Общие вопросы опухолевого роста. Эпителиальные опухоли

1. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

профессор Агеева Т.А.

2. АКТУАЛЬНОСТЬ

ОПУХОЛИ уверенно занимают II место
в структуре смертности от заболеваний
в России и во всем мире
имеется постоянная тенденция к росту
показателей заболеваемости
опухолевыми заболеваниями
в последние десятилетия в
ОНКОЛОГИИ достигнуты значительные
успехи в понимании молекулярных
механизмов опухолевого роста, что
обусловило значительные успехи в
лечении опухолевых заболеваний

3. ОПУХОЛЬ (новообразование, тумор, бластома) - патологический процесс, характеризующийся безудержным (бесконтрольным, автономным)

ОПУХОЛЬ (новообразование,
тумор, бластома) патологический процесс,
характеризующийся безудержным
(бесконтрольным, автономным)
ростом опухолевых клеток, в
которых нарушение роста и
дифференцировки связано с
нарушениями в генетическом
аппарате клеток

4. ОПУХОЛЬ - патологический процесс, характеризующийся безудержным ростом опухолевых клеток, с нарушением их роста и

дифференцировки, что связано с
нарушениями в структуре генома клеток

5. Нормальное клеточное деление

Пролиферативный
стимул
Активация
антионкогенов
Остановка
пролиферации
Активация
протоонкогенов
Пролиферация
Дифференцировка

6.

7. Основные группы генов, участвующих в регуляции клеточного цикла (пролиферация и дифференцировка)

Протоонкогены - нормальные гены
клеток, регулирующие пролиферацию
и дифференцировку клеток
Антионкогены (гены-супрессоры
опухолей) - ингибируют пролиферацию
клеток, регулируют процесс
дифференцировки
Гены, регулирующие процесс апоптоза
Гены, отвечающие за репарацию ДНК

8.

Мутации – внезапно возникающие
стойкие изменения генов и хромосом
GGATCTTGCCATATGCAA
CCTAGAACGGTATACGTT
Факторы,
повреждающие
ДНК
GGATCTTGАCATATGCAA
CCTAGAACТGTATACGTT
Изменение структуры и функции
опухолетрансформированной клетки

9. Генные мутации

GGATCTTGCCATATGCAA
CCTAGAACGGTATACGTT
Факторы,
повреждающие
ДНК
GGATCTTGАCATATGCAA
CCTAGAACТGTATACGTT

10. Повреждения (мутации) протоонкогенов

Мутация
протоонкогена
Активация
онкогена
Нарушение системы
передачи сигналов
Усиленная
пролиферация клеток
(«преимущество пролиферации»)

11. Повреждения (мутации) антионкогенов

Мутация
антионкогена
Инактивация
антионкогена
Нарушение системы
передачи сигналов
Утрата ограничивающих
пролиферацию стимулов
(«преимущество пролиферации»),
нарушение дифференцировки

12. Роль апоптоза в канцерогенезе:

Активация
wр53
МИТОЗ
Ингибирование
wр53
Завершение митоза
«Арест» клетки
в G1
Сканирование
ДНК

13. Роль апоптоза в канцерогенезе:

Повреждение
ДНК (мутации)
Активация
wр53
«Арест» клетки
в G1
1
Каскадная активация генов,
ключевая роль - bax
Апоптоз
2
Активация генов-репараторов
ДНК
Репарация
ДНК

14. The Intrinsic Apoptosis Pathway

Chemotherapy
Radiotherapy
DNA damage
p53
Cell-intrinsic
pathway
PUMA, NOXA
BAX, BAK
BCL2, BCLXL,
MCL1
Mitochondria
Caspase 9
Caspase 3, 6, 7
Cytochrome
c
APAF1
SMAC/DIABLO
IAP
p53
p53
Apoptosis
DNA damage
Adapted from Ashkenazi A. Nat Rev Cancer 2002;2:420–430.
APAF1, apoptotic protease activating factor-1; BAK, BCL2 homologous antagonist/killer; BAX, BCL2-associated protein; BCL2, B-cell
chronic lymphocytic leukemia/lymphoma 2; BCLXL, BCL2-like 1; IAP, inhibitor of apoptosis protein; MCL1, myeloid cell leukemia
sequence 1 (BCL2-related); PUMA, p53-upregulated modulator of apoptosis; SMAC/DIABLO: second mitochondria-derived activator of
caspase/direct IAP binding protein with low pI.

15. Apoptosis is Carried out by Caspases

Pro-apoptotic stimulus
Initiator caspases
Caspase
cascade
Effector caspases
Apoptosis
Adapted from Thornberry NA, Lazebnik Y. Science 1998;281:1312–1316.
Caspase, cysteine aspartase.

16. Роль апоптоза в канцерогенезе:

Мутация
wр53
mр53
«Арест» клетки
в G1
Мутация генов-репараторов
ДНК
Апоптоз
Репарация
ДНК

17. Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:

Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

18. Нормальный уровень экспрессии гена c-erb-B2/HER2

19. Амплификация приводит к гиперэкспрессии HER2

20.

Флуоресцентная гибридизация
in-situ (FISH)
Нет амплификации
HER2 -
Амплификация
HER2 +

21. Гиперэкспрессия HER2 приводит к пролиферации клеток опухоли

22. Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:

Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

23.

t(14;18)
Translokation
Kromosom 18
Kromosom 18 q-
Kromosom 14
Kromosom 14 q+
Фолликулярная лимфома

24. FISH: t(14;18)

Normal
18
14
14
18
14
18
14
18
t(14;18)

25. Основные типы генетических повреждений в канцерогенезе:

Амплификация (her-2-neu)
Транслокация (t(8;14) - лимфома Беркитта)
Инсерция (incertion - вставка)
Делеция (del(13q) - Rb)
Инверсия (переворот)
Точечные мутации (р53)

26. делеция

инверсия

27. «Теории» опухолевого роста:

Вирусно-генетическая
Физико-химическая
Полиэтиологическая
Дизонтогенетическая
ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕНОМА

28.

HPV (+)

29. Опухоль – поэтапно развивающийся процесс

30.

31. Основные свойства опухолей:

Автономный рост
Атипизм
Метастазирование
Прогрессирование

32. АТИПИЗМ (atypicus (греч.))- структурные и функциональные признаки, отличающие опухолевую ткань от нормальной

АТИПИЗМ (atypicus (греч.))структурные и функциональные
признаки, отличающие опухолевую
ткань от нормальной
Морфологический
Биохимический
Гистохимический
Антигенный
Функциональный

33. Морфологический атипизм:

Тканевой структурное
несовершенство
гистологического
строения
опухолевой
ткани

34. Морфологический атипизм:

Клеточный –
отличие в
строении
опухолевых
клеток от
нормальных
аналогов

35. Тканевой и клеточный атипизм в аденокарциноме эндометрия

36. Морфологический атипизм:

Ультраструктурный
- особенности
субклеточного
строения
опухолевых
клеток

37.

Гистохимический
атипизм - отражает на
гистологическом уровне
особенности обмена
опухолевых клеток
Антигенный атипизм
- появление особых
антигенов (вирусных,
канцерогенных,
изоантигенов
трансплантационного
типа, онкофетальных,
гетероорганных)

38. Влияние опухолей на организм:

ОБЩЕЕ (изменение
обмена,
интоксикация,
гормональная
активность)
МЕСТНОЕ
(сдавливание
органов, сосудов или
нервов, врастание и
разрушение тканей)

39.

Для опухолевых клеток применяют
термины:
- малодифференцированная
- недифференцированная
- дедифференцированная
- бластная
Д.С. Саркисов: «Опухолевая
клетка в своем развитии делает не
шаг назад, а шаг в сторону».

40.

ОПУХОЛИ возникают из любых клеток
тканей организма, в любой
локализации, любом возрасте.
ОПУХОЛИ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
Основной принцип деления опухолей
на доброкачественные и злокачественные –
степень зрелости (дифференцировки) клеток –
степень их соответствия неопухолевому аналогу!

41.

ПРИЗНАКИ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ
Генетические
повреждения
Единичные , могут
отсутствовать у
гормонзависимых
Чаще множественные
Степень
дифференцировки
Зрелые,
дифференцированные
Незрелые, недифференцированные
Атипизм
Тканевой
Все виды атипизма
Тип роста
Экспансивный
Инфильтрирующий,
аппозиционный
Метастазирование
Нет
Есть
Рецидивирование
Есть, редко
Есть, часто
Скорость роста
Медленно
Быстро
Влияние на
организм
Местное, общее у
гормональноактивных
Местное и общее
Малигнизация
Малигнизируются
-

42. Гистогенетическая классификация опухолей:

Эпителиальные опухоли без специфической
локализации (органонеспецифические)
Эпителиальные опухоли экзо- и эндокринных
желез (органоспецифические)
Мезенхимальные опухоли
Опухоли меланинобразующей ткани
Опухоли нервной ткани и оболочек мозга
Опухоли системы крови
Тератомы

43. Роль иммунной системы в канцерогенезе

В организме опухоленосителя
обнаруживаются противоопухолевые
антитела и цитотоксические лимфоцитыкиллеры.
По периферии новообразования
формируются скопления
иммунокомпетентных клеток: лимфоцитов,
макрофагов.
Риск развития опухоли значительно
повышается при иммунодефицитных
состояниях

44. Роль иммунной системы в канцерогенезе

Противоопухолевый
иммунитет
Клеточный
иммунитет
Гуморальный
иммунитет

45. Роль иммунной системы в канцерогенезе

Т-киллер
Полиморфноклеточная
опухоль

46. Роль иммунной системы в канцерогенезе

Т-киллер
Т-киллер
Мономорфноклеточная
опухоль

47. МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ - распространение опухолевых клеток или их перенос в другие органы и ткани с образованием дочерних опухолевых

узлов
Гематогенный путь
Лимфогенный путь
Контактный
(имплантационный,
«по продолжению»,
«по соприкосновению»)

48. Способы метастазирования:

49. Сосудистая мимикрия в увеальной меланоме - необычный механизм кровоснабжения в опухоли

Опухолевые клетки способны сами формировать
сосуды без участия эндотелиальных клеток

50.

Значение неоангиогенеза
при злокачественных опухолях
Высокая плотность
микрососудов в опухоли
Гиперэкспрессия
VEGF в опухоли
Прогностическая ценность плотности микрососудов и
экспрессии VEGF в опухоли доказана при раке легкого, яичника,
простаты, мочевого пузыря, пищевода, желудка, толстой кишки,
меланоме
Высокая плотность микрососудов и гиперэкспрессия VEGF
сочетается с агрессивным течением болезни

51. В канцерогенезе описаны два варианта развития злокачественных опухолей:

«de novo» или «c места в карьер»
через поэтапное развитие
структурно-функциональных
изменений в ткани, для чего был
введен термин «дисплазия»
(неоплазия)

52. Дисплазия -нарушение пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток, сопровождающееся появлением признаков

морфологического атипизма.
Уже регистрируются единичные генетические
перестройки, запускающие избыточную
пролиферацию
Формируется на основе фоновых болезней
Расценивается как предопухолевое состояние
Имеет 3 прогрессирующие степени: легкую,
среднюю и тяжелую.
На тяжелой стадии является необратимой
Прогрессирует в carcinoma in situ.

53. Предопухолевые процессы

ФОНОВЫЕ БОЛЕЗНИ:
хронический гастрит
хронический бронхит
хронический
эндометрит
хронический цистит
железисто-кистозная
гиперплазия
эндометрия
железисто-кистозная
гиперплазия предст.
железы
эндоцервикоз
врожденный полипоз
толстой кишки
нейрофиброматоз
нейробластома сетчатки
Дисрегенерация
Склероз, атрофия
Гипертрофия, гиперплазия
МЕТАПЛАЗИЯ
ДИСПЛАЗИЯ 1,2,3 ст.
CIS
Инвазивный рак

54. CIN I

CIN II

55. CIN I

CIN II

56.

CIN III
CIS

57. Предопухолевые процессы

58. Прогрессирование предопухолевых изменений

59.

Патоморфогенез
Фенотип
норма
Генотип
фон
мутация АРС гена
дисплазия
«ранняя» аденома
мутация K-ras гена
«средняя» аденома
мутация DCC гена
«поздняя» аденома
мутация p53 гена
неоплазия
дополнительные мутации
метастазы
C.B.Diep et al., 2004
дополнительные мутации
прогрессия

60.

Рак кишечного типа
D1S191 нестабильность
Мутации APC, p53,
K-ras
Гиперметилирование
ДНК
Мутации p53/LOH
Экспрессии р27
C-erbB2
pS2
Кишечная
метаплазия
Норм. СО
Аденома
Ранний
рак
Инвазия
метастазы
Cохранение pS2
Хромос. 7q LOH,
1p36 (p73) LOH
cyclin E,
Генетическая
нестабильность
Редукция теломер
Активация
теломеразы,
Абберантная
экспрессия TERT
транскрипция
CD44,
гиперэкспрессия
Cyclin E, CDC25B
Экспрессия р27, nm23
Ранний
рак
Норм. СО
Р53 мутация/LOH
Кадгерин мутация/утрата
Y.Wataru et al., 1999
Экспрессия факторов
роста
Рак диффузного типа
Инвазия
метастазы
К-sam, c-met

61.

Я теперь уже точно знаю
кто ты есть,
но я пока еще не знаю,
но скоро узнаю
как тебя успокоить

62. Гиперэкспрессия HER2 приводит к пролиферации клеток опухоли

63. Герцептин® связывает рецептор HER2

®
Герцептин связывает рецептор HER2

64.

Я теперь уже не только
точно знаю кто ты есть,
но я уже хорошо
представляю как, а иногда
и могу тебя успокоить

65. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!