Клиническая фармакология гиполипидемических препаратов

1.

Клиническая фармакология
гиполипидемических
препаратов

2.

Гиполипидемические средства применяются при
атеросклерозе. Атеросклероз
(от греч. ἀθέρος —кашица + σκληρός — твёрдый, плотный)
— хроническое заболевание артерий, возникающее
вследствие нарушения липидного (жирового)
обмена и сопровождающееся отложением
холестерина и некоторых фракций липопротеидов в
интиме сосудов (внутренней стенке сосудов). В
результате формируется атеросклеротическая
бляшка, которая может перекрывать просвет
сосудов,вследствии чего нарушается
кровоснабжение органа.

3.

• Атеросклероз клинически может проявляться
совершенно по-разному. Это зависит от того,
какие артерии поражены.
• При атеросклероз коронарных артерий
развивается ишемическая болезнь сердца
(ИБС)
• При атеросклерозе артерий головного мозга
может развиться инсульт.
• Атеросклероз артерий нижних конечностей
может привести к гангрене и т.д.

4.

Развитие атеросклероза
Здоровая
артерия
Жировая
полоска
Переходное
повреждени
е
Атерома
Действие факторов риска
С первых десятилетий жизни
С 30 лет
Зрелая
бляшка
Разрыв
бляшки
Тромбоз
ИБС
С 40 лет
Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-

5.

• В основе развития атеросклероза лежит
Повышение уровня холестерина крови.
• А повышение уровня холестерина – это
фактор риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний (ИБС и ее осложнений –
инфаркта и инсульта)
• Гиперхолестеринемия (повышение
содержания холестерина в крови) – причина
смерти каждого 4-го пациента с сердечнососудистыми заболеваниями в России
• Смертность от сердечно-сосудистых
заболеваний (инфаркт,инсульт) находится на
первом месте во всем мире.

6.

ИБС факторы риска
помимо высокого уровня
холестерина
НЕИЗМЕНЯЕМЫЕ
Возраст
Для мужчин >45 лет
Для женщин >55 лет
Наследственность
Случаи раннего развития ИБС в
семье
ИЗМЕНЯЕМЫЕ
Артериальная гипертония
Курение
Сахарный диабет
Избыточная масса тела
(ожирение)
Гиподинамия
Хронический стресс

7.

Причины развития ишемической
болезни сердца
Атеросклероз коронарных артерий
Спазм коронарных артерий
Повышение агрегации тромбоцитов,
развитие микротромбов

8.

Липидный обмен
• Липиды плазмы крови
- холестерин (ХС)
- триглицериды (ТГ)

9.

Функции холестерина
- Строение любых клеточных мембран
- Синтез желчных кислот – переваривание
жиров в кишечнике
- Синтез стероидных гормонов коры
надпочечников (гидрокортизон, альдостерон)
- Синтез половых гормонов (эстрогены,
андрогены)

10.

Поступление холестерина в организм:
- Синтез в печени (2/3)
- Всасывание из пищи
ХС и ТГ – гидрофобные соединения
• Транспорт осуществляется в составе
специальных белково-липидных комплексов шарообразных частиц – липопротеидов (ЛП).

11.

• Липопротеиды (ЛП):
ХМ
ЛПОНП
ЛПНП
ЛПВП
– хиломикроны
– липопротеиды очень низкой
плотности
– липопротеиды низкой
плотности
– липопротеиды высокой
плотности

12.

основные классы липопротеидов
Хиломик
роны
Плотность <0,95
(г / мл)
Диаметр
(нм)
80-120
ЛОНП
<1,006
30-80
ЛПНП
ЛПВП
1,006-1,019 1,063-1,125
23-35
5-12

13.

Общий холестерин - сумма его содержания в
различных классах липопротеидов.
Наибольшая доля холестерина (60-70%) – находится
в ЛПНП, которые являются его основными
транспортерами в клетки и повышенное их
содержание в крови является главной причиной
гиперхолестеринемии – атерогенные
20-30% общего холестерина находится в составе
ЛПВП, которые осуществляют отток холестерина из
клеток и обладают «антиатерогенным действием»

14.

Классификация гиперлипидемий
(ВОЗ)
Фенот
ип
ОХС
ТГ
Изменения ЛП
Атерогенность
I
Повышен
Повышены
или N
ХМ
Нет
II a
Повышен
N
ЛПНП
Высокая
II b
Повышен
Повышены
ЛПНП и
ЛПОНП
Высокая
III
Повышен
Повышены
ЛППП
Высокая
IV
Чаще N
Повышены
ЛПОНП
Умеренная
V
Повышен
Повышены
ХМ и ЛПОНП
Низкая

15.

Обследование пациентов и оценка риска
развития сердечно-сосудистых осложнений
алгоритм обследования:
выявление клинических проявлений атеросклероза
определение липидного профиля
оценка уровня сердечно-сосудистого риска

16.

Скрининг рекомендуется проводить
у всех мужчин старше 40 лет,
у всех женщин старше 50 лет

17.

Факторы риска развития атеросклероза
Возраст
Мужчины > 40 лет, Женщины > 50 лет
Курение
Артериальная гипертония
Сахарный диабет 2 типа
Наследственность
Абдоминальное ожирение
Объем талии: у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см, или индекс
массы тела ≥ 30
Хроническое заболевание почек

18.

19.

Оцениваются все факторы риска, определяется
риск сердечно-сосудистых осложнений по
шкале Score (пример на предыдущем слайде).
В зависимости от этого определяется тактика
лечения и назначения гиполипидемических
средств.
Очень высокий риск сердечно-сосудистых
осложнений:
• больные с клиническими проявлениями
атеросклероза (ИБС, инсульт)
• пациенты с 10-летним риском сердечно-
сосудистой смерти по шкале SCORE ≥ 10%.

20.

Высокий риск:
• а) значительное повышение одного из факторов риска,
например, выраженная ГХС или высокая АГ.
б) с ССР по шкале SCORE - ≥5% и < 10%.
Умеренный риск: по шкале SCORE ≥ 1% и < 5%.
• Большинство людей среднего возраста относятся к
этой группе
Низкий риск : по шкале SCORE < 1%. Лица молодого
возраста без отягощенной наследственности и в
большинстве случаев не нуждающиеся в проведении
специальных дополнительных методов обследования

21.

Тактика лечения дислипидемии в настоящее
время достаточно агрессивная.
Оптимальные значения липидных параметров
(в ммоль/л) в зависимости от категории риска.
ХС ЛНП
Низкий риск Пациенты с
сердечноумеренным
сосудистых риском
осложнений
Пациенты с
высоким
риском
Пациенты с
очень
высоким
риском
<3,0
<1,8
<1,4 (<1,0)
<2,6

22.

Если в течение 3-х месяцев мероприятий по изменению
образа жизни (коррекция веса, прекращение курения,
повышение физической активности, диета с
ограничением насыщенных жиров) недостаточны,
необходимо назначить медикаментозную терапию.
У больных ИБС гиполипидемические средства
назначаются сразу.

23.

Гиполипидемическая терапия
Основа – диета:
Ограничение потребления насыщенных жирных
кислот
Ограничение потребления ХС
Ограничение калорийности пищи

24.

Классификация
гиполипидемических средств
1. Статины
2. Фибраты
3.Селективные ингибиторы абсорбции
холестерина (эзетимиб)
4. Ингибиторы пропротеиновой конвертазы
субтилизин/кексин типа 9 (ингибиторы PCSK9)
5. Омега-3-полиненасыщенные жирные
кислоты

25.

Статины
• Ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-
КоА-редуктазу – фермент, участвующий в
синтезе ХС в печени.

26.

Схема действия статинов
Ацетил КоА
ГМГ-КoA
синтетаза
ГМГ-КoA редуктаза
ГМГКoA
Статин
Xы
Мевалоновая
кислота
Мевалоната
пирофосфат
Изопентила пирофосфат
Геранила пирофосфат
Сквален
синтаза
Фарнезила
пирофосфат
Сквале
н
Холестерин
Убихинон
Долихо
л
Гем
А
Фарнезилбелки
Стероидные
гормоны
Витамин D
Желчные кислоты
Липопротеины

27.

Статины
Лекарственные
средства
I Ловастатин
Симвастатин
Правастатин
II Флувастатин
III Аторвастатин
IV Розувастатин
Торговое
название
Мевакор
Зокор
Липостат
Лескол
Липримар
Дозировка
(мг)
20-80
10-80
10-40
20-80
10-80
5-40

28.

29.

статины
• достоверно снижают сердечно-сосудистую и
общую смертность независимо от пола,
возраста, исходного уровня ХС

30.

• Липидные эффекты статинов
(снижают уровень ХС ЛНП, ТГ)
• Нелипидные (дополнительные,
плейотропные) эффекты:
антивоспалительное,
антипролиферативное,
антиоксидантное действие.

31.

Схема действия статинов
PPAR
α
Метаболическое
действие
• Повышение образования апо-АI, АII, ЛВП
- активатор
Сосудистое
действие
PPAR
α
• Повышение процессов митохондриального окисления
• Снижение образования апо-СIII
• Антивоспалительные эффекты
• Стимуляция удаления ХС из
макрофагов
• Антитромбогенные эффекты
Торможение атеросклеротического процесса

32.

Фармакокинетика статинов.
- Основное место действия всех статинов — печень.
- Связь с белками плазмы (> 95%), за исключением
правастатина (50%).
- Правастатин и розувастатин – гидрофильные
остальные - липофильные.
- Метаболизируются через цитохром Р-450 (кроме
правастатина)
- Мин. экскреция почками - аторвастатин и флувастатин.
- Макс. Т1/2 - розувастатина (19 часов) и аторвастатина (14
часов) - более выраженный гиполипидемический эффект

33.

Побочные эффекты статинов
• Поражение печени
• Ограничения – гепатиты, алкоголизм,
строгий контроль АЛТ, АСТ
• Желудочно-кишечные расстройства
• Психоневрологические (головная боль, нарушения
сна или настроения, нервозность, депрессии)

34.

Побочное действие - Влияние
статинов на мышцы
• Миалгия
• Миозит, миопатия
• Рабдомиолиз (разрушение мышечной
ткани)с острой почечной недостаточностью

35.

Фибраты
• Производные фиброевой кислоты
• Фенофибрат (Трайкор, Липантил)
200 мг 1 раз/день

36.

• Фибраты применяют в клинической практике
более 60 лет.
• Преимущественно снижают ТГ
• В меньшей степени ХС-ЛПНП
• Умеренно повышают ХС-ЛПВП

37.

Плейотропные эффекты фибратов
Положительные эффекты:
• Снижение уровня фибриногена,
мочевой кислоты, щелочной фосфатазы
• Улучшение реологических свойств
крови и углеводного обмена

38.

Побочные эффекты фибратов
• Диспепсия, абдоминальные боли, риск образования
камней в желчном пузыре, нарушение функции
печени
• Повреждение мышц
• Угнетение костного мозга, лейкопения

39.

Препараты фиброевой кислоты (фибраты)
Показания:
• Преимущественное повышение уровня
триглицеридов
(гипертриглицеридемия)
особенно при сахарном диабете 2 типа

40.

Ингибитор абсорбции холестерина в
кишечнике. Эзетимиб (эзетрол)
• Ингибирует абсорбцию пищевого и
билиарного ХС в кишечнике, в результате
чего снижается содержание ХС в печеночной
клетке, что в свою очередь, ведет к
компенсаторному увеличению числа
рецепторов ЛНП на поверхности гепатоцита
и снижению концентрации ХС в плазме
крови.

41.

эзетимиб
• В виде монотерапии –умеренный
эффект
• Чаще назначается в комбинации со
статинами

42.

Новый класс гиполипидемических средств — ингибиторы PCSK9,
целенаправленно действующие на белок (PCSK9), участвующий в контроле
экспрессии Р-ЛПНП. Снижение концентрации или функции PCSK9
приводит к снижению уровня ХС-ЛПНП в плазме крови.
Механизм их действия связан со снижением уровня
белка PCSK9 в плазме крови, который в результате становится
недоступным для связывания с Р-ЛПНП. У
В настоящее время зарегистрированы два ингибитора PCSK9, —
алирокумаб (Пралуент) и эволокумаб (Репата).
Наибольший эффект этих препаратов продемонстрирован при применении
в комбинации со статинами.
В
Препараты вводятся подкожно 1 раз в 2 недели или 1 раз в месяц.

43.

Омега-3 полиненасыщенные жирные
кислоты (Омега-3 ПНЖК)
• Омега-3 ПНЖК:
Эйкозапентаеновая (ЭПК)
Докозагексаеновая (ДГК) кислоты.
Выделены из рыбьего жира
Снижают преимущественно триглицериды (ТГ)

44.

Омега-3 ПНЖК
• При длительном применении дополнительно:
Снижают тромбоксан А2
Кардиопротективное действие
Улучшают прогноз у пациентов с ИМ и ХСН

45.

Основной механизм действия Омакора: Восстановление мембраны и ионных
каналов
Ионный канал / модуляция обмена ионов
ЭПК
ДГК
свободные
ICD action
ЭПК + ДГК
Предотвращают злокачественные
аритмии за счет восстановления
электрической стабильности

46.

Омега-3 триглицериды (омакор)
Содержание Омега 3 ПНЖК( сумма ЭПК и ДГК)
в лекарственных препаратах должна быть не
менее 80%.
Пищевые добавки, такого количества ЭПК/ДГК
не содержат и их эффективность гораздо
ниже или вообще отсутствует.
• Рекомендуемые дозы Омега 3 ПНЖК для
снижения уровня ТГ составляют 2 - 4 г/день.

47.

Безопасность и лекарственное
взаимодействие.
• Омега-3 ПНЖК являются безопасным
препаратом и лишены какого-либо значимого
взаимодействия с другими препаратами, хотя
антитромботическое действие препарата
может увеличивать риск кровотечений,
особенно у лиц, принимающих варфарин.

48.

Спасибо
за внимание!