..
N
H
NO2
+ CH3COOH

21.

Ацидофобность пиррола учитывается при
выборе реагентов для SЕ , их проводят
либо в щелочной среде, либо используют
комплексы электрофильных реагентов с
основаниями
..
N
H
+
C5H5N SO3
..
N
H
SO3H
+
C5H5N

22.

Пиррол и его производные
синтезируются в процессе
жизнедеятельности
животных и растений,
применяются в медицине и
фармацевтической
промышленности

23.

4 пиррольных кольца образуют
циклическую сопряженную систему
порфин, которая входит в состав
хлорофилла, гемоглобина и
цитохромов. Порфиновое кольцо
обладает высокой
термодинамической устойчивостью,
его энергия сопряжения ≈ 840
кДж/моль. Порфиновый цикл может
содержать различные заместители

24.

N
N
H
H
N
N
ПОРФИН

25.

ИНДОЛ
4
5
9
3
2
6
8
7
N1
H

26.

Индол – б/ц кристаллическое вещество,
его циклическая система входит в состав
многих природных веществ –
аминокислот, алкалоидов
Индол – ароматическое соединение,
содержит 10 π-электронов, по
химическим свойствам сходен с
пирролом, но в отличие от него, реакции
SЕ протекают по β-положению

27.

Реакции SЕ для индола
+
E
+
E
SE
N
N
H
H

28.

Производные индола
CH2 - COOH
CH3
N
H
Метилиндол
Скатол
N
H
Индолил-3-уксусная кислота
Гетероауксин

29.

Скатол образуется в живом
организме как конечный продукт
азотистого обмена веществ
Гетероауксин - кристаллическое
вещество – природный гормон,
стимулятор роста растений,
оказывает стимулирующий
эффект в малых дозах

30.

Триптофан
Незаменимая L - (-) – аминокислота,
необходимая для синтеза белков
CH2 - CH - COOH
N
H
NH2

31.

Продукты биологического
расщепления триптофана:
скатол, гетероауксин,
триптамин – биогенный амин,
серотонин – нейромедиатор
головного мозга, нарушение его
обмена приводит к шизофрении
и другим психическим
заболеваниям

32.

Пути метаболизма триптофана
5-ГИДРОКСИТРИПТОФАН
5-ГИДРОКСИТРИПТАМИН
СЕРОТОНИН
CH2-CH2-NH2
CH2-CH-COOH
- CO2
N
NH2
H
ТРИПТОФАН
N
H
ТРИПТАМИН

33.

O
CH2-C-COOH
O
- CO2
N
CH2-COOH
N
H
H
-ИНДОЛИЛПИРОВИНОГРАДНАЯ
КИСЛОТА
-ИНДОЛИЛУКСУСНАЯ
КИСЛОТА

34.

12.3. Шестичленные гетероциклы с
одним атомом азота
5
4
5
3
6
2
N
1
ПИРИДИН
4
10
6
3
7
9
8
2
N
1
ХИНОЛИН

35.

Пиридин является π-недостаточной
ароматической системой, максимальная
электронная плотность сосредоточена на атоме
N, вследствие его высокой
электроотрицательности. Электронная
плотность в β-положениях выше, чем α-, это и
объясняет его химические свойства
β
N

36.

Реакции SЕ протекают намного тяжелее, чем
для бензола и преимущественно в βположение
Br
0
+
B
0
20
r 2,
C
N
Br
H
2
+ KNO3 + H2SO4, 3000C
NO2
+H
N
2 SO
H 4, 2
gS
O
N
20 0
C
4
SO3H
N

37.

Реакции SN для пиридина
+
NaN
oC
0
5
H 2100-1
NH2
N
-аминопиридин
N
+ KO
H, 2 0
50 C
OH
N
-гидроксипиридин

38.

Пиридин и его гомологи
проявляют слабые основные
свойства (близки по основным
свойствам к третичным аминам).
Это связано с наличием атома
азота как аммониевого центра. Он
образует четвертичные соли с
сильными кислотами

39.

Br
r
+ HB
Пиридиний
-
бромид
N
+
H
N
+ HO
H
Пиридиний
OH
+N
H
-
гидроксид

40.

Пиридин легко взаимодействует с
галогеналкилами
+
N
I
CH3I
N
+
CH3
N-метилпиридиний
-

41.

В соединениях типа N-метилпиридиний за
счет положительно заряженного атома азота,
гетероциклическое кольцо становится еще
более электронодефицитным и поэтому
чрезвычайно восприимчиво к нуклеофильной
+
атаке
N
+
CH3

42.

Действие сильного нуклеофила – гидрид
иона (Н-) приводит к восстановлению
H
+ H
H
-
[O]
N
+
CH3
N
CH3
1,4-дигидро N-метилпиридин

43.

Пиридин легко восстанавливается
до пиперидина
[H]
N
N
H
Пиперидин

44.

Пиперидиновое кольцо входит в состав
одного из наиболее эффективных
анальгетиков – промедола
Промедол

45.

Пиридин и пиперидин входят в состав алкалоидов,
пиридиновое кольцо входит в состав витаминов В6 и
кофермента – пиридоксальфосфата
H
H
O
O
C
C
O
HO
HO
CH2 - O - P - OH
CH2OH
OH
H3C
N
Пиридоксаль
H3C
N
Пиридоксальфосфат

46.

Пиридин входит в состав
никотиновой кислоты и ее амида
(витамин РР), который является
структурной единицей коферментов
НАД+ и НАДФ+
Известны 3 кислоты, содержащие
пиридин. Они образуются
окислением соответствующих
пиколинов

47.

[O]
CH3
N
α-пиколин
COOH
N
Пиколиновая кислота

48.

CH3
N
β-пиколин
COOH
[O]
N
Никотиновая кислота

49.

COOH
CH3
[O]
N
γ-пиколин
N
Изоникотиновая кислота

50.

Никотиновая кислота относится к
слабым ОН-кислотам, по свойствам
напоминает бензойную кислоту:
образует сложные эфиры,
галогенангидриды, амиды, при
нагревании декарбоксилируется.
Никотиновая кислота и ее амид –
витамин РР (Реlаgrа рreventive),
предупреждающий пеллагру средство для лечения пеллагры

51.

Витамин РР
O
C
COOH
NH2
N
Никотиновая кислота
N
Никотинамид

52.

Никотинамид синтезируют из никотиновой кислоты
O
C
NH2
N
N
l
C
-H
O
C
OH
O
C
SOCl2
Cl
N
(C
N
H3
) 2N
H5
2
H
O
C
Кордиамин
Диэтиламидникотиновой
кислоты
N(C2H5)2
N

53.

На основе производных изоникотиновой кислоты
созданы лекарственные препараты изониазид
(тубазид) и фтивазид. Эти препараты широко
применяются при лечении различных форм
туберкулеза
O
NH - NH2
C
Тубазид, изониазид
Гидразид изоникотиновой
кислоты
N

54.

Схема получения тубазида
O
COOH
C
NH-NH2
H2N - NH2
N
N
Тубазид

55.

Фтивазид
O
NH - N = CH
4-гидрокси-3-метоксибензилиденгидразидизоникотиновой к-ты
C
OCH3
N
OH

56.

Схема получения фтивазида
O
O
O
C
NH-NH2
C
C
NH-N=CH
H
+
N
OCH3
OH
Тубазид
Ванилин
N
OCH3
OH
Фтивазид

57.

12.4. Пятичленные гетероциклы с 2-мя
атомами азота (азолы)
4
4
3
N3
5
2
5
N
N1
N1
H
H
ИМИДАЗ ОЛ
ПИРАЗОЛ
2

58.

В молекулах этих соединений имеются разные атомы
азота: пиридиновый (основный центр) и пиррольный
(кислотный центр), т.е. эти соединения проявляют
амфотерные свойства
ПИРИДИНОВЫЙ АЗОТ
ОСНОВНЫЕ ЦЕНТРЫ
N
..
..
N
N
H
КИСЛОТНЫЕ ЦЕНТРЫ
ПИРРОЛЬНЫЙ АЗОТ
H
N

59.

Пиразол и имидазол существуют в виде
ассоциатов за счет образования
межмолекулярных водородных связей
N
NH
N
NH
N
NH

60.

Следствием такой ассоциации является
быстрый водородный обмен, который в свою
очередь является причиной прототропной
таутомерии у производных этих гетероциклов
и пурина
CH3
CH3
3
4
N
2
5
N1
H
1
5
H
N
2
4
N3

61.

Переход водорода осуществляется очень быстро (10 раз
в секунду)
Выделить индивидуальные 4- или 5-монозамещенные
производные имидазола невозможно
Из биологически активных производных имидазола
большое значение имеет α-АМК-гистидин
Гистидин

62.

Гистидин при декарбоксилировании легко
превращается в биогенный амин –
гистамин
N
N
CH2-CH-COOH
N
H
ДЕКАРБОКСИЛАЗА
- CO2
NH2
CH2 - CH2 - NH2
N
H
Гистамин

63.

Гистамин – гормоноподобное вещество,
участвующее в регуляции жизненно-важных
функций организма: вызывает расширение
капилляров, понижение АД, сокращение
гладкой мускулатуры, усиление секреции
желудочного сока, усиливает перистальтику.
Повышение содержания гистамина в крови –
один из симптомов аллергических
заболеваний. Широкий спектр
физиологического действия обусловил его
применение в качестве лекарственного
препарата

64.

На основе производных имидазола создан ряд
синтетических лекарственных препаратов с
разносторонней биологической активностью:
стимулятор дыхания – этимизол; сосудорасширяющий
препарат со спазмолитическим гипотензивным
действием – дибазол
N
CH2
N
H
ДИБАЗ ОЛ
HCl

65.

Пиразол и его производные в
природе не встречаются, но на
основе пиразола синтезирована
группа известных
анальгетических средств антипирина, амидопирина,
анальгина

66.

Пиразолон-5 лежит в основе получения
анальгетических препаратов
O
N
N
H
Пиразолон-5

67.

Схема синтеза анальгетических
препаратов
CH3
CH3-C-CH2COOC2H5
O
O
N
N
C6H5
АЦЕТОУКСУСНЫЙ ЭФИР
АНТИПИРИН
CH3

68.

H3C
CH3
H3C
N
CH3
O
N
CH3
CH2SO3Na
N
O
N
C6H5 АМИДОПИРИН
CH3
N
N
АНАЛЬГИН
C6H5
Антипирин и амидопирин обладают более
выраженным жаропонижающим, а анальгин –
обезболивающим действием
CH3

69.

12.5 Шестичленные гетероциклы с двумя
атомами азота
Шестичленные гетероциклы с двумя атомами
азота в виде различных производных
наиболее широко распространены в природе
6
4
5
3
N
7
5
1N
N
8
2
6
N
1
ПИРИМИДИН
2
4
N
N9
ПУРИН
H
3

70.

Пиримидиновое ядро лежит в основе
входящих в состав нуклеиновых
кислот гетероциклических оснований
(урацил, тимин, цитозин).
Пиримидиновое кольцо является
структурной единицей пурина (лежит
в основе – аденина и гуанина), входит
в состав ферментов, алкалоидов,
лекарственных препаратов,
витамина В1

71.

Гидроксипроизводные пиримидина
Барбитуровая кислота – циклический уреид
малоновой кислоты,
H
O
NH2
O
C
N
C2H5OC
+
NH2
CH2
C2H5OC
- 2 C2H5OH
O
O
МОЧЕВИНА
O
N
H
O

72.

Для барбитуровой кислоты
характерны 2 типа таутомерии –
кето-енольная и лактам-лактимная
Енольный гидроксил
O
OH
O
H
N
O
H
N
H
O
ке тое нольная
H
H
H
N
O
N
H
O
лактамлактимная
H
H
H
N
O
N
OH

73.

Кислотные свойства барбитуровой кислоты
обусловлены енольным гидроксилом (по силе
превосходит уксусную кислоту). 5,5-дизамещенные
барбитуровой кислоты называют барбитуратами,
применяются в качестве снотворных
противосудорожных препаратов
Общая формула барбитуратов
O
H
R
N
NaO
R = R' = - C2H5
R'
N
O
Барбитал
Веронал
R - C2H5
Фенобарбитал
R' - C6H5
Люминал

74.

Гидрокси-производных пурина
O
H
N
N
N
N
H
ГИПОКСАНТИН
6 - ОКСОПУРИН
6 - ГИДРОКСИПУРИН

75.

O
H
O
N
N
N
H
N
H
КСАНТИН
2,6 - ДИОКСОПУРИН
2,6 - ДИГИДРОКСИПУРИН

76.

O
H
O
N
N
N
N
H
H
H
O
МОЧЕВАЯ КИСЛОТА
2,6,8-ТРИОКСОПУРИН
2,6,8-ТРИГИДРОКСИПУРИН

77.

Гидроксипризводные - продукты превращения нуклеиновых кислот в организме.
Для них возможна лактам-лактимная и прототропная таутомерия. В кристаллическом
виде эти гидроксипроизводные существуют
преимущественно в лактамной форме
OH
H
N
N
N
O
O
N
Лактим
H
N
HN
N
Лактам
N
прототропная
N
HN
N
N
H

78.

Мочевая кислота – конечный продукт
метаболизма пуриновых соединений в
организме. Впервые была открыта
Шееле (1776 г) в камнях мочевого
пузыря, т.к. она является продуктом
азотистого обмена в организме. Это
бесцветное кристаллическое
вещество, труднорастворимое в воде,
легко не плавясь при нагревании
разлагается

79.

Мочевая кислота двухосновная, кислотный
характер обусловлен ОН-группами в лактимной
форме
Лактам-лактимная таутомерия
O
H
O
HO
N
H
N
N
O
H
H
N
ЛАКТАМНАЯ ФОРМА
N
N
HO
H
N
N
OH
ЛАКТИМНАЯ ФОРМА
Кислотные гидроксилы.

80.

ОН-группа в 6-положении не
проявляет кислотных свойств из-за
наличия внутримолекулярной
водородной связи
Соли мочевой кислоты называют
уратами, при нарушениях обмена
могут откладываться в суставах и в
виде почечных камней

81.

12.6. Понятие об алкалоидах
Алкалоиды – гетероциклические
азотсодержащие соединения
растительного происхождения, для
которых характерна высокая
физиологическая активность

82.

Метилированные ксантины
составляют группу пуриновых
алкалоидов. К ним относят:
теофиллин, теобромин, кофеин,
они находят широкое применение
в медицине, которое основано на
их стимулирующем действии на
ЦНС и сердце

83.

Метилированные ксантины
Пуриновые алкалоиды
O
Теофиллин
N
H3C N
O
N
CH3
N
H
1,3-диметилксантин

84.

Метилированные ксантины
Пуриновые алкалоиды
O
H
O
N
N
N
CH3
N
CH3
Теобромин
3,7-диметилксантин

85.

Метилированные ксантины
Пуриновые алкалоиды
O
N
H3C N
O
CH3
Кофеин
1,3,7-триметилксантин
N
CH3
N

86.

Теофиллин содержится в листьях
чая, теобромин – в бобах какао,
кофеин – в кофе
Теофиллин и теобромин обладают в
большей степени мочегонным и
расширяющим сосуды действием
Кофеин обладает наиболее сильным
возбуждающим действием

87.

Благодарим
за внимание !