Генные болезни. Генетические и клинические аспекты. (Лекция 6)

1.

ЛЕКЦИЯ 6
ТЕМА: ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ.
Генетические и клинические аспекты.
Лектор
Доцент Гетоева Залина Казбековна
Владикавказ - 2010

2.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ –
это группа наследственных заболеваний
человека, в основе развития которых лежат
мутации отдельных, или единичных
(регуляторных, структурных и иных) генов,
проявляющиеся изменением структуры,
уровня активности или содержания различных
полипептидов и белков (ферментных,
структурных, транспортных, белков каналов и
рецепторов клеток, белков системы
иммунитета и многих других).

3. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

носят врожденный характер
манифестируют в любом возрасте
проявляются определенной, часто поргрессирующей
клинической симптоматикой
сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности
человека
сопровождаются различной степенью умственной отсталости
подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению
имеют высокий закономерный риск передачи потомству
в случаях точной диагностики и наличия подробной информации
о типе мутации и ее доклинических (биохимических)
проявлениях- подлежат дородовой диагностике
в случаях разработки эффективной терапии подлежат
досимптоматическому выявлению и лечению.

4. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Делятся на две основные группы:
Наследственные болезни обмена веществ – НБО
Наследственные болезни, проявляющиеся
преимущественным поражением отдельных органов
и систем организма (остеохондродисплазии, нервной
системы, крови, кожи, соединительной ткани, глазные
болезни, нарушения слуха и тд.)

5. ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ НБО

Аутосомно-рецессивный
Большинство НБО
Аутосомно-доминантный
Острая перемежающаяся порфирия (порфобилиногендезаминаза),
семейная гиперхолестеринемия (LDL-рецептор), семейный сфероцитоз
(спектрин), амилоидоз (трантиретин)
Х-сцепленный рецессивный
МПС II (б-нь Хантера), б-нь Фабри, адренолейкодистрофия
Митохондриальное (материнское) наследование
Митохондриальные болезни

6. ПРИМЕРЫ НБО И ИХ ЧАСТОТА в отдельных этнических группах

Заболевание
Этническая группа
Частота на
100 000 родов
Болезнь Тея-Сакса
Евреи - Ашкенази
33
Болезнь Гоше, тип 1
Евреи - Ашкенази
100
Канадские французы
54
Белые ЮАР
300
Эскимосы
200
Турки
Евреи - Ашкенази
38,5
5
Пенсильвания
568
Гепаторенальная
тирозинемия
Порфирия
Врожденная гиперплазия
надпочечников
ФКУ
Лейциноз

7. БИОХИМИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НБО

Болезни углеводного обмена
Болезни обмена аминокислот
Болезни обмена органических кислот
Болезни обмена жирных кислот
Болезни обмена пуринов и пиримидинов
Болезни обмена холестерина
Болезни обмена гема и порфиринов
Болезни обмена металлов
Болезни обмена витаминов
Болезни клеточных органелл: лизосомные
пероксисомные
митохондриальные
Нарушения цикла мочевины

8. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НБО

Группа НБО
Клинические особенности
Примеры
заболеваний
Нарушения синтеза и
распада
биомакромолекул
Симптомы постоянные, прогрессирующие,
не зависят от интеркуррентных
заболеваний и не связаны с особенностями
питания
Лизосомные,
пероксисомные
болезни
Болезни
интоксикационного
типа
Острая интоксикация: рвота, летаргия,
кома, печеночная недостаточность,
тромбоэмболия
Хроническая интоксикация:
прогрессирующая ЗПМР, кардиомиопатия
Ацидоз, кетоз, гипогликемия,
гипераммониемия и т. д.
Нарушения
обмена
аминокислот,
органических
кислот, цикла
мочевины
Нарушения
образования и
утилизации энергии
Мышечная гипотония, кардиомиопатия,
ЗПМР, жировая дистрофия печени
Лактатацидоз, гипогликемия
Митохондриальные болезни,
болезни обмена
жирных кислот,
гликогенозы

9. ТРУДНОСТИ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ НБО

Сходство клинической картины с частыми приобретенными
состояниями
(Энцефалопатия при НБО – арбовирусная, герпетическая,
энтеровирусная инфекции, неврологические расстройства при НБО –
интоксикации лекарственными препаратами, лактатацидоз –
алиментарная недостаточность В12, интоксикации этанолом, метанолом,
салицилатами, печеночный синдром при НБО – гепатиты,
энтеровирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, интоксикации
препаратами вальпроевой кислоты, амиодароном, лимфомы,
гемоглобинопатии)
Ассоциации с интеркуррентными заболеваниями
(частые отиты при лизосомных болезнях накопления, нейтропения и
частые гнойные инфекции при гликогенозе I В, нарушения обмена
органических кислот, неонатальный сепсис Escherichia coli при
галактоземии)
Генетическая гетерогенность

10. ВАРИАНТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МАНИФЕСТАЦИИ НБО

Острые тяжелые расстройства в неонатальном периоде
Поздно появляющиеся острые или повторяющиеся
симптомы
Хронические прогрессирующие системные нарушения
Специфические постоянные признаки, указывающие на
определенные нозологические формы

11. НБО С ПСИХИАТРИЧЕСКИМИ И ПОВЕДЕНЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Заболевание
Психиатрические/поведенческие расстройства
МПС III
Выраженная гиперактивность, импульсивность, арессивность,
бесснонница, низкая толерантность к фрустрации
МПС II
Выраженная гиперактивность, импульсивность, арессивность,
бесснонница, низкая толерантность к фрустрации
Х-сцепленная АЛД
Десоциализация, раздражительность, обсессивное поведение
МЛД (с поздней маниф.)
Тревожность, депрессии, эмоциональная лабильность, шизофрения,
десоциализация, разорванность мышления, плохая память,
GM2- ганглиозидоз (с
поздней манифестацией)
Острые психозы с выраженным возбуждением, обсессивнопаранойяльные расстройства, галлюцинации, стереотипные
моторные автоматизмы
Болезнь Леша-Нихана
Выраженное стремление к самоповреждению
Порфирия
Хронические тревожность и депрессия, сопровождаемые
двигательным беспокойством, бессоннница, паранойя,
галлюцинации (во время острых кризов)
Болезнь ВильсонаКоновалова
Тревожность, депрессии, щизофрения, маниакально-депрессивный
психоз, асоциальное поведение
Ксантоматоз
Иллюзии, галлюцинации, кататония, зависимость,
раздражительность, возбудимость, агрессивность
Дефекты цикла
мочевины
Периодическая тяжелая раздражительность, беспокойство,
галлюцинации, паранойя

12. ЭТАПЫ ДИАГНОСТИКИ РЕДКИХ НБО

1.
2.
3.
4.
5.
6.
Стандартные скрининговые тесты
Количественные исследования
Нагрузочные пробы
Исследования вовлеченности в патологический
процесс органов и систем
Исследования активности ферментов
ДНК-диагностика

13. СПИСОК НБО, ПОДЛЕЖАЩИХ ДНК-ДИАГНОСТИКЕ

- Адреногенитальный синдром
- Адренолейкодистрофия
- Альбинизм
- Болезнь Вильсона-Коновалова
- Болезнь Гоше
- Болезни Норри
- Болезнь Краббе
- Болезнь Канавана
- Болезнь Тея-Сакса
- Болезнь Нимана-Пика
- Болезнь Вольмана
- Синдром Криглер-Найара
- Синдром Ли
- Гипофизарный нанизм
- Гиперхолестеринемия семейная
- Гликогенозы
- Дефицит среднецепочечной ацетил
КоА-дегидрогеназы жирных кислот
- Дефицит длинноцепочечнойацетил
КоАдегидрогеназы жирных кислот
- Нейрональный цероидный
липофусциноз 2 и 3 типов
- Маннозидоз
- Муковисцидоз
- Мукополисахаридозы
- Фенилкетонурия
- Галактоземия I и II типов
- Фруктоземия
- α-1-антитрипсина недостаточность

14. ПАТОМОРФОЛОГОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ОБРАЗЦЫ
МЕТОДЫ
ХРАНЕНИЕ
ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТОВ
Биоптат печени
Биоптат мышц
Биоптат ткани мозга
Выделение эритроцитов и
лейкоцитов
Фибробласты кожи
10-20 мг/кг веса
20-50 мг/кг веса
2-4 часа postmortem
10-20 мл периферической или
интракардиальной крови в гепарин
Хранить в
пластиковых
контейнерах в жидком
азоте
при -70°С
ХРОМОСОМНЫЕ И ДНК ИССЛЕДОВАНИЯ
Периферическая кровь
10-20 мл в стерильную пробирку с ЭДТА
Хранить при -70°С
БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Плазма крови
Цереброспинальная жидкость
10 мл
4 мл
Хранить при -20°С
ФОТО- И РЕНТГЕНОГРАФИЯ
Фотографии
Рентренограммы
Всего тела и аномалий развития (если присутствуют)
Всего тела в 2 проекциях, головы, грудной клетки, живота
КОМПЛЕКСНАЯ АУТОПСИЯ
Гистологическое исследование
Электронная микроскопия
Пораженные ткани
4% формальдегид
Реактив Карновского

15. ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ НБО

1. Контроль за накоплением субстрата
1.1. Диета с удалением субстрата
1.2. Контроль за эндогенной продукцией субстрата
1.3. Ускоренное выведение субстрата
2. Замещение продукта
2.1. Замещение продукта реакции
2.2. Заместительная ферментная терапия
3. Замещение кофакторов
4. Стимуляция митохондриального транспорта
электронов
5. Введение нормального гена
5.1. Пересадки органов
5.2. Клеточные технологии
5.3. Генотерапия
6. Психосоциальная помощь семье и ребенку

16. ДИЕТА С УДАЛЕНИЕМ СУБСТРАТА

Заболевание
Недостаточность фермента
Принцип лечения
Фенилкетонурия
ФА-гидроксилаза
ФА(-), возможно тирозин (+)
Лейциноз
Короткоцепочечная 2кетоациддекарбоксилаза
Лейцин (-), изолейцин (-), валин (-)
Гомоцистинурия
Цистатион-β-синтаза
Метионин (-), vit B6(+), бетаин (+)
Тирозинемия I
Фумарилацетоацетаза
ФА(-), тирозин (-)
Дефекты цикла мочевины
Некоторые Es синтеза мочевины
Белки (-), бензоат Na (+),
фенилацетат Na (+), аргинин (+),
цитруллин (+)
Метилмалоновая ацидемия
Метилмалонил-СоА-мутаза
ИзоЛей (-), Вал (-), Мет (-), треонини(-)
Пропионовая ацидемия
Пропионил-СоА-карбоксилаза
ИзоЛей (-), Вал (-), Мет (-), треонини(-)
Изовалериановая ацидемия
ИзовалерилСоА-дегидрогеназа
Белки (-), карнитин (+), глицин (+)
Глутаровая ацидурия, I
Глутарил-СоА-дегидрогеназа
Триптофан (-), лизин (-)
Галактоземия
Галактоз1фосфатдегидрогеназаза
Галактоза (-), лактоза (-)
Непереносимость фруктозы
Фру-1-фосфат и Фру-6фосфатальдолаза
Фруктоза (-), сукроза (-)
Гликогеноз, тип 1
Глюкоза-6-фосфатаза
Галактоза (-), фругтоза (-), Глюкоза/pol(+)

17. УСКОРЕННОЕ ВЫВЕДЕНИЕ СУБСТРАТА

Диализ (перитонеальный диализ, гемодиализ,
длительная вено-венозная гемофильтрация)
Использование бензоата, фенилацетата и
фенилбутирата натрия для удаления избытка азота при
дефектах цикла мочевины
Использование бетаина для лечения пиридоксинрезистентных форм гомоцистинурии
Использование карнитина и глицина для лечения
нарушений обмена органических кислот

18. КОНТРОЛЬ ЗА ЭНДОГЕННОЙ ПРОДУКЦИЕЙ СУБСТРАТА

Болезни аминокислотного обмена и
дефекты цикла мочевины во время
сопутствующих заболеваний –
высококалорийное безбелковое питание

19. ПРИМЕРЫ КОФАКТОРОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ НЕКОТОРЫХ НБО

КОФАКТОР
СУТОЧНАЯ ДОЗА
ЗАБОЛЕВАНИЕ
Тиамин (В1)
10-50 мг/кг
Лейциноз,
гиперлактатемия
Биотин (Н)
10-20 мг/кг
Пропионовая ацидурия,
гиперлактатемия
Кобаламин (В12)
1-2 мг/кг
Рибофлавин (В2)
20-40 мг/кг
Карнитин
50-100 мг/кг per os
400 мг i. v.
Метилмалоновая
ацидурия
Глутаровая ацидурия,
дефекты β-окисления
жирных кислот
Дикарбоксилацидемия,
гиперлактатемия,
короткоцепочечные
органические ацидемии

20.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФЕРМЕНТОТЕРАПИЯ
Болезнь Гоше – препарат церезим

21. ПРИМЕРЫ ТРАСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ ПРИ НБО

Трансплантация печени:
Недостаточность α1-антитрипсина, наследственная
тирозинемия, некоторые формы болезни ВильсонаКоновалова, гликогенозы 1А, 1В, IV, гемофилия А, болезнь
накопления эфиров холестерина, болезнь Гоше I типа, НиманаПика А
Трансплантация почек или печени/почек
Гипероксалурия I типа, цистиноз
Пересадки костного мозга
МПС 1, II, VI типов, болезнь Гоше, болезнь Фабри

22.

ПРИНЦИПЫ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ,
СЕМЕЙНОЙ И МАССОВОЙ ПРОФИЛАКТИКИ НБО
1. Своевременная диагностика, лабораторное
подтверждение и лечение нозологической формы
болезни.
2. ДНК-диагностика носительства патологического гена у
клинически здоровых членов семьи
3. Пренатальная диагностика при очередных
беременностях.
4. Массовое обследование новорожденных по
скрининговым программам.

23.

ПРИМЕРЫ
НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

24. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ЛАКТАЗНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дефектый фермент: лактаза (дисахаридаза) расщепляет молочный
сахар-лактозу на глюкозу и галактозу
Тип наследования: АР
Частота в популяции варьирует: в Северной и Средней Европе 20%
населения, Восточная и Юго-Восточная Азия -75-100%
Манифестация заболевания:обычно в 3-13 лет, реже в периоде
новорожденности
Клинические проявления:ощущение вздутия, урчание, переполнения
живота; осмотическая диарея, проявляющаяся тяжелым водянистым
поносом, возникающим через 30 мин-несколько часов после приема
молока или молочного продукта
Лечение:безлактозная диета, дополнительный прием кальция,
заместительная терапия ( препараты- «тилактаза», «Лактаза-Беби»)
Прогноз: благоприятный

25.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ
Генетически и клинически гетерогенная группа заболеваний
Дефектый фермент:
галактокиназа - GALK,
галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза - GALT, уридиндифосфатгалактозо-4-эпимераза - GALE
Клинические формы:
тип I - классическая галактоземия и галактоземия типа Дуарте
(вследствие дефекта GALT),
тип II - галактоземия вследствие системной недостаточности
GALK ,
тип III - галактоземия вследствие системной недостаточности
GALЕ.
Частота в популяции варьирует: от 1:667000 до 1:3800, в российских
популяциях порядка 1:16242

26.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа
Мутантный ген – GALT на 9р13
Дефектный фермент - галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза
Тип наследования: АР (аутосомно-рецессивный)
Манифестация заболевания:обычно в неонатальном периоде
Клинические проявления в раннем неонатальном периоде:
после нескольких кормлений женским молоком или его
заменителями (молочными смесями) возникают трудности
вскармливания, нарушение глотания, затянувшаяся желтуха,
срыгивания, рвота, диарея, мышечная гипотония, плохая прибавка в
весе, развивается гепатомегалия с признаками печеночной
недостаточности: гипербилирубинемия, гипогликемия, повышение
активности трансаминаз и содержания в плазме аминокислот
особенно фенилаланина, тирозина и метионина

27.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа
Вторичные осложнения:
-спленомегалия,
-нарушение свертывания крови,
-картина геморрагического диатеза и гемолитической анемии,
-симптомы почечной недостаточности - протеинурия, аминоацидурия,
-гипотрофия, кахексия,
-присоединение инфекции
(в 90% Escherichia coli) приводит к сепсису и шоку
-у 10-30% больных выявляется
катаракта, при раннем начале терапии носит обратимый характер
Лечение:назначение диеты, ограничивающей поступление в организм
лактозы и галактозы
Прогноз: при доброкачественном течении на фоне терапии формируется
самоограничение в потреблении молока. Возможны отдаленные
осложнения: задержка психомотрного развития, нарушение речи,
овариальная дисфункция, неврологические и психические нарушения

28.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа
Критерии диагноза:
повышенные концентрации галактозы и/или галактозо-1-фосфата,
снижение содержания глюкозы и толерантности к ней,
повышение уровня общего билирубина,
повышение активности трансаминаз (АлТ и АсТ),
повышение содержания ионов хлоридов натрия,
снижение показателя рН
повышение содержания аминокислот в крови и моче преимущественно
фенилаланина, тирозина, метионина
в моче: протеинурия, лейкоцитурия
ферментодиагностика эритроцитов, лейкоцитов или культуры кожных
фибробластов- резкое снижение или отсутствие активности фермента
GALT
Молекулярно-генетический анализ: поиск 6 частых мутаций (Q188R,
S135L, K285N, L195P, Y209C, F171S), при отсутствии таковых и при
полном клинико-биохимическом подтверждении диагноза- полное
секвенирование гена GALT.

29.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ I типа
Г.А., 2001 г.р. Диагноз при рождении: здорова
Диагноз клинический: Гепатоспленомегалия. Желтуха невыясненного генеза.
Диагноз галактоземии в возрасте 6 месяцев
Ферментодиагностика и ДНК-диагностика – не проводились.
Положительная динамика на фоне превентивной безлактозной и безгалактозной диетотерапии.

30.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ II типа
Мутантный ген – GALК на 17q24
Дефектный фермент - галактокиназа
Тип наследования: АР (аутосомно-рецессивный)
Манифестация заболевания:обычно в неонатальном периоде
Клинические проявления в раннем неонатальном периоде:
врожденная катаракта.
Критерии диагноза – те же

31.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГАЛАКТОЗЕМИЯ II типа
С.Э., 1998 г.р. Диагноз при рождении: ВУ гипоксия плода
Диагноз клинический: ДЦП. Врожденная двусторонняя катаракта
Диагноз в возрасте 6 лет (НИИ ПиДХ г.Москва)
Уровень галактозы в крови 40 мг%
(норма до 20 мг%)

32.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ
Мутантный ген – ALDA картирован на 9q21.3-22.2
Дефектый фермент - альдолаза В (фруктозо-1-фосфатальдолаза), в
норме осуществляет обратимое расщепление фруктозо-1-фосфата на Dглицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат. Накопление фруктозы и
фруктозо-1-фосфата в организме вызывает гипогликемию, а также
острую или хроническую интоксикацию ЦНС и других органов
Тип наследования: АР (аутосомно-рецессивный)
Манифестация заболевания. Описаны две формы заболевания:
Инфантильная - проявляется обычно в первом полугодии в период
введения в рацион фруктового пюре или сока;
Позднеинфантильная - характеризуется поздним началом (около 3-х
лет) и более мягким хроническим течением.

33.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ
Клинические проявления
рвота
отвращение к пище содержащей фруктозу
гепатомегалия, желтуха
слабость, вялость
гипервозбудимость
судороги, обусловленные гипогликемией
гипотрофия, кахексия
спленомегалия
почечно-тубулярная дисфункция
мелена
генерализованный отек

34.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ
Лабораторные данные:
-фруктозурия,
-альбуминурия,
-гипераминоацидурия,
-гиперфруктоземия после нагрузки фруктозой,
гипогликемия
Лечение: диета не содержащая фруктозу и сахарозу, переливание
плазмы
Прогноз: при своевременно начатом лечении благоприятный, без
лечения дети погибают от печеночной и/или почечной
недостаточности.

35.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ФРУКТОЗЕМИЯ
К.М., 1987 г.р. Диагноз при рождении: здоров. Болеет с раннего возраста.
Диагноз клинический: Хронический гепатит неясной этиологии. Непереносимость пищевых продуктов.
Жалобы: рвота, вздутие и боли в животе, отвращение к фруктам и овощам, непереносимость сладких на вкус
продуктов, затруднения глотания, тяжелые аллергические реакции кожи и слизистых оболочек в виде отек
Квинке, вплоть до анафилактического шока.
Диагноз: Фруктоземия в 15 лет. ДНК-диагностика в МГНЦ РАМН: А174D/ А174D в гене ALDA

36.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДОЗЫ

37.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
БОЛЕЗНЬ ГОШЕ
АР-наследование Ген GBA, 1q21-q31 Измененный фермент - глюкоцереброзидаза
Г.А., 2003 г.р. Диагноз при рождении: Здоров
Диагноз клинический: Паховая грыжа. Гепатоспленомегалия.
Портальная гипертензия. Фиброхолангиокистоз.
Фенотипически: прогрессирующая спленомегалия, гепатомегалия,
анемия, лейкопения, тромбоцитопения, страбизм, ригидность
затылочных мышц, затруднения дыхания и глотания.
Диагноз в 3 мес.
Ферментодиагностика:
Активность β-D-глюкозидазы - 1,6 нм/мг/час
Активность хитотриозидазы - 10100,0 нм/мл/час
ДНК-диагностика:
Мутация L 444 P в гомозиготном состоянии
Умер в 6 мес.

38.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗЫ

39.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ VI типа
АР-наследование Ген ARSB, 5q13.3 Измененный фермент - арилсульфатаза В
Т.М., 1988 г.р.
Диагноз при рождении: здорова
Диагноз клинический: хондродистрофия.
Фенотипически: низкий рост (96 см), скафоцефалия, погрубение
черт лица, экзофтальм, синофриз, короткий и широкий нос,
толстые губы, низко расположенные и
деформированные ушные раковины,гипертрихоз, низкий рост
волос на лбу и затылке, короткая и широкая шея, кифосколиоз,
деформация грудной клетки, утолщение костей и
тугоподвижность суставов,пупочная грыжа, кардиомегалия,
гепатоспленомегалия, помутнение роговицы,
кондуктивная тугоухость.
Интеллект – соответственно возрасту
Диагноз в 9 лет
Экскреция ГАГ с мочой: Гиперэкскреция дерматансульфата
Ферментодиагностика:Активность Арилсульфатазы В
3,9 нмоль/мг белка/час (норма 52,8-119,8
)
ДНК-диагностика – в работе

40. НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ГЛИКОГЕНОЗЫ

Тип I - болезнь Гирке (10 клинических форм)
Тип II - болезнь Помпе (3 клинические формы)
Тип III - болезнь Кори (2 клинические формы)
Тип IV - болезнь Андерсона
Тип V - болезнь Мак-Ардла
Тип VI - болезнь Герса
Тип VII - болезнь Таруи

41. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип I (болезнь Гирке)

Дефектый фермент: глюкозо-6-фосфотаза, катализирует
конечную реакцию глюконеогенеза и гидролиз гликогена,
гидролизуя глюкозо-6-фосфат на глюкозу и неорганический
фосфат, является единственным источником обеспечения
организма большими концентрациями глюкозы,
недостаточность фермента ведет к гипогликемии даже при
малейшем голодании из-за блокады гликогенолиза и
глюконеогенеза и накоплению гликогена в печени, почках и
слизистой кишечника, приводя к дисфункции этих органов
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания:обычно 3-4-й месяц жизни

42. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип I (болезнь Гирке)

Большой живот, гепатомегалия, нефромегалия
гипогликемия, часто с судорогами
задержка роста
аденома печени, гепатома, карцинома печени
множественные ксантомы
«кукольное лицо»
метаболический ацидоз
подагрический артрит при хроническом течении
хроническая почечная недостаточность
легочная гипертензия
хроническая сердечная недостаточность

43. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип II (болезнь Помпе)

Дефектый фермент: α-D-глюкозидаза участвует в гидролизе
гликогена в мышцах и печени, ее недостаточность ведет к
отложению негидролизованного гликогена в лизосомах мышцсердечной и скелетных «пенистые клетки», постепенное
нарушение метаболизма мышечных клеток приводит к их
гибели, что сопровождается прогрессирующей мышечной
дистрофией.
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: при раннеинфантильной форме
неонатальный период, при ювенильной форме 3-10 лет, взрослая
форма 20-30 лет

44. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип II (болезнь Помпе)

Мышечная слабость, включая дыхательную мускулатуру
снижение двигательной активности
прогрессирующая мышечная дистрофия
задержка психомоторного развития, ребенок недержит голову, не
сидит
гипертрофия мышц при пальпации
дисфагия
макроглоссия
кардиомегалия
диспное, ателектазы легких
хроническая сердечная недостаточность
вакуолизированные лимфоциты в крови

45. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип III (болезнь Кори)

Дефектый фермент: амило-1,6-глюкозидаза,
фермент укорачивающий цепи.
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: обычно 1-й год жизни,
клинически напоминает гликогеноз I типа, но с более
легким течением

46. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип III (болезнь Кори)

гепатомегалия
гипогликемия
гиперлипидемия
толерантность к глюкозе и фруктозе
повышение трансаминаз
перипортальный фиброз
опухоли печени

47. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип IV (болезнь Андерсена)

Дефектый фермент:
амило-1,4:1,6-глюкотрансфераза, ветвящий фермент
участвует в метаболизме гликогена при точках
ветвления гликогенового «дерева».
Тип наследования: АР
Манифестация заболевания: обычно 1-й год жизни,
реже до 3-х лет.

48. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип IV (болезнь Андерсена)

Рвота
диарея
нарушение вскармливания
задержка физического развития
прогрессирующая гепатоспленомегалия
печеночная недостаточность с исходом в цирроз, с клиникой
портальной гипертензии, асцитом, варикозным расширением вен
пищевода
мышечная гипотония, гипо/арефлексия
мышечная атрофия
тяжелая кардиомиопатия

49. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип V (болезнь Мак-Ардла)

Дефектый фермент: мышечная
фосфорилаза
Тип наследования: АР
Клинические проявления: мышечные
крампи, мышечная слабость, рабдомиолиз

50. Болезни углеводного обмена Гликогенозы - Тип VI (болезнь Герса)

Дефектный фермент: фосфорилаза
Тип наследования: АР
Клинические проявления: гепатомегалия,
отставание в росте, «кушингоидное» лицо,
гипогликемия

51. Болезни обмена аминокислот

Фенилкетонурия I, II, III типы,
материнская ФКУ
Тирозинемия I, II, III типы
Альбинизм (3 типа)
Гомоцистинурия
Алкаптонурия
Болезнь мочи с запахом кленового
сиропа

52.

53.

54.

55.

56.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ
АР-наследование
Ген PAH, PKU1 - 12q24.1
Измененный фермент - фенилаланингидроксилаза
С.А., 1983 г.р.; Диагноз ФКУ в 2,5 года (г.Санкт-петербург); Лечение в течение 10 лет.
Клинический диагноз: Олигофрения в степени глубокой имбецильности. Кожноаллергический синдром.
Спектр аминокислот крови: фенилаланин – 24,3 мг% (норма до 2 мг%),
ДНК-диагностика: Мутация R408W не обнаружена. Семья частично информативна

57.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
ТИРОЗИНЕМИЯ
АР-наследование
Ген FAH - 15q23-25
Измененный фермент - фумарилацетоацетаза
Б.Я., 1998 г.р.; УЗИ плода: не проводилось; Диагноз при рождении: здорова;
Диагноз клинический: Органическое поражение ЦНС. Грубая задержка физического и умственного
развития. Синдром мальабсорбции.
Фенотипически: грубая задержка физического, речевого и умственного развития, кахексия, рвота,
гиперрефлексия, мышечная гипотония, сухость и экзематозные изменения кожи, ксантоматоз бровей и
ресниц, специфический запах мочи - «кипящей капусты».
Диагноз в 3 года (г.Москва). Спектр аминокислот крови: тирозин - 4,2 мг% (норма – 0,3 - 2,1 )
ДНК-диагностика – не проводилась

58.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
АЛЬБИНИЗМ
АР-наследование
Ген TYR - 11q14-q21 Измененный фермент – тирозиназа
К.О., 1992 г.р. , УЗИ плода: не проводилось, Диагноз при рождении: здорова.
Диагноз клинический: Альбинизм?
Фенотипически: депигментация кожи, волос, радужек, светобоязнь, красный зрачковый рефлекс, сложный
гиперметропический астигматизм, горизонтальный нистагм, амблиопия высокой степени, снижение
остроты зрения.
ДНК -диагностика – не проводилась (высокая стоимость анализа – 200$)

59.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ
ГИПЕРЛИЗИНЕМИЯ
АР-наследование
Ген -?
Измененный фермент: ?
Л.Ю., 2002 г.р.; УЗИ плода в сроке 24 недели: без патологии
Диагноз при рождении: перинатальное поражение ЦНС
гипоксического генеза, ВУИ?
Диагноз клинический: Синдром спастического тетерапареза.
Грубая задержка психо-моторного развития.
Диагноз в 1,5 года
Фенотипически: грубая задержка психомоторного развития,
дефицит массы тела, мышечная гипотония,
слабость связочного аппарата, гипермобильность
суставов, генерализованные судороги, тремор головы,
гиперкинезы туловища и конечностей,
гипопигментация кожи, волос, радужек.
Спектр аминокислот крови:
лизин – 1708,0 нМ/мл (норма – 52,0 – 196,0)
ДНК-диагностика – не разработана