Стрый вирусный гепатит В

1. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

1

2. АКТУАЛЬНОСТЬ

По данным ВОЗ
2015 г. в мире 257 млн человек, живущих с хронической
инфекцией гепатита В (т.е. с положительным результатом
тестирования на поверхностный антиген гепатита В).
2015 г. от гепатита В умерло 887 000 человек (цирроз печени и
гепатоцеллюлярная карцинома (первичный рак печени).
2017 г. число новых инфицированных - 1,1 млн человек.
2016 г. о наличии у них инфекции знали 27 млн человек (10%
людей, предположительно живущих с гепатитом В), и 4,5 млн
(16,7%) диагностированных лиц проходили лечение.
число людей, инфицированных гепатитом, в 9 раз превышает
число ВИЧ-инфицированных
Гепатит В можно предотвратить с помощью безопасных,
доступных и эффективных вакцин.

3. Распространенность гепатита В среди взрослого населения

в Регионе Западной части Тихого океана - 6,2%
в Африканском регионе - 6,1%.
в Регионе Восточного Средиземноморья - 3,3%
в Регионе Юго-Восточной Азии - 2,0%
в Европейском регионе - 1,6%
В Регионе стран Америки - 0,7%
Около 1% людей, живущих с ВГВ-инфекцией (2,7
млн человек) коинфицированы ВИЧ.
Средняя распространенность ВГВ-инфекции среди
ВИЧ-инфицированных составляет 7,4%.

4. Актуальность вирусных гепатитов

5. Динамика заболеваемости ВГВ в РФ

6. Острый гепатит В

Вирусный гепатит с парентеральным
механизмом передачи возбудителя – ВГВ.
Характеризуется развитием циклически
протекающего паренхиматозного гепатита
с наличием или отсутствием желтухи,
заканчивающегося в большинстве случаев
(до 90-95%) выздоровлением, а также
возможностью развития хронического
гепатита В и формирования у части
больных цирроза печени и
гепатоцеллюлярной карциномы
Рекомендации МЗ РФ по диагностике и лечению взрослых больных
гепатитом В. 2014г

7. Этиология ВГВ

ВГВ - ДНК-содержащий, относится к
Hepadnovirus. Вирион ВГВ имеет наружную
липопротеидную оболочку и
нуклеокапсид, содержащий двунитчатую
ДНК и РНК-зависимую ДНК-полимеразу.
В составе вируса имеется несколько
антигенов.
Существует 9 генотипов (А,В,С,Д,Е,F,Н,G,
I), а также подтипы – adw, adr, ayw, ayr.
Имеются «дикие» и мутантные штаммы.
7

8. Характеристика вируса гепатита В

В организме человека может существовать в двух
состояниях – интеграции или репликации
Скорость накопления в крови 1000 вирионов в
день, период полу-жизни 26,4 ч.,
в 1мл крови может быть около 1012 вирионов,
минимальное количество крови 0,0001мл
В сыворотке крови больного при хронической
HBV-инфекции содержится вплоть до 200 млрд
вирионов
Период полу-жизни инфицированного гепатоцита
от 10 до 100 дней
В 100 раз по контагиозности превосходит ВИЧ
8

9. Устойчивость ВГВ

При комнатной температуре сохраняется 3 мес
При температуре -20 °С ВГВ сохраняется 10 лет и
более
Вирус устойчив к длительному воздействию
кислой среды (рН 2,3) (18 ч)
При воздействии 1,5 % раствора формалина
сохраняет антигенную активность в течение 7
дней
2 % раствора фенола 24 ч
эфир и хлороформ - 5 ч .
Инактивируется при автоклавировании в течение
30 мин
При кипячении погибает через 30 мин
9

10. Структура HBV

Геном – ДНК
Гены ДНК:
s-ген – HBsAg
с-ген - HBcorAg
HBeAg
p-ген – ДНК-полимераза
x-ген – HBxAg
Мутации - s-ген, с-ген, x-ген
10

11.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ HBV
Варианты течения острого и
хронического гепатита В
Исход хронической НBV-инфекции
Выбор режима противовирусного
лечения
Ответ на лечение
11

12. Тропность ВГВ

ВГВ чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК
и белки также обнаруживаются в почках, селезенке,
поджелудочной железе, коже, костном мозге и
мононуклеарах периферической крови
Периферические мононуклеары
могут быть
первыми
мишенями
при
HBV
инфекции
ВГВ реплицируется на очень высоком уровне
только в клетках печени и под влиянием стероидных
гормонов.
Риск развития хронического гепатита, формирования
ГЦК для мужчин больше, чем для женщин, у
которых уровень стероидных гормонов ниже
12

13. Основные пути инфицирования

Парентеральный
- переливание крови и ее продуктов
- инъекционная наркомания
- медицинские манипуляции
• Перинатальный
• Половой
• Контактно-бытовой
• У 25% всех пациентов с ОГВ путь
передачи вируса выявить не удаётся
13

14. Основные группы риска инфицирования HBV

Реципиенты донорской
крови
Лица с
беспорядочными
половыми связями
Медицинский
персонал
Новорожденные от
ВГВ-инфицированных
матерей
Лица, употребляющие
в/в ПАВ
Заключенные и обитатели
детских домов и домов
для престарелых
14

15. Риск заражения вирусами при уколе инфицированной медицинской иглой

Для HBV – 30%
Для HCV – 3%
Для HIV – 0,3%
Кроме того, риск инфицирования также
зависит
от диаметра иглы, количества
инфицированного
материала в игле и глубины укола
15

16. Патогенез ВГВ-инфекции

ВГВ не обладает прямым
цитопатическим действием, поражение
обусловлено иммунноопосредованным
лизисом инфицированных гепатоцитов
16

17. Иммунный ответ

При адекватном ответе - тяжелое течение
болезни, но более полная элиминация
вируса
При слабом ответе цитолиз
вируссодержащих гепатоцитов
недостаточный, легкое или стертое
течение острой фазы ГВ.
Вероятность трансформации острого ГВ
в хронический выше у лиц с
иммунодефицитными состояниями.

18.

19. Репликация HBV

ДНК
РНК
клеточная
РНК-полимераза
Фазы:
ДНК
вирусная
ДНК-полимераза
Репликация
Интеграция
ковалентно замкнутая циркулярная ДНК вируса
(сссДНК) – матрица для синтеза вирусной РНК,
которая определяет синтез белков

20. Механизм элиминации HBV

Взаимодействие
инфицированной
клетки с Т-лимфоцитом
Апоптоз
гепатоцитов
Некроз
гепатоцитов
IFN-γ, TNF-α
Активация внутриклеточных
механизмов элиминации вируса
Распад mRNA HBV
Поражение в ядре гепатоцита
печени
Разрушение капсида и
репликативных форм
HBV в цитоплазме
Элиминация вируса без гибели
клеток печени
20

21. Острая HBV инфекция

Циклическое и/или прогредиентное
течение
Желтушные формы 30 – 35% исход:
(90% выздоровление, 10% хронизация)
Безжелтушные формы – исход:
(60% хронизация)
Фульминантное течение – 80%
присоединение HDV- инфекции
21

22. Клиника острого ВГВ

Инкубационный период - 45 -180 дней
Преджелтушный период (3-14 дней)
~Артралгический
~ Астеновегетативный
~ Диспептический
~ Грипподобный
~ Смешанный
Желтушный (период разгара)(1-1,5 мес.)
Период реконвалесценции
22

23. Течение и прогноз ОГВ

Соотношение клинически выраженного ОГВ к
бессимптомному ОГВ – 1:5
Более тяжелое по сравнению с ГА и его трудно
предсказать в начале заболевания.
Самоограничивающийся ОГВ- наиболее частая форма
ОГВ с переходом в хроническую форму, около 6%
Острый бессимптомный ГВ (появление анти-HBs,
анти- HBc через 3 месяца после начала гепатита)
Острый гепатит с развитием фульминантной формы
(до 1%)
Персистирующий HBsAg (-) гепатит
АлТ , анти- HBs и анти- HBc (+), ПЦР ДНК+

24.

•Выздоровление характеризуется
нормализацией биохимических
показателей и сероконверсией
•Стойкое улучшение
морфологической картины
наблюдается не ранее, чем через 6
месяцев
24

25. Методы диагностики ВГВ

Клинически - циклическое течение со сменой
преджелтушного периода желтушным.
Биохимически - увеличение уровня
билирубина, преимущественно прямого,
АЛТ, АСТ, повышение тимоловой пробы,
снижение альбуминов, показателей
протромбинового индекса.
В клиническом анализе крови - лейкопения,
относительный лимфоцитоз, замедленная
СОЭ
25

26. Методы диагностики HBV (продолжение)

Определение антигенов и антител в
сыворотке крови методом ИФА
Определение наличия и концентрации
ДНК HBV методами молекулярной
биологии
Определение антигенов HBV в ткани
печени методами иммунногистохимии
Определение ДНК HBV в ткани печени
26

27. Маркеры ВГВ:

HВsAg поверхностный АГ HBV
HВeAg ядерный «е»-АГ HBV
HВcAg ядерный core
анти HBc сумарные АТ К HВcAg
IgM анти-HBc AT класса М к ядерному АГ
HBeAb АТ к «е» АГ
HВsAb протективные АТ к
поверхностному АГ
HBV-DNA ДНК вируса ГВ
27

28. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ «ИЗОЛИРОВАННЫХ» HBcorAb IgG

• В 30 % свидетельство текущей инфекции HВV
(HВV-ДНК +)
• 33-50 % случаев инфицирования HВV,
наблюдаемых при трансфузии HBsAgотрицательной крови, могут быть
предотвращены при скрининге HBcAb IgG/АЛТ
• Исследование HBcAb IgG /АЛТ в сыворотке
донора является высокоспецифичным (83 %)
методом выявления HВV-инфицирования
28

29.

ДНК вируса (HBV DNA)
•Выявление HBV DNA свидетельствует о высокой
репликативной активности вируса.
•При остром гепатите В содержание HBV DNA в крови
быстро возрастает в течение инкубационного
периода и становится максимальным в начале
периода разгара.
• Циркуляция ДНК вируса более 5—6 месяцев
является неблагоприятным прогностическим
признаком и часто свидетельствует о хронизации
гепатита В.
29

30. Динамика маркеров ОГВ (циклическое течение)

антиHBcorIgG
антиHBcorIgM
антиHBe
ДНК
антиHBs
HBeAg
HBsAg
инкубация
разгар
реконвалесценция
30

31. Динамика маркеров ОГВ (прогредиентное течение)

антиHBcorIgG
антиHBcorIgM
ДНК
Анти HBs
HBeAg
HBsAg
1
2
3
4
5
Месяцы после инфицирования
6
12
24
31

32.

Профилактика
вирусных гепатитов
32

33. Вакцинации от ВГВ подлежат:

1. Новорожденные , родившиеся у матерей-носителей
вируса и больных гепатитом В.
2. В регионах с распространённостью носительства
HBsAg 5%.
3. Дети детских домов и интернатов.
4. Медицинские работники, имеющие
непосредственный контакт с кровью больных.
5. Студенты медицинских институтов и учащиеся
средних учебных заведений.
6. Больные, получающие повторные гемотранфузии
или находящиеся на гемодиализе.
7. Семейное окружение больных хроническим ГВ и
носителей HBsAg.
8. Лица, употребляющие инъекционные
психоактивные вещества
33

34. Плановая вакцинация

Все лица ранее не вакцинированные до
55 лет ( по приказу)
Старше 55 лет по желанию
Схема 0-1-6 или О-1-12
Защитный титр не менее 10МЕ/мл
Курс вакцинации не более 6 доз
34

35. Удлинение интервалов между прививками ВГВ

При нарушении сроков вакцинации – 0-36 месяцев
Интервал между первой и второй
прививками не должен превышать 5
месяцев, если больше 5 месяцев –
необходима вакцинация по полной схеме
– 0-1-6 или «перевернутая схема» 0-5-6,
0-6-7
Интервал после двухкратной вакцинации
более года – необходима двухкратная
иммунизация 0-2
35

36. Экстренная вакцинация

Осуществляется в первые 24-48 часов
Вакцинация через 7 дней от контакта не
эффективна
По эпидемическим показаниям
Схема 0-1-2-12- месяцы
Схема 0-1-7-21 день – 12 месяцев
Желательно введение HBIg в дозе 0,050,07 мг/кг внутримышечно и повторное
введение через 30 дней
36

37. Поствакцинальный скрининг

титр Анти-HBs - > 10 МЕ/л, в идеале > 100
МЕ/л
Иммунокомпетентные взрослые и дети
ревакцинация не требуется в течение 15 лет
Со сниженным иммунитетом или почечной
недостаточностью ревакцинация необходима
при уровне антител к HBs-Ag ниже 10 МЕ/л
37

38. Лечение острого гепатита В

При легкой, среднетяжелой и тяжелой формах
острого гепатита В противовирусная терапия
не показана
При угрозе развития печеночной комы могут
быть использованы аналоги нуклеозидов
Ламивудин -100 мг 1 раз в сутки внутрь
ежедневно
Энтекавир - 0,5 мг 1 раз в сутки внутрь
ежедневно
Телбивудин - 600 мг 1 раз в сутки внутрь
ежедневно
Тенофовир - 300 мг 1 раз в сутки внутрь
ежедневно
Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. МЗ
РФ 2014г

39. Лечение острого гепатита В

Рекомендуется проводить
противовирусную терапию не менее 3
месяцев после сероконверсии к антиHBs, или, по крайней мере 12 месяцев
после HBe-сероконверсии в отсутствие
потери HBsAg
Применение интерферона при
фульминантном течении острого
гепатита В противопоказано
Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. МЗ РФ
2014г

40.

Всем больным хроническим гепатитом В,
особенно при высокой активности
печеночного процесса, необходимо
обследование на вирус гепатита дельта
(исследование anti-D и/или HDVRNA
в сыворотке крови)
40

41. Гепатит D

41

42. Вирусный гепатит D

Дельта –вирус был открыт в 1977 году
Вирусный гепатит с парентеральным механизмом
передачи возбудителя, для репликации которого
необходим НВsAg вируса ГВ. Характеризуется более
тяжелым течением, чем другие вирусные гепатиты.
ВГД вызывается РНК содержащим вирусами
генотипов 1 (1а и 1в), 2,3.
Заражение может произойти одновременно HDV и
HBV вирусами с развитием НВV/ HDV – коинфекции
(микстгепатит В и Д).
В случае инфицирования возбудителем ВГД лиц с
HBV- инфекцией развивается HDV/HBVсуперинфекция.
42

43. Структура ВГД

СТРУКТУРА ВГД
форма сферы диаметром 2839 нм
состоит из
- однонитевой циркулярной
молекулы РНК
- двух дельта - антигенов
(DAg):
p24- увеличивает скорость
репликации
p27- уменьшает скорость
репликации, участвует в
сборке вирионов.
- оболочка - HBsAg
43

44. этиология

Особенностью HDV - теснейшая связь с
HBV
Зрелые вирионы, способны заражать
новые клетки исключительно при
наличии покровных белков,
кодируемых HBV
HDV подавляет репликацию «вирусапомощника», т.к. стимулирует
внутриклеточный синтез ИФН.
3 генотипа HDV
44

45. Свойства вируса

Широко распространен генотип I Европа, Северная Америка, Средний
Восток, Южная часть Тихоокеанского
региона и Азии, Россия.
Субтипы Ia и Ib.
1а - легче, 1в (чаще у ПИН) - тяжелее.
Генотип II - Япония.
Генотип III - Север Южной Америки.
Все генотипы относятся к одному
серотипу
45

46. Свойства вируса

Состав РНК-HDV меняется на
протяжении болезни у одного и того
же больного.
Мутация вируса происходит с
довольно значительной скоростью
Изменения структуры вируса часто
связаны с переходом от острой фазы к
хронической, а также с обострениями
ХГ- дельта.
46

47. Факторы риска инфицирования ВГД

48% - в/в наркотики
10,8% - операции
4,9% - донорство
3,9% - гемотрансфузии
2,0% - сексуальные контакты
1,0% - внутрисемейное инфицирование
1,0% - татуировки
28,4% - неизвестный источник
47

48. Диагностика

Маркеры вируса гепатита Д:
- антиген вируса (НDAg),
- антитела к HDV
класса M (anti-HDV IgM) и G (anti-HDV IgG)
- РНК ВДГ
необходимо определение маркеров HBV,
особенно HBsAg.
48

49. Диагностика

РНК вируса гепатита Д и HDAg в
первую очередь определяются при
ранней инфекции
Показателями активной HDVинфекции РНК вируса гепатита Д и
HDAg в сыворотке крови или печени, а
также anti-HDV IgM
49

50. Диагностика

Высокие титры anti-HDV IgM
свидетельствует о непрерывном и
прогрессирующем течении болезни. При
снижении активности заболевания или
его разрешении титр уменьшается или
исчезает.
Серологические маркеры HDV-инфекции
следует определять во всех случаях,
когда подозревается острый или
хронический гепатит (даже при
отсутствии HBsAg) и особенно
фульминантный гепатит.
50

51.

Варианты течения HDV-инфекции
КОИНФЕКЦИЯ
HDV+HBV
4-6%
ХРОНИЧЕСКИЙ
ГЕПАТИТ D
90%
Острый
гепатит
3- 4%
Фульминантный
гепатит
ЦИРРОЗ
J.M. Crowford, 2005
51

52. Коинфекция

Инкубационный период 3-7 недель
Характерны:
-лихорадка,
- боли в правом подреберье
- отечно-асцитический с-м
Тяжелое течение (летальность до
13%)
Хронический ГD в исходе
коинфекции у 4-6 % больных
52

53.

Диагностика ГD (1)
Острая коинфекция ВГВ/ВГD диагностируется при
наличии у больного маркеров
активной репликации ВГВ:
HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, IgM анти-HBc
и ВГD:
HDVAg, IgM анти-HDV, HDV-RNA.
• Причем в первые 2 нед. заболевания в крови
больных определяются HDVAg и HDV-RNA.
• С 10-15 дня болезни - IgM анти-HDV.
• С 5-9 нед. - IgG анти-HDV.
53

54.

Типичная динамика маркеров
HBV - HDV коинфекции
Симптомы
Повышение AлT
Tитр
anti-HBs
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
общие anti-HDV
Время после заражения
54

55.

Варианты течения HDV-инфекции
СУПЕРИНФЕКЦИЯ
HDV
+
HВV
80-85%
ХРОНИЧЕСКИЙ
ГЕПАТИТ D
10%
Острый
гепатит
7-10 %
Фульминантный
гепатит
ЦИРРОЗ
J.M. Crowford, 2005
55

56. Суперинфекция

Инкубационный период 4-5 дней
На 15-32 день от начала желтухи
отмечают повторное повышение
АлАТ, нарастание интоксикации,
боли в правом подреберье.
Исход в хронический гепатит у
80-85 % больных
56

57. Суперинфекция (продолжение)

3 фазы:
1. Острая – активная репликация
ВГД, повышение АлАТ
2. Хроническая – снижение
репликативной активности ВГД,
реактивация ВГВ, умеренные
уровни АлАТ
3. Поздняя – развитие цирроза или
ГЦК в результате активности ВГД
или ВГВ
57

58.

Диагностика ГD (2)
Острая суперинфекция ВГD (острый дельтагепатит) может быть подтвержден наличием
маркеров
репликации ВГD:
HDV-RNA и IgM анти-HDV
при отсутствии (или низком титре)
IgM анти-HBc.
58

59.

Маркеры HBV - HDV суперинфекции
Желтуха
Симптомы
Total anti-HDV
Tитр
AЛT
HDV RNA
HBsAg
IgM anti-HDV
Время после заражения
59

60.

Естественное течение
хронического гепатита D
Хронический гепатит дельта
5-10%
В течение 2 лет
декомпенсация
печеночного
процесса
70-80%
В течение
10-20 лет
развивается
цирроз печени
Rizzetto M. Acta Gast.-Hepat. Belg.-2000.-Vol.LXIII.-p.221-224.
15%
Хронический
гепатит
стабильное
течение
60

61.

Особенности течения
хронического гепатита D
Высокая активность печеночного процесса
Быстро прогрессирующее течение
с исходом в цирроз
Большая частота аутоиммунных нарушений
Резистентность к противовирусной терапии
61

62. Возможные сочетания маркеров ВГВ + D

Коинфекция –
ДНК ВГВ,HBsAg, HBeAg, anti- HBcorJgM, anti- HBcor
РНК ВГД +/-, HDAg +/-, anti-HDJgM, anti-HD (общ)
Суперинфекция –
ДНК ВГВ+/-, HBsAg, HBeAg+/-, anti-HBcorJgM +/-,
anti-HBcor(общ), anti-HBe +/-,
РНК ВГД, HDAg, anti-HDJgM, anti-HD(общ)
62

63. Благодарю за внимание!