Остеосаркома в детском возрасте

1. Остеосаркома в детском возрасте

Республиканский научно-практический центр десткой
онкологии и гематологии
Д.м.н. Н.Е.Конопля

2. Классификация опухолей костей

I. Костеобразующие опухоли
А. Доброкачественные
1.Остеома
2.Остеоид-остеома
Б. Промежуточные
Агрессивная остеобластома
В. Злокачественные
Остеосаркома
II. Хрящеобразующие опухоли
А. Доброкачественные
1.Хондрома
2. Энхондрома
3.Остеохондрома(костно-хрящевой экзостоз)
4.Хондробластома
5.Хондромиксоидная фиброма
Б. Злокачественные
Хондросаркома

3. Классификация опухолей костей (продолжение)

III. Гигантоклеточная ( остеокластома)
IV. Круглоклеточные опухоли
1. Саркома Юинга
2. Примитивная нейроэктодермальная опухоль
3. Злокачественная лимфома кости
V. Сосудистые опухоли
VI. Другие соединительнотканные опухоли
VII.Другие опухоли
VIII.Опухолеподобные процессы
1. Солитарная костная киста
2. Аневризмальная костная киста
3. Метафизарный фиброзный дефект
4. Эозинофильная гранулема( гистиоцитоз Х)
5. Фиброзная дисплазия
6. Коричневая опухоль гиперпаратиреоидизма
7. Гигантоклеточная (репаративная)гранулема

4. Структура опухолей костей у детей

доброкачественн
ые опухоли
62%
метастазы
8%
злокачественные
опухоли
30%

5.

Структура злокачественных опухолей костей у детей
64
0,5
27
2
Остеогенная
саркома 64%
Хондросаркома
2%
Саркома Юинга
27%
Фибросаркома
0,5%

6.

Остеосаркома

7. Остеосаркома в детском возрасте

• Термин “остеогенная саркома” впервые
использовался в 1800 годах Alexis Boyer,
хирург семьи Наполеона.
• “Остеогенная саркома ” - “остеосаркома”.
• Остеосаркома – злокачественная опухоль,
возникающая из клеток, способных к
костеобразоанию, на уровне остеоида либо
примитивных костных балок с
дифференцировкой вплоть до остеоцитов.
Вместе с тем в опухоли встречаются
хрящеподобные структуры.

8.

Остеосаркома в детском возрасте
Эпидемиология
Остеосаркома составляет до 6% всех
костных
опухолей и дисплазий и
до 64% всех
злокачественных опухолей костей.
Ежегодная заболеваемость до 20 лет в США 4.8/млн
В других странах приблизительно такой же уровень.
В африканских странах выше. В Уганде и Судане до
14 лет – 5.3 и 6.4/млн соответственно.
В США, Европе и Азии – 2-3/млн.

9. Остеосаркома в детском возрасте Эпидемиология

• Ежегодная заболеваемость до 18 лет в РБ
– 0,34/100тыс.
• За период 2001-2010гг – 73 пациента.
• Смертность – 0,16

10. Динамика заболеваемости и смертности от остеогенной саркомы у детей от 0 до 18 лет за 10 летний период [2001 – 2010гг.]

/100000
Динамика заболеваемости и смертности от остеогенной саркомы у детей от 0 до
18 лет за 10 летний период [2001 – 2010гг.]
Республика Беларусь
0,5
Случаев
73
0,4
Заболеваемость
0,34±0,04
0,3
Убыль, %
-3,97
0,2
0,1
Всего случаев
0
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Смертность
Годы
смертность
заболеваемость
Линейный (смертность)
Линейный (заболеваемость)
Убыль, %
35
0,16±0,03
-15,71

11. Эпидемиология

Мальчики/девочки- 1.5:1.
Пик возникновения
- вторая декада
жизни. Редко до 5 лет.
При этом возраст заболевших девочек
несколько ниже возраста мальчиков. Пик
13 лет у девочек и 15-17 лет у мальчиков.
Второй пик возникновения – 60-70 лет.
Часто связана с болезнью Педжета и
лучевой терапией.

12.

13.

Остеосаркома
Эпидемиология

14. Остеосаркома в детском возрасте Этиология

• Этиология остеосаркомы точно не известна.
• Факторы окружающей среды: наиболее частым
фактором является радиация, что подтверждается
следующими факторами:
1. Примерно 3% остеосарком возникает в костях
скелета, в прошлом подвергшихся облучению. У
пациентов получивших от 30 до 50 Гр на кость во
время лечения первого рака, риск возникновения
вторичной остеосаркомы может доходить до 100.
2. Интервал времени между облучением и развитием
остеосарком колеблется от 4 до 10 лет.

15. Этиология

3. Воздействие радиологических
диагностических процедур
(рентгенография, КТ).
Нет точных доказательств.
Радиационная доза КТ-исследования
6сГр, а риск развития рака кости у
излеченных пациентов получивших на
кость менее 1000сГр не увеличивается.

16. Этиология

● Лечение с использованием
алкилирующих агентов
● Воздействие радия и бериллия

17. Остеосаркома в детском возрасте Этиология

• Рост костей: развитие остеосарком прямо коррелирует
с линейным ростом костей, что доказывается
следующими данными:
1. Пик заболеваемости приходится на период
интенсивного роста в пубертате – 15-19 лет.
2. Больные с остеосаркомами, как правило, имеют
рост выше среднего.
3. Остеосаркомы чаще всего локализуются в
метафизах наиболее быстрорастущих костей
(дистальные отделы бедренной кости, проксимальные
отделы плечевой и большеберцовой костей) – зоны
роста скелета.
Множество эпидемиологических исследований.
Результаты противоположны.

18. Этиология

• Остеосаркома связана с
наследственными синдромами,
предрасполагающими к развитию рака.
• Могут иллюстрировать механизмы
трансформаций при спорадической
остеосаркоме.

19. Этиология

1.
Наследственная ретинобластома (чаще двухсторонняя).
Инактивация гена-супрессора Rb 1, расположенного на 13-й
хромосоме в локусе q14 ( в результате точечных мутаций, делеций,
образований комплексов с другими клеточным регулятором, изменение
внутриклеточной локализации).
2.
Кумулятивная частота неретинобластомных опухолей – 51%,
вторичных остеосарком из них – 40%. Развитие их независимо
от схем лечения и полей облучения.
Описаны делеции и перестановки гена Rb, нарушение
экспрессии транскриптов Rb изменение белка Rb при
спорадических остеосаркомах.
Li-Fraumeni синдром, при котором инактивируется генсупрессор р53, расположеный на хромосоме 17р13.1. Пациенты
имеют высокий риск развития рака в молодом возрасте – молочной
железы, костей, мягких тканей, опухолей головного мозга и лейкозов.
Более 10% - остеосаркома.
Потеря функции р53 через мутацию р53 или амплификацию
MDM2 или COPS3 при спорадических остеосаркомах.

20. Этиология

3. Rothmund-Thomson синдром - семейное аутосомнорецессивное заболевание, вызываемые мутацией в
RECQL4 гена. Характеризуется кожной сыпью,
скелетной дисплазией, редкими волосами. До 30%
пациентов развивают остеосаркому в более раннем
возрасте чем спорадическая.
4. Bloom синдром - семейное аутосомно-рецессивное
заболевание, вызываемые мутацией в BLM или
RECQL2 генах. Характеризуется коротким туловищем,
телеангиоэктазиями и высоким риском развития
различных раков в раннем возрасте.
5. Werner’s синдром - семейное аутосомно-рецессивное
заболевание, вызываемые мутацией в WRN или
RECQL3 генах. Характеризуется преждевременным
созреванием, склеродермальными изменениями кожи.

21. Остеосаркома в детском возрасте Этиология

- DCC, выделенный из клеток колоно-карциномы,
расположенный на длинном плече 18-й хромосомы в
локусе q21, часто отсутствует при остеосаркоме.

22. Остеосаркома в детском возрасте Этиология

• Вирусное происхождение:
1. Вирусы могут индуцировать разитие остеосаркомы
у некоторых животных (Finkel et al., Science;
Friedlander et al., J Bone Joint Surg Am).
2. Обнаружение антисаркома-специфичных антител у
пациентов с остеосаркомой и их близких
родственников.
• Предшествующая травма.

23. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

Gene
Alteration
Gene Function
Portion of Sporadic
Osteosarcoma (%)
Rb
Deletion, inactivation
Cell cycle control
70
p53
Mutation, inactivation
Apoptosis; response to DNA damage; Cell cycle
control
50
MDM2
Gene amplification
P53 regulation
10-15
GOPS3
Gene amplification
P53 regulation
25
INK4A
Deletion Promoter
methylation
Cell cycle control through inhibition of cyclindependent 4-cyclin D
MET
Increased expression
Motility Invasion
FOS
Increased expression
Proliferation, possibly, differentiation
MYC
Gene amplification
Proliferation
MDR1
Increased expression
Efflux of chemothrapeutic agents
DHFR
Increased expression
Folate metabolism; MTX target
ErbB2
Increased expression
Growth factor receptor
40
Ezrin
Increased expression
Membrane cytoskeleton linker, facilitates
metastasis
92
FAS
Decreased expression
Apoptosis
Reduced folate carrier
Decreased expression
MTX transport
IGF-IR
Increased expression
Growth factor receptor, proliferation
MTX, metotrexate
15-20
60
60
40
25-45
60 relapsed tumors
60 pulmonary metastases
lack FAS
65
Unknown

24. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

• MET – рецептор тирозин киназы, высоко
экспрессируется при остеосаркоме и на
остесаркомных клеточных линиях.
При сравнении экспрессии у одних и тех
же пациентов при первичной и
метастатической опухоли – экспрессия
выше при метастазах, что подтверждает
роль при метастазировании.

25. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

• FOS
• 50-60% человеческих остеосарком
экспрессирует высокий уровень,
определенный иммуногистохимическим
методом.
• Ряд исследований показывают связь FOS
с экспрессией и метастазированием и
рецидивированием опухоли.

26. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

• Insulin-like Growth Factor
• Развитие остеосарком прямо коррелирует с линейным
ростом костей. Центральными медиаторами нормально
линейного роста кости и клеточной пролиферации в
целом IGF-I и IGF-IR.
• In vitro и in vivo подтверждена возможная роль в
остеосаркомной пролиферации и инвазии.
• Family IGF – IGF-I, IGF-IR, IGF-IIR, инсулин.
• Тирозин киназные рецепторы - IGF-IR, IGF-IIR,
инсулин рецепторы.

27. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

• Выявлен высокий уровень IGF-I и IGFBP3 у
пациентов с остеосаркомой по сравнению со
здоровыми сверстниками.
• Назначение антител угнетающих IGF-I in vitro
и in vivo вызывает супрессивный эффект на
рост и инвазию остеосаркомы.
• Клиническое исследование фаза назначения
октреотида показало в 50% случаев снижение
IGF-I уровня. Но клинического ответа не было.

28. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

• HER2/neu – рецептор тирозин киназы в
epidermal growth factor receptor family.

29. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

Процесс пролиферации любой клетки начинается с передачи
ростового сигнала трансмембранными рецепторами, на белкипереносчики(Ras-белки). Нормальная клетка не может
пролиферировать при отсутствии внешних сигналов( гормонов,
цитокинов и т.д.), источником которых являются клетки
определенного типа. В отличие от них, раковые клетки способны
самостоятельно синтезировать факторы роста, на которые они
сами отвечают. При этом отмечается гиперэкспрессия рецепторов
клеточной поверхности, передающих ростовые сигналы внутрь
клетки. Одним из ключевых рецепторов передачи
пролиферативных сигналов является рецептор эпидермального
фактора роста (EFGR). Он имеет экстрацеллюлярную часть,
соединяющуюся с фактором роста или другим лигандом, а также
трансмембранную и интрацеллюлярную. Блокирование передачи
пролиферативного сигнала приводит к остановке клеточного
цикла и апоптозу опухолевой клетки.

30. Остеосаркома в детском возрасте Молекулярная биология

Семейство рецепторов EGFR
EGFR
ErbB-1
HER-2/neu
ErbB-2
HER-3
ErbB-3
HER-4
ErbB-4

31. Активация эпидермального фактора роста (EGFR) при раке

EGF
2. Повышенный лиганд TGFa
Amphiregulin
…
EGFR
1. Сверхэкспрессия EGFR
Ras
Raf
MAPK
PTK
3. Снижается метаболизм
рецептора
4. Аберрантные (ослабленные)
рецепторы из-за генной мутации
PI-3-K
Akt
Rb
Клеточная пролиферация

32.

HER 2 – экспрессия – прогностический
фактор при остеосаркоме
Gorlick et al. J Clin Oncol 1999

33. Действительно ли Остеосаркома экспрессирует ErbB2?

Автор
G
o
J
K
r
C
i
l
l
p
o
d
M
a
i
H
a
l
i
n
c
l
k
-
t
t
i
-
-
e
S
c
r
J
C
c
k
a
a
S
n
r
r
c
M
O
P
n
i
i
a
M
C
l
П
t
U
R
H
ц
и
е
C
1
N
9
9
l
2
0
0
т
ы
Э
к
с
п
4
р
е
3
%
5
3
4
1
0
%
2
1
0
%
0
%
1
W
0
н
9
C
S
0
C
l
o
T
2
o
-
h
K
а
1
3
0
+
с
с
и
я

34.

До сих пор очень сложно...
Akatsuka, Cancer 2002
81 tumors: 51 with increased expression by IHC

35. Остеосаркома в детском возрасте Клиническая картина

• При первичном обращении к врачу по месту
жительства только у 46% была заподозрена опухоль
кости
• Каждый четвертый пациент получал
физиотерапевтическое лечение по поводу артрита
неясной этиологии
• В 17% случаев лечили остеомиелит в сроки от 2недель
до 3 месяцев
• У 12% пациентов патологические переломы были
расценены как травматические, из них у половины
применялось скелетное вытяжение

36. Остеосаркома в детском возрасте Клиническая картина

• В 23 % случаев к началу лечения выявлены
отдаленные метастазы , в 5,7% случаев - skipметастазы
• 42,5%больных со злокачественными опухолями костей
к моменту консультации в РОНЦ АМН находились в
инокурабельном состоянии
В.И.Чиссов с соавт. 2004г.

37. Остеосаркома в детском возрасте Клиническая картина

Локальная болезненность( 90%)
Местный отек (50%)
Уменьшение объема движений( 45%)
Патологические переломы ( 8%)
Выпот в полость сустава при распространении
опухоли на сустав
• Мультифокальные проявления при симметричных
поражениях опухолью метафизов ( 1-2%)
• Средняя продолжительность симптомов 3-6 месяцев.

38. Остеосаркома в детском возрасте Первичные локализация

Бедренная кость (53%)
Большеберцовая кость (26%)
Плечевая кость (12%)
Малоберцовая кость ( 5%)
Лопатка (1%)
Подвздошная кость (1%)
Другие локализации ( 2%)

39.

Остеосаркома
Клиническая картина

40.

Обширное поражение мышц

41.

Обширное поражение мышц

42.

Обширное
поражение мышц
Больной О.

43.

Обширное
поражение мышц
Тот же больной О.

44. Остеосаркома в детском возрасте Диагностика

Сбор анамнеза
Общий осмотр
Клинический анализ крови
Биохимический анализ крови ( ЩФ, ЛДГ)
Рентгенография пораженных костей
КТ или МРТ пораженных костей
Сканирование костей скелета
КТ органов грудной клетки
Определение клиренса креатинина для выявления состояния
функции почек до начала химиотерапии
• Эхокардиография для определения состояния сердечной функции
до начала химиотерапии
• Определение остроты слуха до начала химиотерапии

45. Остеосаркома в детском возрасте Рентгенологическое исследование

• Остеосаркома поражает метафизы длинных трубчатых костей,
вовлечение диафиза в 10%.
• Выявляется разрушение трабекулярного строения кости с
нечеткими границами.
• Патогномоничные признаки:
- остеофиты, возникающие на границе между наружным дефектом
компактного слоя кости и внекостным компонентом, который имеет вид
характерного “козырька“ – “ козырек” Кодмэна.
- спикулы – игольчатые обызвествления, направленные
перпендикулярно длиннику кости.
- наличие внекостного компонента с оссификацией.
- участки лизиса кости.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

ОСТЕОСАРКОМА
Skip - метастазы

52. ОСТЕОСАРКОМА Skip - метастазы

53. Патологический перелом

54.

55.

56.

57.

Первично-множественные
злокачественные опухоли
Больной Ш., остеосаркома
с поражением костей I пальца,
I пястной и лучевой костей
справа

58.

Механизмы распространения
костной саркомы на прилегающий сустав

59. Остеосаркома в детском возрасте КТ и МРТ исследование

Протяженность поражения ( для планирования оперативного
вмешательства)
МРТ > КТ ( интраоссальное, поражение мышц, подкожножировой
клетчатки, нейроваскулярных структур) ( Gillespy T et al, 1988; Bloem JL
et al. 1988)
Panicek DM et al.1997 показали, на больших группах пациентов, что нет
статистически значимой разницы между КТ и МРТ в оценке поражения
кости, мышц, суставов, нейроваскулярных структур.
Возможное объяснение противоположных результатов – улучшение
техники КТ.
МРТ – лучше для skip метастазов. 80% видны при МРТ, 46% при
скенировании, 45% при КТ, 36% при рентгенографии.
DEMRI – динамический захват кв, определяемый на МРТ. Производится
количест. определение (в%) опухолевых клеток, накапливающих кв до- и
после ХТ.
Артериография

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69. Остеосаркома в детском возрасте Диагностика

• Радиоизотопное исследование:
- метилен дифосфонат, меченный технецием-99 –
лучшее для определения костных метастазов (не skip)
- моноклональные антитела
• FDG-PET – точная польза не установлена. По
предварительным исследованиям – более важна роль
для оценки ответа опухоли на ПХТ и контроля за
рецидивом.

70.

71.

ПЭТ

72. Остеосаркома в детском возрасте Диагностика

• КТ легких
- Общепринятое определение легочных метастазов – 3
или более очагов 5мм или солитарный очаг 1см и
более.
Интерпретация более мелких очагов – менее 5мм или
солитарного от 5мм до 1см по КТ затруднительна. В
ряде случаев нужна биопсия.
- При торакотомии обычно выявляется больше
метастазов чем при КТ.
- Время выполнения - до биопсии первичной опухоли
из-за появления ателектазов после наркоза.

73.

74. Диагностика Биопсия

• Необходима для постановки диагноза,
выполняется подготовленным хирургом
• Время – после выполнения КТ/МРТ,
артериографии, радиоизотопного
исследования
• Тонкоигольная или трепанбиопсия
• Открытая биопсия

75. Диагностика Биопсия

• Возможность точного диагноза.
Открытая биопсия – 100%, обычно выполняется ортопедом.
Тонкоигольная биопсия – 90%, меньше материала для морфолога и
выполнения дополнительных тестов, выполняется разными
хирургами.
• Выздоровление после процедуры.
Тонкоигольная биопсия – быстрее.
• Влияние на резекцию опухоли.
Независимо от вида биопсии, постбиопсийный рубец или место
должны быть удалены единым блоком вместе с опухолью.
Неправильно выбранное место – трудности с органосохраняющей
операцией. Риск плохо выбранного места потенциально выше при
тонкоигольной биопсии.
• Влияние на биологические исследования при остеосаркоме.
Для конкретного пациента - не имеет значения. Значение для
будущих пациентов. Нет материала при тонкоигольной биопсии.
«Прогресс в исследовании остеосаркомы будет негативным если
большинство центов выполняют тонкоигольную биопсию»

76.

Правила выполнения биопсии
1.
2.
3.
4.
5.
Достаточное количество материала
Кожный разрез – с учетом радикальной операции
Тщательный гемостаз
Дренирование – через рану
Возможность срочного гистологического
исследование

77.

Неправильный выбор места
предшествующей биопсии
Больной К.
диагноз: остеосаркома в/3 левой б/берцовой кости.

78. Остеосаркома в детском возрасте Гистологическая классификация

• Гистологический диагноз базируется на обнаружении
злокачественных саркоматозных клеток стромы, продуцирующих
остеоид и кость (опухолевое костеобразование).
1. Классическая
а. Остеобластная
б. Хондробластная
в. Фибробластная
2.Телеангиэктатическая
3. Мелкоклеточная
4. Low-grade интрамедуллярная
5.Периостальная
6. Параостальная

79. Остеосаркома в детском возрасте Стадирование ( ТNM)

Т – первичная опухоль
Т1 – опухоль ограничена надкостницей
Т2 – опухоль выходит за пределы надкостницы
N – регионарные лимфоузлы
N1 – имеются метастазы в лимфоузлах
М – отдаленные метастазы
М1 – имеются отдаленные метастазы

80. Остеосаркома в детском возрасте Стадирование (рТNM)

Категории рТ,рN,рМ соответствуют категориям Т,N,M.
G – степень дифференцировки опухолевых клеток
Gx – степень дифференцировки не установлена
G1 – высокая степень дифференцировки
G2 – средняя степень дифференцировки
G3 – мало дифференцированная опухоль
G4 – недифференцированная опухоль

81. Прогностические факторы для локальной болезни

5-летняя EFS – 65-75%
5-летняя OS - 70-80%
Рецидивы в 80% - легкие, 20% - кости.
1-2% пациентов - головной мозг, почки, сердце и
печень.
• 2-8% пациентов – локальный рецидив, несмотря на
адекватную резекцию.
• Большинство рецидивов в течение первых 2-х лет. Но
могут быть и через 10 лет. EFS медленно снижается от 2
до 10 лет. 5-летняя EFS – 65%, 10-летняя EFS – 60%.
(Bacci et al., 2000, Instituto Ortopedico Rizzoli; Eselgrin et
al. 2006, COSS trials).

82.

2464 COSS Osteosarcoma 1980-2004: survival
1,0
MFU
all patients 4.91 years
survivors 7.31 years
0,8
68.0%
62.8%
60.1%
1220
541
196
41
4
5
10
15
20
25
survival
0,6
56.1%
0,4
0,2
0,0
2464
0
years
30

83. Прогностические факторы для локальной болезни

1. Гистологический ответ на
неоадъювантную химиотерапию.

84. Прогностические факторы для локальной болезни

2. Размер опухоли. Противоречия между
исследованиями. Различные методики
определения размера – линейный, объем и т.д.
С размером связана возможность радикального
удаления.
3. Локализация опухоли. Аксиальные и
проксимальные хуже чем дистальные.
4. Высокий уровень ЛДГ и ЩФ (>500 IU/л) при
постановке диагноза.
Bacci et al., 2000 – EFS 88% при нормальной
ЩФ и 46% при повышенной.

85.

2464 COSS Osteosarcoma 1980-2004: Survival
1,0
0,8
localized extremity
survival
0,6
0,4
axial or / and primary metastatic
0,2
0,0
0
5
10
15
years
20
25
30

86.

Pelvic Osteosarcoma: Local Failure

87. Прогностические факторы для локальной болезни

5. Гистологический тип опухоли.
6. P-glycoprotein позитивный, потеря
гетерозиготности в локусе Rb, высокая
экспрессия ERBB2 и ezrin – плохой
прогноз.
Текущие исследования направлены на
улучшение исхода у poor responders.

88. Прогностические факторы для рецидивов

1.
5-летняя OS – около 25%.
Возможность радикального хирургического удаления
всех очагов.
Ferrari et al., 2003 - 5-летняя OS при радикальном
удалении 39% и 0% при невозможности это сделать.
2. При наличии метастазов в легких значение имеет их
количество. Больше одного – хуже прогноз.
3. Продолжительность ремиссии. В пределах 24 месяцев
после окончания лечения – хуже.
4. Локальный рецидив – плохой прогноз. 5-летняя DFS 015%.
5. Сочетание локального и системного - 5-летняя DFS
0%.

89.

Recurrent Osteosarcoma
Overall Survival
1,0
Median Follow-up
all:
1.2 years
survivors: 4.2 years
,9
,8
,7
59%
,6
,5
38%
,4
23%
,3
18%
15%
,2
,1
0,0
0
2
4
n=576, 149 alive
6
8
10
12
14
16
18
years from relapse
20

90. Прогностические факторы для метастатической болезни

• Схожи с факторами для рецидивов.
• 5-летняя OS – 20-30%, skip метастазы –
50%.
• Возможность радикального
хирургического удаления всех очагов.