Общие вопросы фармакокинетики

1. ЛЕКЦИЯ 1_2

МСвечернее
МДК 02.01. СУ при различных заболеваниях и состояниях. Клиническая фармакология
ЛЕКЦИЯ 1_2
РОЛЬ МЕДИЦИНСКОЙ СЕСТРЫ В
ОСУЩЕСТВЛЕНИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ
НА НАЗНАЧЕНИЮ ВРАЧА. ОБЩИЕ
ВОПРОСЫ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
Подготовил к.м.н., преподаватель ГБПОУ «КОМК» Катков Е.В.

2. ПЛАН ЛЕКЦИИ № 1_2

1. Пути введения лекарственных веществ.
1а. Достоинства и недостатки приема лекарственного вещества (ЛВ) внутрь.
Понятие о биодоступности.
1б. Достоинства и недостатки приема ЛВ внутрь (под язык).
1в. Достоинства и недостатки приема ЛВ) внутрь (через прямую кищку).
1г. Достоинства и недостатки инъекционного пути введения ЛВ.
1д. Достоинства и недостатки ингаляционного пути введения ЛВ.
1е. Достоинства и недостатки местного применения ЛВ (нанесение на кожу и
слизистые).
2. Способы проникновения лекарственных веществ через мембрану клетки, их
характеристика.
3. Судьба лекарственного вещества в организме. Всасывание. Факторы, влияющие
на всасывание лекарственного вещества в желудочно-кишечном тракте.
4. Понятие о «широте терапевтического действия» препарата. Примеры препаратов
с узким и широким терапевтическим диапазонами.
5. Распределение лекарственного вещества (ЛВ) в организме человека.
6. Факторы, влияющие на распределение ЛВ в организме человека.
7. Депонирование ЛВ в организме человека. Характеристика.
8. Биотрансформация ЛВ в организме человека. Характеристика.
9. Выведение ЛВ из организма человека. Характеристика.

3. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ (ЛВ)

ЭНТЕРАЛЬНЫЕ
(через пищеварительный тракт)
- сублингвальный (под язык)
- трансбуккальный (за щеку)
- пероральный (внутрь, per os)
- ректальный (через прямую
кишку, per rectum)
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ
(минуя пищеварительный тракт)
- подкожный
- внутримышечный
- внутривенный
- внутриартериальный
- под оболочки мозга
- около/внутрисуставной
- внутрибрюшинный
- интрастернальный
- ингаляционный
- интраназальный
- в полость конъюнктивы
- в наружный слуховой проход
- трансдермальный и др.

4. ПРИЕМ ЛВ ВНУТРЬ

Достоинства
• простота и удобство
приема
• не требуется
медперсонал или
обученный человек
• большой выбор
лекарственных форм
для назначения
• лекарственные
формы для приема
внутрь стоят дешевле,
чем лекарственные
формы для инъекций и
ингаляций
• современные
препараты для приема
внутрь
характеризуются
высокой
биодоступностью!
Недостатки
• относительно медленное
наступление терапевтического
эффекта
• возможность больших
индивидуальных различий в
скорости и полноте
всасывания;
• невозможность применения
ЛВ, плохо абсорбирующихся
слизистой оболочкой ЖКТ
(например, стрептомицин),
разрушающихся в просвете
ЖКТ (например, инсулин,
окситоцин) либо при
прохождении через печень
(например, гормоны), а также
ЛВ оказывающих сильное
раздражающее действие на
слизистую ЖКТ
Рекомендации
• принимать стоя или или
сидя, запивая питьевой
водой в объеме не менее
100 мл. Некоторые
таблетки и капсулы в
случае приема больными в
положении лежа могут
задерживаться в пищеводе
и вызывать его
изъязвление, особенно у
пожилых людей, у
которых нарушена
перистальтика. Для
профилактики этого
осложнения таблетки и
капсулы следует запивать
большим количеством
воды

5. ПРИЕМ ЛВ ВНУТРЬ (окончание)

Достоинства
Недостатки
• невозможность (или
неудобство) ввода ЛВ через
рот при нарушении
проходимости верхних
отделов ЖКТ, рвоте,
желудочно-кишечном
кровотечении,
бессознательном состоянии
больного, у детей до 3-х лет
(некоторые лекарственные
формы: таблетки, драже,
капсулы, аэрозоли)
• влияние пищи на всасывание
ЛВ
• влияние ЛВ на всасывание
друг друга при их
одновременном применении
Рекомендации

6. Биодоступность — часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока.

ПОНЯТИЕ О БИОДОСТУПНОСТИ
Биодоступность — часть введенной дозы
лекарственного вещества, которая в неизмененном виде
достигла системного кровотока. Биодоступность обычно
выражают в процентах. Биодоступность вещества при
внутривенном введении принимается равной 100%. При
введении внутрь или другими путями биодоступность
менее 100%. В справочной литературе обычно приводят
значения биодоступности лекарственных веществ для
введения внутрь.

7. ПРИЕМ ЛВ ВНУТРЬ (ПОД ЯЗЫК)

Достоинства
Недостатки
• простота и удобство
приема
• не требуется
медперсонал или
обученный человек
• ЛВ не повергается
воздействию
желудочного сока и не
биотрансформируется
(так как попадает в
системный кровоток,
минуя печень)
• быстрота наступления
эффекта. Такой прием
эффективен при ряде
неотложных состояний
(неосложненный
гипертонический криз,
приступ стенокардии)
• назначают только ЛВ с
высокой растворимостью в
липидах (нитроглицерин,
клонидин, нифедипин,
метилтестостерон, прегнин,
анаболические препараты
• при частом применении
ЛВ возможно раздражение
слизистой полости рта
Рекомендации
• препарат следует
держать под языком до
полного рассасывания.
Проглатывание
нерастворившейся части
ЛВ со слюной снижает
эффективность этого
пути введения

8. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ВНУТРЬ (В ПРЯМУЮ КИШКУ)

Достоинства
• простота
• не требуется
медперсонал или
обученный человек
(исключение дети
начального возраста)
• многие ЛВ (особенно
неионизированные
жирорастворимые
соединения) хорошо
всасываются с
поверхности ее
слизистой оболочки и,
как следствие быстрое
наступление эффекта
Недостатки
Рекомендации
• выраженные
• ЛВ в виде лечебной
индивидуальные колебания клизмы может вводиться
скорости и полноты
в объеме не более 100 мл
всасывания ЛВ
• короткий контакт ЛВ со
слизистой оболочкой;
• затруднения
психологического характера
и неудобства применения
(на работе, в путешествии и
т.п.)
• возможно раздражающее
действие на слизистую
прямой кишки

9. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ВНУТРЬ (В ПРЯМУЮ КИШКУ) (окончание)

Достоинства
• ЛВ, абсорбирующиеся в
нижней части прямой кишки,
через нижние
геморроидальные вены
попадают в системный
кровоток, минуя печень
• ректальное введение ЛВ
позволяет избежать
раздражения слизистой
желудка
• таким образом можно
применять ЛВ, когда
затруднено или невозможно их
введение per os (тошнота,
рвота, спазм или
непроходимость пищевода или
выходного отдела желудка)
Недостатки
Рекомендации

10. ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ПОДКОЖНО

Достоинства
Недостатки
Рекомендации
• практически вся доза попадает в
системный кровоток (исключение
шок, низкое АД)
• всасывание ЛВ, а
следовательно, и проявление
терапевтического эффекта,
происходит медленнее, чем при
в/в и в/м (через 15-20 минут после
инъекции)
• однако эффект сохраняется
дольше за счет создания депо
препарата
• инъекции может выполнять
обученный человек
• возможность введения ЛВ,
которые не всасываются из ЖКТ
или раздражают его слизистую
• показан при рвоте, поносе,
нарушении проходимости ЖКТ
• плохо всасываются
ЛВ при
недостаточности
периферического
кровообращения
(шок, низкое АД)
• болезненность
• дополнительные
расходы (шприц,
спирт, вата)
• применяют стерильные,
изотонические водные
масляные растворы, не
обладающие
раздражающим действием
(подкожная жировая
клетчатка богата болевыми
окончаниями) и не
вызывающих спазм
сосудов кожи
• объем вводимого
раствора (при
одномоментном введении)
не должен превышать 2 мл

11. ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ВНУТРИМЫШЕЧНО

Достоинства
Недостатки
Рекомендации
• практически вся доза попадает в
системный кровоток (исключение
шок, низкое АД)
• относительно быстрое
наступление эффекта
(растворимые лекарственные
вещества всасываются в течение
10-15 мин)
• можно применять ЛВ,
оказывающие умеренное
раздражающее действие, а также
депо-препараты
• возможность введения ЛВ,
которые не всасываются из ЖКТ
или раздражают его слизистую
• показан при рвоте, поносе,
нарушении проходимости ЖКТ
• плохо всасываются
ЛВ при
недостаточности
периферического
кровообращения
(шок, низкое АД)
• болезненность,
формирование
постинъекционного
инфильтрата (иногда
переходящего в
абсцесс)
• необходим
обученный
медперсонал
• дополнительные
расходы (шприц,
спирт, вата)
• применяют стерильные
изотонические водные и
масляные растворы и
суспензии;
• объем вводимого
вещества не должен
превышать 10 мл;
• не следует делать
инъекции вблизи нервных
стволов, так как
раздражающие вещества
могут повреждать нервные
волокна, в результате чего
появляются сильные боли,
а иногда парез мышц

12. ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ВНУТРИВЕННО

Достоинства
Недостатки
Рекомендации
• быстрое наступление
эффекта (иногда эффект «на
игле»)
• точное дозирование (100%
биодоступность)
• быстрое прекращение
поступления препарата в
кровяное русло при
возникновении побочных
реакций
• возможность введения ЛВ,
которые не всасываются из
ЖКТ или раздражают его
слизистую оболочку
• показан при рвоте, поносе,
нарушении проходимости
ЖКТ
• при несоблюдении
скорости введения
повышается риск
побочных эффектов
• необходим обученный
медицинский персонал
• при длительном
использовании этого
способа введения
возможно развитие
венозного тромбоза
• при внутривенных
инъекциях возможно
инфицирование вирусами
гепатита и ВИЧ
• дополнительные расходы
(шприц, система, спирт,
вата)
• применяют стерильные
водные растворы или
жировые ультраэмульсии
заводского приготовления;
• допустимо введение
гипертонических
растворов (не более 20-40
мл) и средств со слабым
раздражающим действием
(во избежание флебита
вены промывают
физиологическими
растворами глюкозы или
натрия хлорида)

13. ИНЪЕКЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ. НАЗНАЧЕНИЕ ЛВ ВНУТРИВЕННО (окончание)

Достоинства
Недостатки
Рекомендации
• внутривенные инъекции
проводят медленно, чтобы
в органах с богатым
кровоснабжением
(головной мозг, сердце,
легкие, почки, печень) не
создавались токсические
концентрации лекарств;
• соблюдать технику в/в
инъекций, так как
попадание ЛВ в около
венозное пространство
может вызвать сильное
раздражение тканей,
вплоть до некроза.

14. ИНГАЛЯЦИОННЫЙ ПУТЬ ВВЕДЕНИЯ ЛВ

Достоинства
• быстрое оказание как
местного, так и
системного действия в
зависимости от степени
липофильности ЛВ
• обеспечение
избирательности действия
на дыхательную систему
(при расчете на местное
действие и соблюдении
разовой дозы и кратности
назначения препарата)
• возможность
самостоятельного
применения лекформы
• возможность введения
газообразных и летучих
веществ
Недостатки
Рекомендации
• требуются специальные
• вводят в виде
системы доставки: дозируемый аэрозолей, газов,
аэрозольный ингалятор,
порошков (в капсулах)
содержащий газ-пропеллент;
ингалятор для введения сухого
порошкообразного вещества,
активируемый дыханием
(турбухалер); небулайзер
• наличие навыков
• достаточно высокая стоимость
лечения (небулайзеротерапия);
• потеря большей части ЛВ
(полость рта и глотки) и при
сглатывании развитие
системных эффектов;
• специальное оборудование и
подготовленный медперсонал (в
ходе ингаляционного наркоза).

15. НАНЕСЕНИЕ ЛВ НА КОЖУ ИЛИ СЛИЗИСТЫЕ

Достоинства
Недостатки
• достижение локального
эффекта. Однако некоторые ЛВ
при нанесении их на слизистые
оболочки глаз, носа и даже кожу
могут всасываться и оказывать
системное действие
• как самостоятельный или в
комбинированной терапии
способ лечения хронических
заболеваний кожи или суставов
• особые трансдермальные
терапевтические системы
(ТТС), которые обеспечивают
медленное и длительное
всасывание ЛВ. Они позволяют
контролировать дозирование
лекарственных веществ путем
регулирования площади
пластыря или диска
• необходимость
подготовки кожи (сухая и
свободная от выраженного
волосяного покрова),
особенно при применении
ТТС
Рекомендации

16. «СУДЬБА» ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ

1. Всасывание (абсорбция)
2. Распределение
3. Депонирование
4. Биотрансформация
(метаболизм)
5. Выведение (экскреция)

17. СПОСОБЫ ПРОНИКНОВЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕМБРАНЫ

1. Через клеточные мембраны
- Пассивная диффузия
- Активный транспорт
- Облегченная диффузия
2. Через водные поры
мембраны или
межклеточные
промежутки
- Фильтрация

18. ПАССИВНАЯ ДИФФУЗИЯ. ХАРАКТЕРИСТИКА

- Лекарственное вещество таким путем проникает через
мембрану по градиенту концентрации (от большей
концентрации к меньшей).
- Этот процесс не требует затраты энергии.
- Таким способом через мембрану легко проникают вещества,
растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. липофильные
неполярные вещества.
- Участок ЖКТ, где происходит этот процесс: тонкая кишка
(главным образом); толстая и прямая кишка (дополнительно).
У лекарственных веществ с таким путем прохождения через
клеточную мембрану (например, препараты железа) легко
получить передозировку.

19. АКТИВНЫЙ ТРАНСПОРТ. ХАРАКТЕРИСТИКА

- Осуществляется с помощью специальных транспортных систем
- Происходит против градиента концентрации и требует затраты
энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).
- Специфичность (транспортные белки избирательно связывают и
переносят через мембрану только определенные вещества).
- Насыщаемость (при связывании всех белков-переносчиков количество
вещества, переносимого через мембрану, не увеличивается).
Участвует в переносе некоторых гидрофильных лекарственных
веществ. Эти лекарственные вещества связываются с теми же
транспортными системами, которые осуществляют перенос через
мембрану жизненно необходимых соединений (аминокислот, сахаров,
пиримидиновых и пуриновых оснований, железа, витаминов).

20. ОБЛЕГЧЕННАЯ ДИФФУЗИЯ

- Осуществляется с помощью транспортных систем по градиенту
концентрации и не требует затраты энергии.
- Специфичность (транспортные белки избирательно связывают и
переносят через мембрану только определенные вещества).
- Насыщаемость (при связывании всех белков-переносчиков
количество вещества, переносимого через мембрану, не
увеличивается).
Обеспечивает перенос гидрофильных полярных веществ.
Обеспечивает перенос глюкозы.

21. ФИЛЬТРАЦИЯ

Лекарственное вещество (ЛВ) таким путем проникает
через водные поры в мембране клеток или через
межклеточные промежутки.
Этот процесс происходит под гидростатическим или
осмотическим давлением и не требует затраты энергии.
Таким способом через мембрану проникают
неинозированные гидрофильные вещества.

22. ФИЛЬТРАЦИЯ (окончание)

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по
величине, то гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в
неодинаковой степени и распределяются в организме неравномерно.
Например, промежутки между эпителиальными клетками слизистой
оболочки кишечника невелики, что затрудняет всасывание гидрофильных ЛВ
из кишечника в кровь.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических
тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют
достаточно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство
гидрофильных ЛВ, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение ЛВ
из тканей в кровь и из крови в ткани.
Исключение составляет эндотелий сосудов мозга, где межклеточные
промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к
другу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий
проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг.

23. ПРИНЦИПЫ ПРОХОЖДЕНИЯ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ КАПИЛЛЯРЫ ДВУХ ТИПОВ (по Олендорфу и Рапопорту)

24. ВСАСЫВАНИЕ

Всасывание (абсорбция, от лат. – absorbeo) – процесс, в результате
которого вещество поступает с места введения в кровь и/или
лимфатическую систему.
Всасывание ЛВ начинается сразу после введения его в организм.
В зависимости от пути введения ЛВ в организм зависит скорость и
степень его всасывания и в конечном итоге скорость наступления,
величина и продолжительность эффекта.

25. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА (ЛВ) В ЖКТ

1. Характеристики препарата
а) время дезинтеграции твердой
лекарственной формы
б) физико-химические
характеристики самого ЛВ
в) наличие примесей в составе
таблетки или оболочки
г) метаболизм препарата
кишечной микрофлорой

26. ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК НА ВСАСЫВАНИЕ ЛВ

Характеристики
Скорость и степень всасывания
Липофильность (растворимость в
жирах)
Увеличивает
Гидрофильность (растворимость в
воде)
Увеличивает (оптимальные условия
создаются при сочетании в молекуле
липофильных и гидрофильных свойств)
Молекулярная масса
Для большинства ЛВ с молекулярной
массой, не превышающей
300-400
а.е.м., не имеет значения
Степень ионизации, т.е. соотношение Уменьшает (оптимальные условия для
ионизированных и неионизированных всасывания и развития эффекта
создаются
при
соотношении
молекул
ионизированной и неионизированной
форм 1:1)

27. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ ЛВ В ЖКТ (продолжение)

2. Характеристики пациента
а) pH в просвете желудка и
кишечника
б) время опорожнения желудка
в) время прохождения пищи
через кишечник
г) площадь поверхности ЖКТ
д) заболевания ЖКТ
е) кровоток в кишечнике

28. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ ЛВ В ЖКТ (окончание)

3. Присутствие в ЖКТ
других субстанций
а) другие лекарственные
вещества
б) пища

29. ПОНЯТИЕ О ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ДИАПАЗОНЕ (СИНОНИМ: ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ)

При изучении действия лекарственных препаратов на здоровых
добровольцах
определяют минимальную терапевтическую и
минимальную токсическую дозы. Минимальная терапевтическая доза
(аналог ED1 ) определяется минимальным количеством лекарственного
вещества (ЛВ), которое необходимо ввести для получения
терапевтического эффекта. Минимальная токсическая доза (аналог
TD1 ) определяется минимальным количеством лекарственного вещества,
при котором
начинается развитие нежелательных, побочных или
токсических явлений. Диапазон между минимальной токсической и
минимальной терапевтической дозами называется терапевтическим
диапазоном. Чем шире терапевтический диапазон, тем меньше
вероятность возникновения осложнений при применении данного ЛВ.

30. ПОНЯТИЕ О ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ДИАПАЗОНЕ (СИНОНИМ: ШИРОТА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ) (окончание)

31. Таблица 1 Примеры лекарственных препаратов с широким и узким терапевтическим диапазоном

32. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ

Распределение включает в себя:
связывание с белками и форменными элементами крови
проникновение в эфферентные органы и ткани и взаимодействие с
молекулами-мишенями
поступление в органы, осуществляющие химическую модификацию
(метаболизм) и выведение ЛВ: печень, почки, кишечник, легкие и т.д.

33. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ

1. Способ введения ЛВ
2. Связывание с белками плазмы крови
• альбумины (с ними связываются лекарственные вещества кислоты)
• α1 – кислый гликопротеин (с ними связываются лекарственные
вещества - основания)
3. Интенсивность кровообращения в органе или ткани (ЛВ
распределяются быстрее в органы с интенсивным кровоснабжением
(почки, печень. головной мозг) и достаточно медленно – в ткани с
относительно плохим кровоснабжением – подкожную клетчатку,
жировую и костную ткани.
4. Химическая природа ЛВ и связанная с ней возможность
препарата проникать через мембраны (см. далее)
5. Накопление в жировой ткани или других депо
6. Конкурентное взаимодействие данного ЛВ с другими экзо- или
эндогенными молекулами)

34. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ (продолжение)

4.
Химическая природа
лекарственного
вещества
- растворимость его в воде или липидах (т.е.
гидрофильность или липофильность).
Гидрофильные
полярные
вещества
распределяются в организме неравномерно.
Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в
клетки и распределяются в основном в плазме
крови и интерстициальной жидкости. В
интерстициальную жидкость они попадают
через межклеточные промежутки в эндотелии
сосудов.
В
головной
мозг
немногие
гидрофильные ЛВ могут проникать только с
помощью активного транспорта (например:
леводопа) или в участках, не защищенных
гематоэнцефалическим барьером
(ГЭБ) триггерная зона рвотного центра (например:
домперидон). При воспалении мозговых
оболочек ГЭБ становится более проницаемым
для гидрофильных ЛВ, что позволяет вводить
в/в натриевую соль бензилпенициллина для
лечения бактериального менингита.

35. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ (окончание)

Гидрофильные полярные ЛВ не
проникают в ткани глаза, некоторые из
них не проникают из организма
матери в организм ребенка.
Липофильные
неполярные
ЛВ
распределяются
в
организме
относительно равномерно. Путем
пассивной
диффузии
они
распределяются как во внеклеточной,
так и внутриклеточной жидкостях.
Они
проходят
через
все
гистогематические барьеры. Так как
многие из таких ЛВ оказывают
нежелательное действие на плод, то
прием их беременными женщинами
должен находиться под строгим
врачебным контролем.

36. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ

Депонирование – процесс частичной задержки и накопления в
тканях ЛВ вследствие обратимого связывания его с белками, фосфолипидами
и нуклепротеинами клеток.
Резервуары ЛВ в организме:
1. Белки плазмы крови
- фармакологической активностью обладает несвязанная фракция ЛВ
- связывание зависит от концентрации белков
- связывание является неселективным
- ЛВ могут вытесняться эндогенными веществами или другими ЛВ
!!!
- при вытеснении ЛВ из связи с белками – усиление эффекта, риск
развития нежелательных реакций !!!
2. Форменные элементы крови
3. Жировая ткань
4. Кости
5. Трансцеллюлярные резервуары (ликвор)

37. КОНКУРЕНЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЗА СВЯЗЬ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ

38. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ (окончание)

Депонирование может привести к:
- удлинениию (пролонгированию) действия препарата;
- возникновению эффекта последействия. Например, ЛС для
внутривенного наркоза – тиопентала-натрий - как высоколипофильное
соединение накапливается в жировой ткани. Он вызывает
непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения
которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с
высвобождением его из депо;
- к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины
связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они
могут нарушить развитие скелета у детей. По этой же причине они не
должны назначаться беременным женщинам и кормящим грудью.

39. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ

Биотрансформация (метаболизм) –
изменение
химической
структуры
лекарственных веществ и их физикохимических
свойств под действием
ферментов
организма.
Основная
направленность
этого
процесса
–
превращение липофильных веществ, которые
реабсорбируются в почечных канальцах, в
гидрофильные полярные соединения, которые
быстро
выводятся
почками
(не
реабсорбируются в почечных канальцах). В
процессе биотрансформации, как правило,
происходит
снижение
активности
(токсичности) исходных веществ.
Выделяют:
печеночную
биотрансформацию
(основная)
внепеченочную
биотрансформацию
(различные органы и ткани)

40. ПРЕСИСТЕМНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ («ЭФФЕКТ ПЕРВОГО ПРОХОЖДЕНИЯ ЧЕРЕЗ ПЕЧЕНЬ»)

Пресистемный метаболизм - биотрансформация лекарственного вещества (ЛВ)
при первичном прохождении через печень в процессе всасывания из ЖКТ.
Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости печёночного
кровотока.
ЛВ, подвергающиеся интенсивному печёночному метаболизму, имеют
существенно различающиеся степени биодоступности при пероральном и других
путях введения. При пероральном пути биодоступность будет ниже.
Лекарственные вещества с высокой
степенью пресистемного метаболизма

41. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ) ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ

Реакции I типа (несинтетические):
▪ окисление
микросомы печени
▪ восстановление
▪ гидролиз
Реакции II типа (синтетические или
конъюгации)
▪ глюкуронизация
▪ аминоконъюгация
▪ ацетилирование
▪ сульфоконъюгация
▪ метилирование
При неэффективности одних систем
метаболизма могут использоваться другие,
альтернативные пути превращения ЛВ!

42. УЧАСТИЕ ИЗОФОРМ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМ Р450 В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛВ (примеры)

43. ИНДИВИДУАЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

Пол (мужской, женский)
Возраст (новорожденные, пожилые)
Сопутствующие заболевания (печень!)
Влияние других ЛВ
Генетические факторы

44. ВЛИЯНИЕ ПОЛА, ВОЗРАСТА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ

У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем
у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими
половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества (например
этиловый спирт) метаболизируются быстрее у мужчин, чем у
женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство
ферментов метаболизма ЛВ, у новорожденных в первый месяц жизни
активность этих ферментов снижена и достигает достаточного
уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не
рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие
недостаточной активности ферментов печени замедлены процессы
его конъюгации, что может привести к токсическим эффектам).

45. ВЛИЯНИЕ ПОЛА, ВОЗРАСТА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ (окончание)

Активность ферментов печени снижается в пожилом и старческом
возрасте (старше 60 лет), вследствие чего уменьшается скорость
метаболизма многих ЛВ и их следует назначать в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных
ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛВ и происходит
усиление и удлинение их действия.
У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛВ
происходит медленнее.

46. ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ДРУГИХ ЛВ

ЛВ, увеличивающие скорость синтеза
микросомальных ферментов печени и,
соответственно, их активность
(индукторы):
- фенобарбитал
- рифампицин
- карбамазепин
- гризеофульвин
При одновременном назначении с
ними других препаратов (например,
глюкокортикоидов, пероральных
контрацептивов) повышается скорость
метаболизма последних и снижается
их лечебный эффект.
ЛВ, снижающие активность
микросомальных ферментов
печени (ингибиторы):
- циметидин
- хлорамфеникол
- кетоконазол
- этанол
При одновременном назначении с
ними других препаратов
(например, непрямых
антикоагулянтов) снижается
метаболизм последних и
повышается их антикоагулянтный
эффект, что может спровоцировать
кровотечение.
При одновременном назначении ЛВ с индукторами или ингибиторами
метаболизма необходимо корректировать дозы этих веществ !!!

47. ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ

48. ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

ЭКСКРЕЦИЯ – процесс выведения из организма лекарственного средства или
его метаболитов без дальнейшего изменения их химической структуры.
Органы и системы, участвующие в выведении лекарственных веществ из
организма:
- почки
- печень/желчь
Энтерогепатическая циркуляция
- кишечник
- железы желудка (хинин), железы кишечника (слабые органические кислоты)
- слюна (пенициллины, йодиды)
- потовые железы (пенициллины, йодиды, бромиды)
- слезные железы (рифампицин)
- молочные железы в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый,
никотин и др.)
- легкие (газообразные и летучие вещества)

49. ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
– клубочковая фильтрация.
Фильтруются ЛВ, растворенные в
плазме крови (за исключением ЛВ,
связанных с плазменными белками и
высокомолекулярных соединений).
Фильтрация происходит под
гидростатическим давлением через
межклеточные промежутки в
эндотелии капилляров почечных
клубочков. Если эти вещества не
реабсорбируются в почечных
канальцах, они выводятся с мочой.

50. ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА (продолжение)

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая секреция (на уровне
проксимального извитого канальца). Таким
путем в просвет канальцев выделяется
большая веществ, выводимых почками.
Секреция
осуществляется
с
помощью
специальных транспортных систем против
градиента концентрации (этот процесс идет с
затратой энергии). Существуют отдельные
транспортные системы для органических
кислот
(пенициллины,
салицилаты,
сульфаниламиды и др.) и органических
оснований (морфин, хинин, дофамин и др.). В
процессе выделения возможно конкурентное
вытеснение друг друга из связи с
транспортными белками, вследствие чего
экскреция вытесняемого ЛВ снижается.

51. ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА (окончание)

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая реабсорбция
(обратное всасывание).
Через
мембраны
эпителиальных клеток почечных
канальцев
ЛВ
реабсорбируются
путем пассивной диффузии по
градиенту концентрации. Главным
образом
это
липофильные
неполярные ЛВ. Гидрофильные
полярные ЛВ (в том числе
ионизированные
соединения)
практически не реабсорбируются и
выводятся из организма.

52. ВЛИЯНИЕ рН МОЧИ НА РЕАБСОРБЦИЮ

Кислая реакция мочи (↓ рН)
способствует экскреции слабых оснований
(например, алколоидов: никотина, атропина,
хинина) и затрудняет выделение слабых
кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой
кислоты). Чтобы ускорить выведение почками
слабых оснований, следует изменить реакцию
мочи в кислую сторону (снизить рН мочи). В
таких случаях назначают хлорид аммония.
Щелочная реакция мочи (↑ рН)
способствует экскреции слабых кислот. Если
необходимо повысить экскрецию слабых
кислот, назначают натрия гидрокарбонат и
другие ЛС, сдвигающие реакцию мочи в
щелочную сторону (повышают рН мочи).
Например,
в/в
введение
натрия
гидрокарбоната используют для ускоренного
выведения
барбитуратов
или
ацетилсалициловой кислоты в случае их
передозировки.

53. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ
(КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ)
ЦИРКУЛЯЦИЯ
Многие
лекарственные
вещества
(дигоксин,
тетрациклины,
пенициллины,
рифампицин
и
др.)
выделяются с желчью в просвет кишечника
(в неизмененном виде или в виде
метаболитов и конъюгатов) и частично
выводятся из организма с экскрементами.
Однако часть веществ может повторно
всасываться и при прохождении через
печень снова выделяться с желчью в
просвет
кишечника
и
т.д.
Этот
циклический
процесс
называется
энтерогепатической (кишечно-печеночной)
циркуляцией. Этот фактор необходимо
учитывать при определении объема
помощи при передозировке ЛВ.

54. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ К ЛЕКЦИИ 1_2

1. Какие способы введения ЛВ Вы знаете?
2. Какие достоинства и недостатки приема ЛВ внутрь?
3. Какие достоинства и недостатки приема ЛВ под язык?
4. Какие достоинства и недостатки введения ЛВ ректально?
5. Какие достоинства и недостатки инъекционного пути введения ЛВ?
6. Какие достоинства и недостатки ингаляционного введения ЛВ?
7. Какие достоинства и недостатки местного применения ЛВ?
8. Какими способами лекарственные вещества (ЛВ) могут проходить через
мембрану клетки?
9. Что характерно для пассивной диффузии ЛВ?
10. Что характерно для активного транспорта ЛВ?
11. Что характерно для облегченной диффузии ЛВ?
12. Как характеристики препарата влияют на его всасывание на уровне ЖКТ?
13. Как характеристики пациента влияют на всасывание препарата на уровне
ЖКТ?

55. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ К ЛЕКЦИИ 1_2 (окончание)

14. Могут ли параллельно назначаемые препараты и компоненты пищи
влиять на всасывание препарата на уровне ЖКТ?
15. Дайте определение «широты терапевтического действия» препарата.
16. Как ЛВ распределяется в организме человека?
17. Какие факторы влияют на распределение ЛВ в организме человека?
18. Каким образом лекарственные вещества могут депонироваться в
организме? Какое значение имеет депонирование для проявления
фармакологического действия лекарственного вещества?
19. Что означает термин «пресистемный метаболизм»?
20. Какие реакции биотрансформации ЛВ происходят в печени?
21. Какие факторы влияют на биотрансформацию ЛВ в печени?
22. Что такое экскреция лекарственного вещества? Какие органы
участвуют в этом процессе?
23. Какие процессы происходят на уровне почек? Какие вещества
выводятся почками в неизменном виде? Как влияет рН мочи на
выведение слабых электролитов.