Врождённая гиперплазия коры надпочечников

1.

Врождённая гиперплазия коры
надпочечников
Доклад выполнила студентка 503 группы Кульчицкая Е.А.
Преподаватель: зав. курсом эндокринологии кафедры
факультетской терапии, доцент, к.м.н. Залевская Алсу Гафуровна

2.

Определение
Врожденная гиперплазия коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная
надпочечниковая гиперплазия, врожденная дисфункция коры надпочечников) – группа заболеваний с
аутосомнорецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или
транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.
В настоящее время описано 7 форм ВГКН:
дефицит 21-гидроксилазы;
дефицит 11β-гидроксилазы;
липоидная гиперплазия коры надпочечников (дефицит StAR-протерина)
дефицит 20,22-десмолазы;
дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы;
дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы;
дефицит оксидоредуктазы.

3.

Анатомия и физиология коры надпочечников
Надпочечник — парная железа внутренней секреции,
расположенная в забрюшинном пространстве над верхним
полюсом почки. Располагаются надпочечники на уровне
XI-XII грудных позвонков.
Надпочечники состоят из двух морфофункционально
самостоятельных эндокринных желез — мозгового и
коркового веществ.
3 зоны коры надпочечника:
Клубочковая (минералокортикостероиды)
Пучковая (глюкокортикостероиды)
Сетчатая (андрогены)
Кора надпочечников:
АКТГ-независимая (клубочковая зона)
АКТГ-зависимая (пучковая и сетчатая зоны)

4.

5.

Эффекты глюкокортикостероидов

6.

Регуляция синтеза и секреции стероидных гормонов:
• Выделяют «острую» и «хроническую»
регуляцию
• Пульсирующее высвобождение
кортизола находится под прямой
стимуляцией адренокортикотропного
гормона (АКТГ), выделяемого передней
долей гипофиза.
• Стимуляция высвобождения кортизола
происходит в течение 15 минут после
всплеска АКТГ

7.

Ритмичность метаболических процессов в
течение суток
• Высвобождение кортизола соответствует
циркадианному ритму, генетический
контроль которого который чрезвычайно
чувствителен к внешним и внутренним
факторам, таким как свет, сон, стресс и
болезни.
• Лауреаты Нобелевской премии 2017 года
по физиологии и медицине — американцы
Майкл Янг, Джеффри Холл и Майкл
Росбаш — получили свою награду «за
открытия молекулярных механизмов,
управляющих циркадным ритмом»

8.

Ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники
АКТГ стимулирует высвобождение кортизола
путем активации системы внутриклеточных
посредников.
Кроме того, АКТГ активирует и увеличивает
синтез STAR, фермента, участвующего в
транспортировке холестерина во внутреннюю
митохондриальную мембрану
Кортизол, синтезируемый в коре
надпочечников, выходит в кровоток,
пересекает гематоэнцефалический барьер и
достигает гипоталамуса и передней доли
гипофиза. где он связывается с рецептором
глюкокортикоидов и ингибирует биосинтез и
секрецию кортикотропин-рилизинг гормона и
АКТГ

9.

Биосинтез стероидных гормонов (стероидогенез)
• Стероидные гормоны синтезируются из
холестерина.
• Первая реакция — синтез прегненолона
путем отщепления 6-й углеродной
группы (P450scc - side chain cleavage
enzyme или 20,22-десмолазой)
• В дальнейшем происходит
последовательное гидроксилирование
или дегидроксилирование стероидного
ядра с образованием большого числа
стероидных гормонов
• Специфика направленности
стероидогенеза определяется различной экспрессией в этих органах генов
гидроксилаз

10.

11.

1. Дефицит фермента 21-гидроксилазы
(P450c21)
Избыток АКТГ стимулирует корковый слой
надпочечников —> гиперплазия коры
надпочечников
Накопление предшественников кортизола
Снижение синтеза альдостерона и кортизола
Таким образом, больше прегненолона шунтируется
по пути DHEA-андростендиона (происходит
больший синтез андрогенов), что приводит к
вирилизации (наличию мужских черт).
Итог:
Потери натрия
Вирилизация
Гипогликемия

12.

2. Дефицит фермента 11β-гидроксилазы
(Р450с11β). Гипертоническая форма ВГКН.
Патогенез аналогичен дефициту 21- гидроксилазы.
Блок располагается ниже, при этом нарушается
конверсия дезоксикортикостерона (ДОК) в
кортикостерон и 11-дезоксикортизола (11-ДОК) в
кортизол.
Избыток ДОК и 11-ДОК, обладающих
минералокортикоидной активностью — основная
причина повышения артериального давления при ГФ
ВДКН .
Итог:
Увеличение минералокортикоидной активности
(задержка натрия и воды)
Вирилизация
Гипогликемия

13.

Пролиферативный стимул
с
цАМФ
с
С
АКТГ
С
С
• Инсулиноподобный фактор
роста (IGF-2)
• Основной фактор роста
фибробластов (FGF2)
• Фактор роста эпидермиса
(EGF)
С
Гиперплазия коры надпочечников

14.

Липоидная гиперплазия коры надпочечников
Одна из наиболее тяжелых форм ВГКН
3. Дефект StAR протеина
• Белок StAR (steroidogenic acute response protein, регулятор быстрого
ответа стероидогенеза на стресс) регулирует поступление холестерина с
наружной мембраны митохондрии на внутреннюю мембрану.
4. Дефицит 20,22-десмолазы (P450scc)
• 20,22-десмолаза или «Фермент, расщепляющий боковую цепь
холестерина»
• Осуществляет первую ступень стероидогенеза
(преобразование холестерина в прегненолон)
• Мутации в генах обоих белков приводят к развитию липоидной
гиперплазии коры надпочечников, характеризующейся нарушением
синтеза всех групп надпочечниковых стероидных гормонов, включая
половые
—>развитие первичной надпочечниковой недостаточности в сочетании с
первичным гипогонадизмом у пациентов с кариотипом 46ХХ
—> нарушением формирования пола у пациентов с кариотипом 46XУ)

15.

5. Дефицит 17α-гидроксилазы/17,20-лиазы (Р450с17а)
• Цитохром Р450с17а способствует превращению
прегненолона в 17-гидроксипрегненолон, также
прогестерона в 17-гидроксипрогестерон, а далее
17-гидроксипрогестерона в андростендион.
• Недостаточность 17a-гидроксилазы —>
частичная или полная блокада образования
кортизола, тогда как секреция кортикостерона и
дезоксикортикостерона не нарушается.
• Недостаток секреции кортизола —> ↑ АКТГ с
последующей гиперплазией коры надпочечников
• Cтероидогенез сдвигается в сторону избыточного
образования дезоксикортикостерона,
способствующего задержке натрия в организме и
артериальной гипертензии

16.

6. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
Фермент 3β-HSD необходим для
превращения прегненолона, 17гидроксипрегненолона и
дегидроэпиандростерона в соответствующие
им прогестерон, 17-гидроксипрогестерон и
андростендион.
Недостаточность 3β-HSD приводит к
нарушению синтеза всех классов стероидов в
надпочечниках и гонадах.
Секретируемый в избытке
дегидроэпиандростерон обладает слабой
андрогенной активностью, однако в
периферических тканях возможен его
частичный переход в андростендион и
тестостерон.

17.

7. Дефицит оксидоредуктазы.
• Оксидоредуктаза отвечает за перенос электронов из НАДФ во все 50
микросомальных ферментов семейства цитохрома P450 (CYP450). К ним относятся
стероидогенные ферменты CYP17A1 (17α-гидроксилаза/17,20-лиаза), CYP19A1
(ароматаза) и CYP21A2 (21-гидроксилаза);
• Как результат, при недостаточности Р450-оксидоредуктазы можно ожидать
проявлений гипокортицизма (при этом изменения стероидного профиля будут
соответствовать сочетанному дефициту Р450с21 и Р450с17), нарушения функции
гонад, а также недостаточности ароматазы

18.

Список использованной литературы
a LANGE medical book Endocrine Physiology fifth edition Patricia E.
Molina, MD, PhD Richard Ashman, PhD Professor Head
• Congenital Adrenal Hyperplasia. Thomas A Wilson, MD. 2020. Medscape
David G. Gardner, MD, MS. Dolores Shoback, MD. Basic and Clinical
Endocrinology/ 14. Disorders of Sex Development

19.

Спасибо за внимание!