Лекарственные средства, производные барбитуровой кислоты

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

ЗАПОРОЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ
ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ «ФАРМАЦИЯ»
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ
КИСЛОТЫ
доц. Кучеренко Л.И., 2016

2. Анализ качества лекарственных средств органической природы из группы галогенпроизводных углеводородов жирного ряда; спиртов; фенолов; ал

Анализ качества лекарственных средств органической природы
из группы галогенпроизводных углеводородов жирного ряда;
спиртов; фенолов; альдегидов; ароматических и алифатических
аминов; алифатических, ароматических карбоновых кислот и
бензосульфокислот; производных пяти - и шестичленных
гетероциклов
Конкретные цели:
• Предложить и объяснить физические и физико-химические методы
анализа органических лекарственных веществ.
• Усвоить свойства лекарственных средств алифатической структуры
(галогенпроизводные алифатических углеводородов, производные
спиртов и альдегидов, карбоновых кислот и их солей, аминокислот,
простых и сложных эфиров, ароматических соединений).
• Предложить
методы
получения
лекарственных
средств
алифатической структуры.
• Предложить
методы
получения
лекарственных
средств
ароматической структуры.
• Предложить
методы
получения
лекарственных
средств
гетероциклической структуры.

3. Анализ качества лекарственных средств органической природы из группы галогенпроизводных углеводородов жирного ряда; спиртов; фенолов; ал

Анализ качества лекарственных средств органической природы
из группы галогенпроизводных углеводородов жирного ряда;
спиртов; фенолов; альдегидов; ароматических и алифатических
аминов; алифатических, ароматических карбоновых кислот и
бензосульфокислот; производных пяти - и шестичленных
гетероциклов
Конкретные цели:
• Объяснять особенности методов анализа лекарственных средств
алифатической, ароматической и гетероциклической структуры.
• Использовать химические методы анализа органических
лекарственных средств алифатической, ароматической и
гетероциклической структуры, оценить качество исследуемых
субстанций.
• Объяснять особенности хранения лекарственных средств
алифатической структуры (галогенпроизводные алифатических
углеводородов, производные спиртов и альдегидов, карбоновых
кислот и их солей, аминокислот, простых и сложных эфиров,
ароматических и гетероциклических соединений) и их применение
в медицине.

4. Барбитуровая кислота

O
HN
O
C
C
H
C
HN
H
C
O

5. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Барбитуровая кислота представляет собой
циклический уреид – продукт конденсации
мочевины с двухосовной малоновой кислотой:
NH2
O
C
3
CH2
+
NH2
HN
HOOC
HOOC
O
4
CO
5 CH2
C 2
1
HN
6
CO

6. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

O
HN
O
C
C
OH
C
HN
N
H
HO
H
C
O
C
C
C
N
C
OH
H

7. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• В случае же производных барбитуровой кислоты, когда
водороды метиленовой группы замещены на радикалы,
возможна только иминоимидольная таутомерия, что
обуславливает их кислый
характер:
O
O
HN
O
C
N
R
C
C
HN
HO
R'
C
C
C
R
C
HN
R'
C
O
O
OH
N
O
C
C
HN
O
HN
R
C
O
R'
C
O
C
C
R
C
N
R'
C
OH

8. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• следует отметить, что в отличие от барбитуровой кислоты
её производные в водных растворах почти не
диссоциируют; в присутствии же гидроксильных ионов
они диссоциируют как кислоты и способны образовывать
с металлами соли:
O
O
N
HO
C
C
NaOH
C
HN
N
R
R'
C
O
Na+ + -O
C
C
R
C
HN
R'
C
O

9. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Барбитуровая кислота и её соли не обладают лечебным
действием и потому не являются лекарственными
препаратами. Однако барбитуровая кислота интересна
тем, что может давать большое число производных,
которые получаются за счёт замещения водородов
метиленовой группы различными радикалами:
O
HN
O
C
C
HN
R
C
R'
C
O

10. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Общий принцип метода получения барбитуратов сводится
к конденсации диэтилового эфира диалкилмалоновой
кислоты с мочевиной:
O
O
NH2
O
C
H5C2O
C
+
NH2
C
H5C2O
HN
R
O
R'
C
C
C
R
C
HN
+ 2C2H5OH
R'
C
O
O

11. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Барбитураты, обладая кислыми свойствами, могут
образовывать соли со щелочами.
• Двузамещенные соли щелочных металлов выделить не
удалось ввиду того, что они почти полностью
гидролизуются в водных растворах.
O
N
NaO
C
C
O
Na+ -O
C
HN
N
R
R'
C
O
C
C
HN
R
C
R'
C
O

12. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Замещение водорода на металл может идти также в
положениях 6 и 4. В присутствии карбоната натрия
барбитураты дают одно- и двузамещенные соли.
OH
N
O
C
C
ONa
R
C
N
N
R'
C
AgNO3
C
N
O
R'
C
OH
N
R
Na2CO3
O
C
C
OAg
C
OH
II
OAg
C
C
C
N
AgNO3
C
N
OAg
R
R'
O
C
C
R
C
N
C
ONa
III
R'
C
OH
N
R
C
N
I
O
C
R'
OAg
IV

13. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Существует также следующее написание реакций с
серебром нитратом в присутствии натрия карбоната,
которая предполагает присоединение катиона серебра по
амидной группе:
O
O
O
R1
HN
AgNO3
HN
Na2CO3
R2
O
N
H
NaO
N
Na2CO3
R2
O
O
Ag
R1
N
AgNO3
R1
N
R2
N
N
O
O
NaO
R1
R2
O
Ag
Ag
R1
O
R2
O
N
Ag
O
N
H
O

14. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫт

• а) для однозамещенных комплексов:
O
O
Cu
C
C
HN
N
N
NH
C
C
C
C
C
O
R
O
R'
C
O
R'
O
R

15. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• б) для дузамещенных:
O
N
Cu
R'
C
C
O
N
C
R
O

16. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• при действии на водно-спиртовой раствор барбитурата
избытком раствора Hg(NO3)2 образуется белый осадок:
O
HN
O
O
R
Hg(NO3)2
2H2O
C
R'
HN
O
HO
H
N
Hg O
HO
R
+ 2HNO3
C
N
H
R'
O

17. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Все барбитураты при сплавлении с едкими щелочами
разлагаются с образованием солей диалкил производных
уксусной кислоты, а также аммиака.
O
HN
O
C
C
R
C
HN
+ 5 NaOH
'
C
R
O
R
2Na2CO3 + 2NH3
+
CH
R'
COONa

18. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• После растворения плава в разбавленной HCl
наблюдаются пузырьки газа (СО2) и образуется свободная
диалкилуксусная кислота, обладающая характерным
запахом:
Na2CO3 + 2 HCl
R
+ 2 NaCl
R
CH
R'
H2O + CO2
COONa + HCl
CH
R'
COOH + NaCl

19. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

O
O
R1
H
H
O
N
N
C
+
R2
R
N
O
R1
+
R2
H
O
N
O
H2SO4
H
O
H
O
O
C
R1
R
N
R1
H
N
R2
O
- H2O
R2
N
H
O
O
N
H
O

20.

O
O
C2H5
C2H5
HN
HN
NaNO3
[H]
H2SO4
O
N
H
O
N
H
O
O
O
NH2
C2H5
HN
NaNO2
HCl
N
H
O
O
O
+
C2H5
N
N
HO
HN
Cl- +
N
H
O
O
O
C2H5
N
HO
HN
O
N
N
H
O
NO2

21. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

Фрагмент бензойной кислоты в бензонале открывают после
гидролиза взаимодействием с солями трёхвалентного железа
(появляется осадок оранжево желтого цвета). По амидной
группе препарат вступает в реакцию гидроксамовой пробы:
O
C2H5
O
HN
NH2OH * HCl
C6H5
N
O
O
C
NaOH, pH = 10
N
H
OH
O
C
C6H5
O
C
N
H
O
Fe
3
FeCl3
H+, pH=1,5-2,0

22. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Гексенал с фрагментом циклогексена в молекуле способен
к реакциям присоединения и поэтому обесцвечивает
бромную воду:
H3C
O
N
NaO
C
C
C
O
N
CH3
C
N
H3C
+ Br2
NaO
C
CH3
C
N
O
C
Br
C
O
Br
H

23. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• метод кислотно-основного титрования
O
O
N
HO
C
C
+ NaOH
C
HN
N
R
R'
C
O
NaO
C
C
HN
R
C
+ H2O
R'
C
O

24. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Натриевые соли барбитуратов
OH
ONa
N
O
C
C
+ H2O
C
HN
N
R
R'
C
NaOH +
O
C
C
R
C
HN
O
R'
C
O
NaOH + HCl
NaCl + H2O

25. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• алкалиметрия по заместителю
O
HN
O
N
R
O
+ AgNO3
R1
HN
R
AgO
+ HNO3
R1
HN
O
O
HNO3 + NaOH
NaNO3 + H2O

26. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• аргентометрический метод
OH
N
O
C
C
ONa
R
C
N
N
R'
C
AgNO3
C
N
O
R'
C
OH
N
R
Na2CO3
O
C
C
OAg
C
OH
II
OAg
C
C
C
N
AgNO3
C
N
OAg
R
R'
O
C
C
R
C
N
C
ONa
III
R'
C
OH
N
R
C
N
I
O
C
R'
OAg
IV

27. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• Для барбитуратов, имеющих в молекуле непредельную
связь, можно использовать броматометрический или
йодхлорметрический метод:
H3C
O
N
NaO
C
C
C
O
N
CH3
C
N
H3C
+ Br2
NaO
C
CH3
C
N
O
C
Br
C
O
Br
H

28. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• роданидный метод
HN
CO
+ Hg(NO3)2
C
OC
HN
CO
N
R
R'
Hg(NO3)2 + 2NH4SCN
3NH4SCN + (NH4)Fe(SO4)2
Hg
CO
R
+ 2HNO3
C
OC
N
CO
Hg(SCN)2 + 2NH4NO3
Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
R'

29. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

• При изучении вопроса о связи строения барбитуратов и их действия на
организм удалось установить некоторые закономерности.
• Увеличение числа углеродных атомов до 5—6 в алифатической цепи
радикалов в положении 5 барбитуровой кислоты приводит к усилению
физиологического действия. Дальнейшее увеличение цепи уменьшает
активность вещества и стимулирует судороги.
• Замена одного этилового радикала на фенильный приводит к усилению
снотворного
эффекта
и
одновременно
придает
препарату
противосудорожное действие.
• Замена радикала с нормальной цепью углеродных атомов на радикалы с
разветвленной цепью усиливает действие препарата

30. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

Наличие непредельных радикалов, введение галогена усиливают
фармакологическую активность барбитуратов
O
HN
O
C
C
C
HN
CH(CH3)2
CH2
C
C
Br
O
CH2
Введение алкильных радикалов вместо водородов имидных групп
(положение 1 или 3) уменьшает длительность действия препарата и
способствует проявлению возбуждающего действия.
R''
N
O
CO
C
R
C
HN
CO
R'

31. ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ

При одновременном замещении водородов у обоих атомов азота появляется свойство
вызывать судороги:
R''
N
O
C
R'
CO
R'''
Тиобарбитураты менее стойки, чем их кислородные аналоги, и поэтому действуют
более кратковременно:
HN
S
C
CO
R
C
HN
R
C
N
CO
CO
R'
Хранить барбитураты следует в хорошо закупоренных банках. Все они относятся к
списку В.

32. ПЕРЕЧЕНЬ УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 2. – Х.: Державне
підприємство «Науково-експертний фармакопейний центр», 2008. – 620 с.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 3. – Х.: Державне
підприємство «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських
засобів», 2009. – 280 с.
Фармацевтична хімія: Підручник для студ. вищ. фармац. навч. закл. і фармац. фтів вищ.мед. для студ. вищ. фармац. навч. закл. / За заг. ред. П.О.Безуглого. –
Вінниця, НОВА КНИГА, 2008.- 560 с.
Фармацевтичний аналіз: Навч. посіб. для студ. вищ. фармац. навч. закл. III-IV
рівнів акредитації / П.О. Безуглий, В.О. Грудько, С.Г. Леонова та ін.; За ред. П.О.
Безуглого. - X.: Вид-во НФАУ; Золоті сторінки, 2001. - 240 с.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч.: Учебн. пособие / В.Г. Беликов – 4-е
изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624с.
От субстанции к лекарству: Учеб. пособие / П.А. Безуглый, В.В. Болотов, И.С.
Гриценко и др.; Под ред. В.П. Черных. – Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые страницы,
2005. – 1244 с.

33. ПЕРЕЧЕНЬ УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Туркевич М. Фармацевтична хімія / М. Туркевич, О. Владзімірська, Р. Лесик. –
Підручник. Вінниця: Нова Книга, 2003. – 464 с.
Фармацевтическая химия: учеб. пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. – 3-е изд., –
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 640 с.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.–
780 с., Т. II.– 827 с.
Сливкин А.И. Функциональный анализ органических лекарственных веществ / А.И.
Сливкин, Н.П. Садчикова / под ред. Академика РАМН, проф. А.П. Арзамасцева. –
Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007. – 426 с.
Закон України "Про лікарські засоби" від 4.04.1996 р. // Провизор Юридические
аспекты фармации. – 1999. – Спец. вып. – С. 34-37.
Закон України. Про внесення змін до Закону України „Про лікарські засоби” (щодо
до запобігання зловживання у сфері обігу лікарських засобів). Юридичні аспекти
фармації. – 2008. – №5. – С. 49-59.
Наказ МОЗ України № 626 від 15.12.2004 "Про затвердження Правил виробництва
(виготовлення) лікарських засобів в умовах аптеки".
Машковский М.Д. Лекарственные средства. – 15-е изд., перераб., испр. и доп. –
М.:РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2009. – 1206 с.

34. Информационные ресурсы

http://www.sphu.org/
http://www.diklz.gov.ua/
http://www.ukrndnc.org.ua/
http://www.stateinsp.kiev.ua/
http://www.dimoz.kiev.ua