Патофизиология углеводного обмена

1.

СЗГМУ имени И.И. Мечникова
кафедра патологической физиологии
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Доцент Будникова И.В.

2.

Роль углеводов в организме
• Энергетический субстрат: при полном
окислении углеводов в клетках освобождается
около 2000 кК
• Пластическая роль: использование при
синтезе белков, гликопротеидов, гликолипидов,
гликозамингликанов, мукополисахаридов,
нуклеиновых кислот
Потребность – 400-600 г/сутки

3.

Уровень глюкозы в крови
(3,3 - 5,5 ммоль/л)
Поступление
глюкозы в кровь
равновесие
Утилизация
глюкозы
• окисление
экзогенное
из ЖКТ
эндогенное
• гликогенолиз
• глюконеогенез
Нейрогуморальная
регуляция
• использование в
синтезе белков,
нуклеотидов и др.

4.

5.

6.

Нейрогуморальная регуляция
углеводного обмена
Гипогликемическое
действие
ИНСУЛИН
Гипергликемическое
действие
Контринсулярные
гормоны:
• Глюкокортикоиды
• Адреналин
• СТГ
• Т3,Т4
• глюкагон
• ТТГ
• АКТГ
поддержание
равновесия

7.

Углеводный обмен (утилизация)
инсулин
глюкоза
гексокиназа
глюкозо-6-фосфат
Гликогенез
гликоген
Пентозофосфатный
цикл
НАДФН2
пентозы
Аэробный
гликолиз
38 АТФ,
СО2, Н2О
Анаэробный
гликолиз
2 АТФ,
лактат

8.

9.

Окисление глюкозы до СО2 и Н2О (аэробный распад)
Основные стадии:
• Мобилизация ацетил-Ко-А (синтез из ПВК,
полученной из глюкозы);
• Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса)
• Перенос электронов и окислительное
фоссфорилирование
Аэробный распад глюкозы можно выразить
суммарным уравнением:
С6Н12О6 + 6 О2 → 6 СО2 + 6 Н2О + 38 АТФ

10.

Анаэробный распад глюкозы (анаэробный гликолиз)
Анаэробным гликолизом называют процесс расщепления
глюкозы с образованием в качестве конечного продукта
лактата.
Процесс протекает без использования кислорода и
поэтому не зависит от работы митохондриальной
дыхательной цепи. АТФ образуется за счёт реакций
субстратного фосфорилирования
Суммарное уравнение процесса:
С6Н1206 + 2 Н3Р04 + 2 АДФ = 2 С3Н6О3 + 2 АТФ + 2Н2O
Глюкоза
молочная кислота

11.

Пентозофосфатный путь превращений глюкозы
В результате пентозофосфатного пути окисления глюкозы образуются
пентозы, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот (ДНК, РНК),
коферментов (НАД, НАДФ, ФМН, ФАД), а также восстановленная форма
НАДФ (НАДФН2), водороды которого необходимы для восстановительных
синтезов (синтез высших жирных кислот, холестерола, гормонов коры
надпочечников, половых гормонов, провитаминов группы Д, желчных кислот),
участвует в обезвреживании лекарственных веществ и ядов в печени

12.

13.

Гипогликемия
- снижение уровня сахара в крови ниже 3,3 ммоль/л
1. Гипогликемия натощак:
Эндокринные нарушения:
- избыток инсулина
- недостаток контринсулярных гормонов
Печеночно-клеточная недостаточность:
- нарушение глюконеогенеза, гликогенеза,
гликогенолиза
Субстратная недостаточность:
- беременность
- голодание и др.
Опухолевые заболевания

14.

2. Гипогликемия после еды (спустя 2 ч
после приема пищи):
усиление вагусного влияния
(эмоциональная неуравновешенность)
перенесенная гастрэктомия и ваготомия
проявление ранних стадий СД
Преобладает адренергическая симптоматика.
Не бывает судорог и комы.

15.

3. Индуцированная гипогликемия:
• передозировка инсулина
• прием лекарственных препаратов (саллицилаты,
В-блокаторы и др.)
• алкогольная интоксикация (быстрое развитие
коматозного состояния)
Развитие гипогликемии при алкогольной
интоксикации может быть обусловлено:
- недостатком гликогена в печени
- снижением глюконеогенеза (пируват используется на
синтез лактата)
- нарушением толерантности углеводам
(недостаточность фруктоза-1-фосфтальдолазы)

16.

Симптомы гипогликемии
1. Обусловленные активацией симпатоадреналовой системы:
тахикардия
возбуждение
потливость
дрожь
чувство голода

17.

2. Обусловленные нарушением
деятельности головного мозга:
головная боль
невозможность сосредоточиться
утомляемость
неадекватное поведение
галлюцинации
судороги
Кома
Активация симпато-адреналовой системы
предшествует появлению симптомов, связанных с
нарушением деятельности головного мозга, которые
развиваются последовательно.

18.

19.

20.

Гипергликемия
Гипергликемия – увеличение уровня сахара в крови.
физиологическая (не стабильная)
• Алиментарная гипергликемия
• Эмоциональное возбуждение
патологическая (стабильная)
• Сахарный диабет
• Другие эндокринные заболевания:
- феохромацитома
- болезнь Иценко-Кушинга
- гигантизм и др.

21.

Сахарный диабет
СД – эндокринное заболевание, связанное
с относительной или абсолютной
недостаточностью инсулярного аппарата,
сопровождающееся нарушением обмена
веществ.
При СД нарушаются все виды обмена:
углеводный, белковый, жировой

22.

История открытия инсулина
Первое описание сахарного диабета - египтянин Имхотепом в 2980 г. до н.э.
В 1869 г. ученый Пауль Лангерганс открыл группы клеток в поджелудочной железе, которые впоследствии были
названы в его честь «островками Лангерганса». Из клеток этих островков в последующем был выделен инсулин.
В 1889 году Оскар Минковский и врач Джозеф фон Меринг обнаружили взаимосвязь между сахарным
диабетом и поджелудочной железой. В качестве эксперимента он удалил поджелудочную железу у собаки, в
результате чего у той развился сахарный диабет.
В 1900 г. Л.В. Соболев обнаружил, что после перевязки протоков поджелудочной железы железистая ткань
атрофируется, а островки Лангерганса сохраняются. СД при этом не возникает.
1921 г. Фредерик Бантинг, Дж. Маклеод и Чарльз Бест, а также Коллин обнаружили в поджелудочной железе
вещество, названное впоследствии инсулином (присуждена Нобелевская премия по медицине - 1923 г.).
Ч.Бест (1899-1978) и Ф.Бантинг (1891-1941)
Обложка книги
Ф.Сенгер (1918-2013)
1922 г. - первые пациенты, получившие инъекцию инсулина - Элизабет Эванс Хьюз и Леонард Томпсон.
1923 г. - выпущен препарат Илетин® (инсулин животного происхождения).
1926 г. - ученый из США Джон Абель создал кристаллический инсулин.
1955 г - биохимик из Англии Фредерик Сенгер открыл структуру белка инсулина (получен синтетический гормон).
(присуждена Нобелевская премия по химии – 1958 г.).
1981 г - при помощи генной инженерии создан синтетический инсулин.

23.

Строение инсулина
Инсулин – тетрамер (2 альфа-, 2 бета-субъединицы):
Альфа-субъединицы – осуществляют наружную
рецепцию.
Бета-субъединицы – активируют работу
глюкотранспортера внутри клеток
С-пептид - устойчивый фрагмент эндогенно продуцируемого
проинсулина, "отрезаемый" от него при образовании инсулина.
Уровень С-пептида соответствует уровню инсулина
Проинсулин

24.

Секреция инсулина В-клетками

25.

Эффекты инсулина
Углеводный обмен
увеличение проницаемости клеток для глюкозы
стимуляция гликолиза (превращение глюкозы в ПВК):
- активация гексо(глюко)киназы
- стимуляция фосфофруктокиназы (ФФК)
- стимуляция пируваткиназы
синтез ацетил Ко-А из ПВК
- пируватдегидрогеназа
ЦТК (образование цитрата)
- цитратсинтетаза (соединение ацетил Ко- А и оксалацетата)
пентозный путь
- глюкозо-6- фосфат-дегидрогеназа; транскетолаза
синтез гликогена
- гликогенсинтетаза
Жировой обмен
усиление синтеза жирных кислот и их этерификации
Белковый обмен
усиливает синтез белка

26.

Взаимодействие инсулина с рецептором
• внутри мышечной и жировой клетки
инсулин вызывает мобилизацию
Биологические эффекты инсулина опосредованы его рецепторами, которые
расположены на клетках-мишенях. Рецептор инсулина представляет собой
гликопротеин, состоящий из четырех субъединиц. После связывания инсулина
с клеточным рецептором образовавшийся комплекс поступает внутрь клетки.
Внутри клетки инсулин вызывает мобилизацию внутриклеточных везикул,
которые содержат транспортер глюкозы GLUT-4. В результате этого везикулы
перемещаются к клеточной поверхности, где GLUT-4 выполняет функцию
входного отверстия для глюкозы.

27.

Первичный СД
СД I типа
• Иммуноопосредованный
• Идиопатический
СД II типа
• Инсулинорезистентность тканей,
связанная с пострецепторным
дефектом действия инсулина на
фоне секреторной дисфункции βклеток
• Относительная недостаточность
• Деструкция β-клеток
инсулярного аппарата
поджелудочной железы,
обычно приводящая к абсо- • Секреция и синтез инсулина не
нарушаются
лютной инсулиновой
недостаточности
• Уровень инсулина снижен • Уровень инсулина в крови – N или
повышен
• ИЗСД, юношеский,
ювенильный,
• ИНСД, взрослых, пожилого
возраста, тучных

28.

Вторичный сахарный диабет
(другие специфические типы СД)
Неаутоиммунная деструкция В-клеток
(Хронический панкреатит, рак, травма поджелудочной
железы, панкреатэктомия кистозный фиброз и др.)
Гиперпродукция контринсулярных гормонов
(синдром Кушинга, акромегалия,
глюкагонома, гипертиреоидизм и др.)
феохромоцитома,
Генетически обусловленные синдромы
СД, индуцированный лекарственными препаратами
АТ к инсулину
Гестационный СД

29.

Повреждение В-клеток при СД I типа
• Выработка аутоантител 4 типов:
- противоостровковые АТ (к В-клеткам)
- АТ к эндогенному инсулину
- АТ к глутаматдекарбоксилазе
- АТ к тирозилфосфатазе
• Пусковые механизмы:
- вирусные инфекции (Коксаки, ЭКХО,
цитомегаловирус, корь, краснуха, паротит)
- прием нитропрепаратов
- ранний прикорм ребенка смесями,
содержащими альбумин коровьего молока

30.

31.

32.

Патогенез иммунопатологического
процесса при СД I типа
Наследственная
предрасположенность
• Иммунный ответ против
поврежденных В-клеток
• Аутоаллергия против
собственных В-клеток
Вирусы
Химические
диабетогены
Повреждения В-клеток
Молекулярная мимикрия
Аутопрезентация
Деструкция В-клеток
Экспрессия
неоантигенов
Абсолютная инсулиновая
недостаточность
Абберантная экспрессия
антигенов ГКГС 2 класса
на В-клетках
Свободные радикалы
медиаторы воспаления

33.

Вторичный сахарный диабет
(другие специфические типы СД)
Неаутоиммунная деструкция В-клеток
(Хронический панкреатит, рак, травма поджелудочной
железы, панкреатэктомия кистозный фиброз и др.)
Гиперпродукция контринсулярных гормонов
(синдром Кушинга, акромегалия,
глюкагонома, гипертиреоидизм и др.)
феохромоцитома,
Генетически обусловленные синдромы
СД, индуцированный лекарственными препаратами
АТ к инсулину
Гестационный СД

34.

Нарушение углеводного обмена при СД
инсулин
Проницаемости
мембран для глюкозы
Невозможность поступления
глюкозы в клетку
Клеточное голодание
при избытке субстрата
Активация контринсулярных
гормонов
глюкозурия
гипергликемия
полиурия

35.

Причины гипергликемии при СД
1. Снижение утилизации глюкозы:
• способности глюкозы проникать через
клеточные мембраны
• блокада гексокиназы
• блокада ферментов пентозо-фосфатного
шунта
2. Усиление мобилизации гликогена
• гликогенолиз
3. Усиление глюконеогенеза

36.

Липидный обмен при СД
Дефицит инсулина
Избыток глюкагона
Утилизация глюкозы
Липогенез
Мобилизация жира
из депо (липолиз)
Липемия
Метаболический
ацидоз
Кетогенез и
холестериногенез
Кетонурия
Кетонемия
Холестеринемия
Потеря Na+

37.

Влияние инсулина на белковый
обмен
• Воздействие на агрегацию рибосом в полисомы
• Стимуляция инициации трансляции
• Элонгация полипептидных цепей
инсулин
распад белков
• утилизация АК тканями
- иммунодефицит
- нарушение деятельности ССС
- нарушение деятельности
мышечной системы

38.

Белковый обмен при СД
Дефицит инсулина
Избыток глюкагона
Утилизация глюкозы
Распад белка
• Аминацидемия
• Поглощения глюкогенных АК
Глюконеогенез
Выведение азота с мочой
Потеря К+ и др. ионов клетками
Потеря К+ организмом
Дегидратация
клеток

39.

Клиническая картина СД
• «Большие» симптомы:
- полиурия
- жажда
- снижение массы тела
- сухость во рту
- мышечная слабость
Более характерны
для СД I типа
• «Малые симптомы»:
- кожный зуд
- плохое заживление ран
- полинейропатии
- фурункулез
- пародонтоз
- ухудшение зрения
Более характерны
для СД II типа

40.

Диагностика сахарного диабета
Диагноз СД может быть установлен на основании
двукратного обнаружения одного из трех критериев:
1. При явных симптомах СД (полиурия, полидипсия) и
уровне глюкозы в цельной капиллярной крови более
11,1 ммоль/л вне зависимости от времени суток и
предшествовавшего приема пищи.
2. При уровне глюкозы в цельной капиллярной крови
натощак более 6,1 ммоль/л.
3. При уровне глюкозы в цельной капиллярной крови
через 2 часа после приема 75 грамм глюкозы
(оральный глюкозотолерантный тест) более 11,1
ммоль/л.

41.

Осложнения СД
Ранние
(острые)
• Комы:
- гипергликемическая
(гиперосмолярная)
- гипогликемическая
- гиперкетонемическая
- гиперлактатемическая
- псевдоцеребральная
Поздние
(хронические)
• Микроангиопатия
- ретинопатия
- нефропатия
- полинейропатия
• Макроангиопатия
- атеросклероз
- артериосклероз
• Диабетическая
дермопатия
• Вторичный
иммунодефицит
• Анемия
(гипопластическая)

42.

Гиперкетонемическая кома
Чрезмерное накопление в крови
кетоновых тел (ацетоуксусной,
β-оксимасляной кислоты, ацетона)
Непосредственное
токсическое
воздействие
Резервной
щелочности
Ацидоз
Усиление выведения
кетокислот
• К+ внутри клетки
• Na+ внутри клетки
• Н 2О

43.

Патогенез диабетического кетоацидоза
Дефицит инсулина
Избыток глюкагона
Мобилизация
жиров
Утилизация
глюкозы
Продукция
глюкозы
Гипергликемия
Кетонемия
Кетонурия
Потеря Na+, К+
Глюкозурия
Осмотический
диурез
• Гиперосмолярность
Ацидоз
Кома
Смерть
• Дегидратация
Шок

44.

Гиперосмолярная кома
• Чрезмерно высокая гипергликемия
• Уровень Na+, К+
• Уровень остаточного азота
Повышение осмолярности
- Кетоновые тела в N
- Резервная щелочность и рН крови в N

45.

Особенности
гиперосмолярной комы
• Чаще встречается у лиц старше 50 лет
• Характерна для СД легкой степени
• Развитию комы предшествует
значительная потеря жидкости (обильное
мочеотделение, профузный понос, рвота, повышенное
потоотделение)
• Смертность достигает 38% (главным образом,
от СС недостаточности)

46.

Патогенез гиперосмолярной комы
Дефицит инсулина
Избыток глюкагона
Утилизация
глюкозы
Гипергликемия
Продукция
глюкозы
Глюкозурия
Осмотический диурез
• Гиперосмолярность
• Дегидратация
Кома
ДВС-синдром
Смерть
Шок

47.

Гипогликемическая
кома
Кетоацидотическая
кома
Развивается молниеносно Развивается медленно
(иногда – в течение
нескольких суток)
Возбуждение ЦНС
потеря сознания
клонические судороги
Чувствуется запах ацетона от
больного
Кожные покровы бледные, Кожные покровы красные
влажные, холодные
(кетоновые тела вызывают
вазодилатацию), сухие,
горячие
АД высокое
АД низкое
Тахикардия
Глазные яблоки твердые
Брадикардия
Глазные яблоки мягкие

48.

Гиперлактатемическая кома
• Связана с развитием выраженного
метаболического ацидоза
• Кетоновые тела в пределах N
• Гипергликемия встречается редко
Псевдоцеребральная кома
• Возникает при передозировке инсулина
• Парасимпатикотропное действие инсулина на
сосуды головного мозга
резкое их
расширение, проницаемости их стенок
мелкоточечные кровоизлияния

49.

Основные биохимические показатели
крови при диабетических комах
Вид комы Глюко Кетоно- Лактат
за
вые тела
ммоль/л
рН
плазм
ы
Осмоляр
ность
мосмоль/л
Кетоацидо
тическая
19-33
17
10
менее
7,3
более N
Гиперосмолярная
55
около N
около N
около
N
350-500
2,8
менее
7,3
около N
0,4-1,4
7,357,45
185-300
Лактацид
отическая
более более 1,7
N
Норма
3,3-5,5
1,7

50.

51.

Изменения в ротовой полости
Гингивит
Пародонтит
Ксеростомия (аномальная сухость во рту)
Язвенные поражения десен
Кандидоз полости рта (грибковое
поражение слизистых оболочек ротовой
полости)
• Кариес

52.

Проявления ангиопатии при СД
Диабетическая
ангиопатия
Микроангиопатия
Макроангиопатия
Нефропатия
ИБС
Ретинопатия
Нейропатия
ОНМК
Периферический
артериосклероз,
атеросклероз

53.

Процессы, приводящие к развитию
диабетической микроангиопатии
1.
Хроническая гипергликемия
Нарушение синтеза
гликозоаминогликанов
Неферментное
гликозилирование
белков
• пролиферация
эндотелия
• отложение гликопротеидов
Утолщение базальной
мембраны капилляров

54.

2. Активация полиолового цикла
3. Нарушение липидного обмена:
- ЛПНП
- ТАГ
- холестерина
4. Нарушение гемостаза:
- гиперкоагуляция
- нарушение синтеза гепарина
5. Нарушение функции базальной
мембраны (вследствие нарушения синтеза
гепарансульфата)
6. Усиление перекисного окисления
липидов

55.

56.

57.

58.

Экспериментальный диабет
1. Хирургический: удаление pancreas,
перевязка центральной артерии
2. Аллоксановый: введение аллоксана
(органический углеводород) вызывает блокаду
транспортной формы инсулина;
мгновенный некроз β-клеток
3. Введение дитизона: связывает ионы Zn
в транспортной форме инсулина

59.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ