Особенности клинических проявлений наследственной патологии

1.

2.

3.

Наследственное многообразие человека — результат
длительной эволюции. Биологической и социальной. У человека
как социального существа естественный отбор со временем
протекал всё в более специфических формах, что, безусловно,
расширяло наследственное разнообразие популяций.
Сохранялось то, что могло «отметаться» у животных, или,
наоборот, терялось то, что нужно животным. Например, более
полноценное обеспечение себя пищей и возможность
удовлетворять потребность в витамине С позволили человеку в
процессе эволюции «утерять» ген L - гулонолактоноксидазы,
катализирующей у животных синтез аскорбиновой кислоты.
Наличие этого гена у животных страхует их от развития цинги, а
человек из-за такой «всеобщей врождённой ошибки
метаболизма» подвержен авитаминозу С.
В процессе эволюции человек «приобретал» и
нежелательные признаки, имеющие прямое отношение к
патологии.

4.

Большинство мутаций увеличивает полиморфизм человеческих популяций
(группы крови, цвет волос, рост, разрез глаз и др.), но иногда мутации
затрагивают жизненно важные функции, а это уже приводит к болезни.
Таким образом, наследственная патология — часть наследственной
изменчивости, накопившейся за время эволюции человека. Человек, став
биологическим видом Homo sapiens (Человек разумный), как бы заплатил за
«сапиентацию» своего вида накоплением патологических мутаций.
К эффектам мутационного груза относится летальность. Она проявляется
гибелью гамет, зигот, эмбрионов, плодов, смертью детей.
Исходы всех клинически зарегистрированных беременностей
распределяются следующим образом: спонтанные аборты — 15%,
мертворождения — 1%, живорождения —84%.
Для большинства наследственных болезней характерна сниженная
фертильность, обусловленная нарушением репродуктивной функции.
Медицинские и социальные последствия мутационного процесса:
социальная дизадаптация (инвалидность) больных, повышенная
потребность в медицинской помощи и сниженная продолжительность
жизни

5.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от относительной
значимости наследственных и средовых факторов в их развитии можно
подразделить на 3 группы: наследственные болезни, болезни с
наследственной предрасположенностью, ненаследственные болезни
Наследственными болезнями называют такие болезни, этиологическим
фактором которых являются мутации. Проявление патологического действия
мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды.
О болезнях с наследственной предрасположенностью говорят тогда, когда
болезнь развивается у лиц с определённой генетической характеристикой
под влиянием факторов окружающей среды. Эти болезни называют также
мульти факториальными.
В происхождении ненаследственных болезней определяющую роль играет
среда. Сюда относится большинство травм, инфекционных болезней, ожоги
и т.д. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических
процессов (выздоровление, восстановительные процессы, компенсация
нарушенных функций).

6.

Многоплановость клинических и лабораторных проявлений любого
заболевания охватывается понятием клинического полиморфизма. О
причинах клинического полиморфизма в общей форме можно сказать, что он
обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов.
Генетические причины полиморфизма наследственных болезней
обусловлены генетической уникальностью каждого индивида. Конкретные же
механизмы обусловлены либо генетической гетерогенностью (мутации в
разных локусах или множественные аллели), либо модифицирующим
влиянием всего генотипа особи, т.е. генотипической конституцией индивида.
Термин «наследственные болезни» неадекватен термину «врождённые
болезни». Под врождёнными болезнями понимают такие состояния, которые
существуют уже при рождении ребёнка. Врождённые болезни могут быть
обусловлены наследственными и ненаследственными факторами. последним
относятся все врождённые пороки, возникшие в результате тератогенного
действия внешних факторов, врождённые инфекции (сифилис, краснуха и
др.).

7.

Термин «семейные болезни» также не является синонимом термина
«наследственные болезни». Семейные болезни могут быть наследственными и
ненаследственными. Этот термин не говорит ни о чём, кроме того, что
заболевание встречается среди членов одной семьи, да и само понятие семьи
включает родственников от двух до нескольких поколений.
Наследственные болезни в строгом смысле слова подразделяют на две
большие группы: генные и хромосомные.
Генные болезни — болезни, вызываемые генными мутациями.
Хромосомные болезни определяются хромосомными и геномными
мутациями.

8.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПАТОЛОГИИ:
Семейный характер заболевания
Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение
и их очень трудно отличать от ненаследственных по клиническим
проявлениям, но:
1. Специфические симптомы наследственных болезней
Наличие у больного редко встречающихся специфических симптомов или
их сочетаний даёт основание думать о врождённой или наследственной
природе заболевания. Например, вывих или подвывих хрусталика глаза
характерен для трёх наследственных форм: синдромов Марфана, Вейля—
Марчезани и гомоцистинурии.
Голубые склеры характерны для несовершенного остеогенеза и некоторых
других болезней соединительной ткани.

9.

2. Множественные патологические изменения органов и систем
Первичное вовлечение в патологический процесс многих органов или даже
систем позволяет думать о наследственной причине заболевания.
Большинство мутантных генов, вызывающих наследственные болезни, даёт
плейотропный эффект, вследствие чего в процесс вовлекаются многие
органы.
Плейотропное действие гена (плейотропия — влияние одного гена на
формирование нескольких признаков) — универсальная генетическая
закономерность, имеющая прямое отношение к клиническим проявлениям
наследственной патологии.
Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия
мутантного белка или фермента — первичных продуктов мутантных аллелей.
При фенилкетонурии нарушается обмен фенилаланина, в результате чего
не синтезируется тирозин. Вследствие этого уменьшается или прекращается
образование меланина, что ведёт к гипопигментации кожи, волос и радужки.
Патологические метаболиты (фенилпировиноградная кислота и др.) вызывают
нарушение процессов развития и функционирования нервной системы
(повышенная возбудимость, тремор, судорожные припадки, умственная отсталость).
Казалось бы, это очень разнородные симптомы, но в основе всех
этих множественных проявлений лежит первичный эффект недостаточности
(или отсутствия) активности фенилаланингидроксилазы.

10.

Вторичная плейотропия обусловлена осложнениями первичных патологических
процессов.
Муковисцидоз обусловлен ошибкой в синтезе трансмембранного белка,
обеспечивающего ионный транспорт в клетках. Нарушение ионного транспорта Na+
и СL- ведёт к формированию густой слизи в бронхах или в экзокринной части
поджелудочной железы. За этим следуют вторичные процессы лёгочных инфекций и
нарушения переваривания пищи.
3. «Резистентность» к наиболее распространённым методам терапии.

11.

Врождённые пороки развития
Под термином «врождённый порок развития» понимают морфологический
дефект органа, части органа или большой области тела, ведущий к
нарушению функции органа(ов). Врождённые пороки развития являются
следствием нарушенного органогенеза. В литературе можно встретить ещё
более общий термин — «врождённые аномалии» (или дефекты).

12.

Это результат нарушения генетического контроля морфогенеза
Стадии морфогенеза
Преэмбриональная
Первое клеточное деление -30 ч…Зигота попадает в полость матки -4
дня…Имплантация – 5-6 дней…..Образование двуслойного диска – 12 дней
Инактивация хромосомы X – 16 дней.
Эмбриональная
Органогенез – 4-8 нед…Формирование головного и спинного мозга – 4
нед…Первые признаки сердца и закладки конечностей – 6 нед….Появляются
пальцы – 8 нед… Нёбо закрывается и образуются суставы – 10 нед….Половая
дифференцировка почти заканчивается – 12 нед.
Плодная (фетальная)
Ощущается движение плода – 16-18 нед….Открыты веки. Плод жизнеспособен при
специальном уходе – 24-26 нед….Быстрая прибавка массы тела вследствие роста
и аккумуляции жира – 28-38 нед.

13.

Семейства эмбриональных генов
Гомеобоксные гены (homeobox— НОХ) содержат 180 пар нуклеотидов,
продукты которых определяют транскрипционные факторы осевой
дифференцировки эмбриона. Мутаций НОХ генов у человека, не обнаружено.
Это говорит о том, что любые мутации в этом семействе ведут к прекращению
развития эмбриона на самых ранних стадиях.

14.

Спаренные гены {paired-box— PAX). У человека и мыши обнаружено 8 PAX генов по
гомологии с соответствующими генами человека. У мышей мутации в генах
PAX 1, PAX3, PAX 6 приводят к аномалиям развития позвоночника, глаз и образования
пигмента. У человека мутации в гене PAX 3 приводят к развитию аутосомнодоминантного синдрома Варденбурга (глухота, гетерохромия радужки, белая прядь
волос надолбом).

15.

Гены цинковых пальцев (zinc finger) называются так в связи с тем, что кодируемые
ими аминокислотные последовательности (транскрипционные факторы) расположены
между двумя отдельными цистеиновыми остатками, образующими комплекс с ионами
цинка, похожий на палец.
Транскрипционные белки, содержащие цинковые пальцы, играют важную роль в
развитии. Например, мутация в гене этой группы, локализованном на хромосоме 7 и
обозначенном GLI3, приводит к развитию цефалополисиндактилии Грейга, которая
характеризуется аномалиями черепа и рук (дополнительные и/или сросшиеся пальцы).
Мутации в локусе хромосомы 11 приводят к нарушению развития почек и половой
дифференцировки.

16.

Транскрипционные факторы семейства SOX обнаружены в спинном и
головном мозге плода. Более детально их функция ещё не выяснена, хотя уже
известна их локализация в хромосомах (SOX2— хромосома 3; SOX 3—
хромосома X; SOX4— хромосома 6). Описан ген SOX9 (хромосома 17q),
мутации в котором ведут к кампомелической дисплазии.
Кампомелическая дисплазия - редко встречающееся летальное заболевание.
Сперцифическим признаком заболевания является то, что 75% таких детей с
мужским кариотипом имеют нарушение развития половых органов, женские
или недифференцированные половые органы.

17.

Классификация врождённых пороков
Наследственно обусловленные врождённые пороки развития возникают у
индивидов при наличии либо генных мутаций, эффект которых проявляется в
виде эмбрионального дисморфогенеза, либо хромосомных и геномных
мутаций (хромосомные болезни).
Экзогенно обусловленные пороки развития являются следствием действия
тератогенных факторов в эмбриональном периоде, когда осуществляется
органогенез. Механизм их действия во многом неясен. Тератогены могут
оказывать
цитоповреждающее
действие,
вызывать
нарушение
дифференцировки клеток в зачатках органов или мутации. Хорошо доказано
тератогенное действие ионизирующей радиации, лекарственных веществ
(талидомид, диазепам, гидантоин, варфарин, вальпроевая кислота,
аминоптерин, стероидные гормоны и др.), вредных привычек (курение,
алкоголь), недостаточного питания (дефицит витаминов и микроэлементов),
биологических факторов (краснуха, цитомегалия).
Наибольшая чувствительность зародыша человека к тератогенным
факторам проявляется дважды: в конце 1-й — начале 2-й недели и между
3-й и 6-й неделей. Эти два срока называют критическими периодами
развития.

18.

Мультифакториальными врождёнными пороками развития называют
такие формы патологии, которые вызваны совместным действием
наследственных и экзогенных факторов, причём ни один из них отдельно не
является причиной порока.
Классификация
онтогенеза
врождённых
пороков
в
зависимости
от
стадии
1. Гаметопатии. Такие состояния, когда в гаметах есть мутации, нарушающие
нормальное развитие организма. Все врождённые пороки развития наследственной
природы — следствие гаметопатий.
2. Бластопатии. Пороки, возникающие в результате поражения бластоцисты.
Следствием бластопатий являются такие пороки развития, как циклопия,
сиреномелия, а также мозаичные формы хромосомных и реже генных болезней.

19.

3. Эмбриопатии — нарушение развития зародыша (эмбриона). В строгом
смысле этого термина все врождённые пороки развития независимо от
этиологии являются эмбриопатиями, поскольку именно в эмбриональном
периоде происходит формирование органов. Однако к эмбриопатиям
целесообразно относить лишь пороки тератогенной природы, т.е. те пороки,
которые возникают в результате действия повреждающего фактора в период от
15-го дня после оплодотворения до конца 8-й недели внутриутробного
развития.
4. Фетопатии. Пороки или аномалии развития, возникающие на плодной
(фетальной) стадии развития, называются Они возникают в результате
воздействия повреждающих (тератогенных) факторов в период от 9-й недели
внутриутробного развития до родов. К фетопатиям относятся нарушения
развития плода, вызванные интоксикацией у матери (диабетическая,
алкогольная, инфекционная).

20.

Признаки дизморфогенеза в диагностике наследственной и врождённой
патологии
Разнообразные признаки дизморфогенеза являются составной частью мномногих наследственных и врождённых болезней. Большинство признаков
дизморфогенеза нарушают функцию того органа, к которому они относятся
(кожа, глаза, нёбо, конечность и т.д.).
Любое нарушение морфогенеза имеет диагностическую значимость,
при обследовании больных необходимо проводить внимательный осмотр на
предмет выявления признаков дисморфогенеза.
Перечень признаков дизморфогенеза
1. Кожа: ангиомы, телеангиэктазии, венозная сеть, пигментные пятна,
депигментация, тёмно-коричневые «веснушки» (более 20), грихоз, гирсутизм,
липомы, фибромы, келоидные рубцы, повышенная растяжимость.

21.

Складчатая вялая кожа у девочки 6
лет.

22.

2. Подкожная жировая клетчатка: избыточное отложение, уменьшенное
количество.
3. Мышцы: гипертрофия, гипотрофия, аплазия.
4. Волосы: сухие, редкие, шерстистые, алопеция (тотальная, гнёздная), седая
прядь надо лбом, низкий рост волос на лбу.

23.

5. Череп: гидроцефалия, микроцефалия, макроцефалия, брахицефалия,
долихоцефалия, выступающий лоб, выступающий затылок, плоский
затылок.
6. Ушные раковины: анотия, макротия, микротия, деформированные, низко
расположенные, оттопыренные, отклонённые назад, завитки со сглаженным
упрощенным рисунком, предушные фистулы, предушные папилломы.
гидроцефалия

24.

анотия

25.

7. Лицо: плоское, круглое, треугольное, вытянутое, грубые черты.
Маннозидо́зы —заболевания
из группы лизосомных
болезней накопления с
аутосомно-рецессивным
типом наследования.
Генетически
детерминированный дефект
фермента (α- или βманнозидазы)

26.

8. Область глаз и глаза: антимонголоидный и монголоидный разрез глаз,
эпикант, телекант, гипертелоризм, гипотелоризм, птоз, блефарофимоз,
страбизм (косоглазие), микрофтальм, экзофтальм, короткая глазная щель,
двойной или тройной ряд ресниц, колобома радужки, герохромия радужек,
голубые склеры.
Птоз —опущение
органа.

27.

Голубые склер
ы обусловлены
тем, что через
истонченную и
особенно прозра
чную
склеру просвеч
ивается пигмент
сосудистой
оболочки.

28.

9. Челюсти: прогения, ретрогения, макрогения и микрогения, микрогнатия и
макрогнатия.
Прогения дефект прикуса,
при котором
нижняя челюсть
выступает
вперёд (по
сравнению с
верхней).

29.

РЕТРОГЕНИЯ, дистальное
отклонение нижней челюсти,
обычно являющееся следствием ее
недоразвития.
Макрогнатия - заметное увеличение
размеров одной челюсти (обычно
нижней) по сравнению с другой
(верхней).

30.

10. Губы и полость рта: макростомия и микростомия, губы тонкие, толстые;
нёбо плоское, высокое, арковидное, готическое, расшелина нёба, раздвоение
язычка; макроглоссия и микроглоссия, короткая уздечка языка,
множественные уздечки губ.
Макростомия чрезмерно
широкая ротовая
щель вследствие
поперечной расще
лины лица и
представляет
собой дефект
мягких тканей угла
рта и щеки.