Лекарственные средства, относящиеся к производным хинолина

1.

Лекарственные средства,
относящиеся к производным
хинолина

2.

Производные хинолина
Хинолин представляет собой конденсированную систему,
образованную ароматическим бензольным ядром и
пиридиновым циклом:
5
4
6
3
2
7
1
8
N
х
и
н
о
л
и
н

3.

Алкалоиды, производные хинолина
Важнейшим природным источником получения алкалоидов,
производных хинолина является хинная корка, содержащая
хинин и другие алкалоиды (2–15%). Получают хинную корку
от различных видов хинного дерева (Cinchona),
произрастающих в Южной Америке и культивируемых на
острове Ява. Хинная корка известна как
противомалярийное средство с начала XVII в.

4.

Алкалоиды, производные хинолина
Структурной основой большинства алкалоидов,
содержащихся в хинной корке, служат две
гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин
(конденсированная система, состоящая из двух
пиперидиновых циклов), связанные между собой
карбинольной –CH(OH)– группой.
54
6
3
4
3
5
7
2
7
81
8
6
2
1
N
N
хинол
хи

5.

Алкалоиды, производные хинолина
Общая формула алкалоидов хинной корки:
R
4 2
3
5
7
H
O
8
6
2
1
N
R
1
5' 4'
6'
3'
2'
7'
8' 1'
N

6.

Алкалоиды, производные хинолина
Фармакологическая активность алкалоидов хинной корки
находится в зависимости, как от химической структуры, так
и от оптической изомерии. Применяемые в медицинской
практике алкалоиды хинин и хинидин едины по
химическому строению, но являются оптическими
антиподами. Хинин и хинидин используются в виде трех
солей: дигидрохлорида, гидрохлорида и сульфата.

7.

Алкалоиды, производные хинолина
Хинин представляет собой двукислотное основание. Это
обусловлено наличием в его молекуле двух атомов азота
(в хинолиновой и хинуклидиновой системах). Более
сильные основные свойства проявляет азот,
содержащийся в ядре хинуклидина.

8.

Алкалоиды, производные хинолина
Получение
В растительном сырье алкалоиды содержатся в виде солей
хинной кислоты. Измельченную хинную корку
обрабатывают известковым молоком в смеси со щелочью,
образовавшиеся основания извлекают бензолом, получая
сумму алкалоидов. Хинин отделяют в виде
малорастворимого сульфата. Остальные алкалоиды
разделяют с помощью ионообменной хроматографии.
Хинина сульфат очищают перекристал-лизацией и
переводят вновь в основание, из которого получают хинина
дигидрохлорид и гидрохлорид.

9.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
CH2
HO
N
O
H 3C
N
.
2 HCl

10.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Описание
Бесцветные кристаллы или белый кристаллический
порошок без запаха.
Растворимость
Очень легко растворим в воде.

11.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Подлинность
1. Удельное вращение: около –225º (для 3% раствора в 0,1
М растворе хлороводородной кислоты).
2. Флуоресцентные реакции: происходят и при воздействии
окислителями (пероксида водорода, концентрированными
серной и азотной кислотой, периодата калия) в различных
растворителях (воде, этаноле, диоксане,
диметилформамиде):
Наличие голубой флуоресценции в растворах серной
кислоты.
При действии насыщенным раствором бромной воды
образуется желто-зеленая флуоресценция.

12.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
3. Талейохинная проба:
заключается в окислении хинина бромной водой до
образования бесцветного раствора орто-хинона.
Последующее действие раствором аммиака приводит к
образованию дииминопроизводных орто-хиноидной
структуры, окрашенных в изумрудно-зеленый цвет:

13.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
C H
2
H O
H O
N
3
B r
O
B r2
N
O
O
H
C
N
N
O H
H O
2 N H
4
O H
N H
O H
B r
N
H N
N
т а л е й о х и н

14.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
4. Эритрохинная проба:
является более чувствительной, чем талеохинная, но
образующееся окрашивание сохраняется менее
продолжительное время. При добавлении к раствору
препарата бромной воды, гексацианоферрата (III) калия и
щелочи происходит окисление хинина, который затем
взаимодействует с неокисленной формой с образованием
эритрохина, окрашенного в красный цвет:

15.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
OH
CH2
HO
HO
N
O
O
Br2; K3[Fe(CN)6]; OH-
H 3C
OH
N
O
H3 C
N
N
O

16.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
OH
HO
OH
OH
O
HO
N
OH
O
O
N
O
H 3C
H3C
N
O
N
CH 2
O
+
HO
CH 2
N
HO
N
O
H 3C
O
H 3C
N
N
эритрохин

17.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
6. Реакция образования герепатита:
подкисленный серной кислотой раствор хинина в этаноле
при взаимодействии со спиртовым раствором йода
образует характерные зеленые кристаллы герепатита в
виде листочков.
CH2
HO
N
· ( H 2 S O 4 ) 2 · ( H I) 2 · I 4 · 6 H 2 O
O
H 3C
N
4

18.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
7. Реакции с осадительными (общеалкалоидными)
реактивами.
8. Реакция на хлорид-ион.

19.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Испытания на чистоту
ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних
алкалоидов);
Органические примеси;
Прозрачность и цветность.

20.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Количественное определение
Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте
в присутствии ацетата ртути, титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

21.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
CH
2
HO
N
.
2 H C l + 2 H C lO
O
4
+ H g (C H 3C O O H )2
C H 3C O O H
H 3C
N
CH2
HO
+
N
H
O
H 3C
+
N
H
.
2 C lO 4 - + H g C l 2 + 2 C H 3 C O O H

22.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия
в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин).
C20H24O2N2 · 2HCl + 2NaOH →C20H24O2N2↓ + 2NaCl + 2H2O

23.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Бромид-броматометрический метод в присутствии
хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М
раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски
(прямой способ).
KBrO3 + 5KBr + 3H2SO4
3Br2 + 3K2SO4 + 3H2O
Br
CH2
HO
O
HO
N
+Br2
Br
N
O
O
H3C
N
N

24.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Йодометрический метод основан на образовании
полииодида в среде насыщенного раствора хлорида
натрия.
Гравиметрический метод основан на осаждении
основания хинина раствором гидроксида натрия,
извлечении его хлороформом и взвешивании остатка,
полученного после отгонки хлороформа.
C20H24O2N2 · 2HCl + 2NaOH →C20H24O2N2↓ + 2NaCl + 2H2O

25.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Флуориметрический метод: основание хинина выделяют
из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель
отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и
измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

26.

Chinine (Quinine) Dihydrochloride
Хинина дигидрохлорид
Хранение
В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия
света, так как под его влиянием хинин постепенно
разлагается, приобретая желтое окрашивание.
Применение
Противомалярийное средство. Назначают хинина
дигидрохлорид для парентерального введения по 1–2 мл
25–50% раствора.

27.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
CH2
HO
N
O
H 3C
N
.
H C l . 2 H 2O

28.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Описание
Бесцветные блестящие шелковистые иголочки или белый
мелкокристаллический порошок без запаха. Выветривается.
Растворимость
Хинина гидрохлорид растворим в воде; лучше, чем сульфат
и дигидрохлорид, растворим в этаноле и хлороформе.

29.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Подлинность
1.Удельное вращение
около –245º (для 3% раствора в 0,1 М растворе
хлороводородной кислоты).
2.УФ-спектрофотометрия:
Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения при 234,
278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты
– при 318 и 347 нм.
3.Флуоресцентные реакции.

30.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
4. Талейохинная проба.
5. Эритрохинная проба.
6. Реакция на метоксильную группу.
7. Реакции с осадительными (общеалкалоидными)
реактивами.
8. Реакция образования герепатита.
9. Реакция на хлорид-ион.

31.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Испытания на чистоту
ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних
алкалоидов);
Органические примеси;
Прозрачность и цветность.

32.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Количественное определение
Метод неводного титрования в ледяной уксусной кислоте
в присутствии ацетата ртути, титруют 0,1 М раствором
хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый).

33.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
CH
2
HO
N
.
2
HCl
+ 4 H C lO
O
4
+ H g (C H 3C O O )2
C H 3C O O H
H 3C
N
CH2
HO
+
N
H
2
O
H 3C
+
N
H
.
2 C lO 4 -
+ H gC l 2 + 2 C H 3 C O O H

34.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия
в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин).
C20H24O2N2 · HCl + NaOH → C20H24O2N2↓ + NaCl + H2O

35.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Бромид-броматометрический метод в присутствии
хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М
раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски
(прямой способ).
Йодометрический метод основан на образовании
полииодида в среде насыщенного раствора хлорида натрия.

36.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Гравиметрический метод основан на осаждении
основания хинина раствором гидроксида натрия,
извлечении его хлороформом и взвешивании остатка,
полученного после отгонки хлороформа.
C20H24O2N2 · HCl + NaOH → C20H24O2N2↓ + NaCl + H2O
Спектрофотометрический метод: растворитель этанол
или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты.
Флуориметрический метод: основание хинина выделяют
из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель
отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и
измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

37.

Chinine (Quinine) Hydrochloride
Хинина гидрохлорид
Хранение
В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия
света, так как под его влиянием хинин постепенно
разлагается, приобретая желтое окрашивание.
Применение
Противомалярийное средство. Назначают внутрь по 1,0–2,0
г в сутки.

38.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
CH2
HO
N
O
.
H 2S O 4 . 2 H 2O
H 3C
N
2

39.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Описание
Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые
кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без
запаха.
Растворимость
Мало растворим в воде.

40.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Подлинность
1. Удельное вращение
около –240º (для 3% раствора в 0,1 М растворе
хлороводородной кислоты).
2. УФ-спектрофотометрия:
Растворы в этаноле имеют максимумы поглощения при 234,
278 и 331 нм, а в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты
– при 318 и 347 нм.
3. Флуоресцентные реакции.

41.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Испытания на чистоту
ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних
алкалоидов);
Органические примеси;
Прозрачность и цветность.

42.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Количественное определение
Метод неводного титрования в смеси ледяной уксусной
кислоты и уксусного ангидрида (50:20), титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический
фиолетовый).

43.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
CH2
HO
C H 3C O O H
+
N
H
.
O
(C H 3 C O ) 2 O
S O 4 2 - + 3 H C lO 4
H 3C
2
N
CH2
HO
+
N
H
O
H 3C
CH2
HO
.
H S O 4 - . C lO 4 - +
+
N
H
O
H 3C
+
N
H
+
N
H
.
2 C lO 4 -

44.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Метод нейтрализации 0,1 М раствором гидроксида натрия
в смеси этанола и хлороформа (индикатор фенолфталеин).
[C20H24O2N2]2 · H2SO4 + 2NaOH → 2C20H24O2N2↓ + Na2SO4 + 2H2O
Бромид-броматометрический метод в присутствии
хлороводородной кислоты и бромида калия титруют 0,1 М
раствором бромата калия до устойчивой желтой окраски
(прямой способ).
Йодометрический метод основан на образовании
полииодида в среде насыщенного раствора хлорида
натрия.

45.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Гравиметрический метод основан на осаждении
основания хинина раствором гидроксида натрия,
извлечении его хлороформом и взвешивании остатка,
полученного после отгонки хлороформа.
[C20H24O2N2]2 · H2SO4 + 2NaOH → 2C20H24O2N2↓ + Na2SO4 + 2H2O
Спектрофотометрический метод: растворитель этанол
или 0,1 М раствор хлороводородной кислоты.
Флуориметрический метод: основание хинина выделяют
из солей (хлороформом с этанолом 2:1), растворитель
отгоняют, остаток растворяют в 0,1 М серной кислоте и
измеряют при 430 нм интенсивность флуоресценции.

46.

Chinine (Quinine) Sulfate
Хинина сульфат
Хранение
В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия
света, так как под его влиянием хинин постепенно
разлагается, приобретая желтое окрашивание.
Применение
Противомалярийное средство. Назначают внутрь по 1,0–2,0
г в сутки.

47.

Правовращающим оптическим изомером хинина
является сопутствующий ему в хинной корке алкалоид
хинидин, который в виде сульфата (Quinidine Sulfate)
применяют в медицинской практике.

48.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Описание
Бесцветные блестящие шелковистые игольчатые
кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без
запаха.
Растворимость
Умеренно растворим в воде, растворим в этаноле и
хлороформе.
Подлинность
Удельное вращение находится в пределах от +275 до +290º
(для 2% раствора в 0,1 М растворе хлороводородной
кислоты).

49.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Общегрупповые реакции:
Флуоресцентные реакции.
Талейохинная проба.
Эритрохинная проба.
Реакция на метоксильную группу.
Реакции с осадительными (общеалкалоидными)
реактивами.
Реакция образования герепатита.
Реакция на сульфат-ион.

50.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Специфическая реакция:
если одну каплю спиртового подкисленного серной
кислотой раствора нанести на фильтровальную бумагу и в
течение 30 сек обрабатывать парами йода, то в
присутствии хинидина появляется темно-желтое пятно, а
в присутствии хинина – серовато-синее пятно с темножелтым ободком.

51.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Испытания на чистоту
ПДК примесей (дигидрохинина и других посторонних
алкалоидов);
Органические примеси;
Прозрачность и цветность.

52.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Количественное определение
Метод неводного титрования, навеску растворяют в
смеси хлороформа и уксусного ангидрида и титруют 0,1 М
раствором хлорной кислоты, эквивалентную точку
устанавливают потенциометрическим методом.
Метод ВЭЖХ на обращенных фазах с применением
флуоресцентного детектора. Время удерживания хинидина
составляет 5,6 мин. Оно отличается от времени
удерживания дигидрохинина (6,5 мин), примесь которого в
хинидине часто встречается и составляет 10–15%.

53.

Chinidine (Quinidine) Sulfate
Хинидина сульфат
Хранение
В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия
света.
Применение
Назначают при различных видах аритмий в виде таблеток
по 0,1 и 0,2 г, как антиаритмическое средство продленного
действия.

54.

Производные 4-аминохинолина
К производным 4-аминохинолина относят активные
антипротозойные и иммунодепрессивные средства:
хлорохина фосфат (хингамин) и гидроксихлорохина
сульфат (плаквенил).
N
H
2
N
4
а
м
и
н
о
х
и
н
о
л
и
н

55.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
C
H
3
H
N
C
H
3
N
C
H
3
.
2H
PO
3
4
N
Cl

56.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
Описание
Белый или белый с легким кремовым оттенком
кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.
Растворимость
Легко растворим в воде, очень мало в органических
растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.

57.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
Подлинность
1. Т.пл. 214,5–218ºC (с разложением).
2. УФ-спектрофотометрия:
в УФ-области (240-360 нм) имеет три максимума
поглощения: при 257, 329, 343 нм (0,001% раствор в 0,01
М растворе хлороводородной кислоты) с оптическими
плотностями около 0,29, 0,32 и 0,37. Отношения этих
значений при 257 и 329 нм к поглощению при 343 нм
должно быть в пределах 0,86-0,95.

58.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
3. Реакция осаждения основания: под действием щелочей.
4. Реакция на фосфат-ион.
5. Реакция на хлорид-ион: после разрушения структуры
хлорохина сплавлением с гидросульфатом калия.
6. Реакции с осадительными (общеалкалоидными)
реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С
пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого
цвета). Пикрат хлорохина фосфата имеет температуру
плавления 204-207 ºC. С 5% раствором дихромата калия
образует оранжевый осадок.

59.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
Испытания на чистоту
ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов);
Кислотность раствора.

60.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
Количественное определение
Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной
кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты
(индикатор кристаллический фиолетовый).

61.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
CH3
CH3
N
HN
+ H C lO 4
C H 3C O O H
CH3
Cl
N
CH3
CH3
N
HN
.
CH3
Cl
+
N
H
C lO 4 -

62.

Chloroquine Phosphate
Хлорохина фосфат (Хингамин)
Хранение
Список Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла,
предохраняющей от действия света. Постепенно
окрашиваются на свету.
Применение
Эффективное антипротозойное и иммунодепрессивное
средство. Оказывает лечебное и профилактическое
противомалярийное действие как на бесполые, так и на
половые формы малярийных плазмодиев. Назначают
также при лечении артритов, красной волчанки и др.
Выпускают хлорохина фосфат в таблетках по 0,25 г и в
виде 5% раствора в ампулах по 5 мл для инъекций.

63.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
CH3
CH3
N
HN
.
Cl
N
H 2 SO
4
OH

64.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Описание
Белый кристаллический порошок без запаха горького вкуса.
Растворимость
Легко растворим в воде, практически нерастворим в
органических растворителях: этаноле, эфире, хлороформе.

65.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Подлинность
1. Гидроксихлорохина сульфат отличается наличием двух
полиморфных структур, которые имеют различные
температуры плавления: 198 и 240 ºC
2. Реакция осаждения основания: под действием щелочей.
3. Реакция на сульфат-ион.
4. Реакция на хлорид-ион: после разрушения структуры
хлорохина сплавлением с гидросульфатом калия.
5. Реакции с осадительными (общеалкалоидными)
реактивами: Вагнера, Майера, Драгендорфа. С
пикриновой кислотой образуют пикраты (осадки желтого
цвета). С 5% раствором дихромата калия образует
оранжевый осадок.
6. Метод ВЭЖХ.

66.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Испытания на чистоту
ПДК примесей (хлоридов, сульфатов, тяжелых
металлов);
Кислотность раствора.
Потеря в массе при высушивании.

67.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Количественное определение
Метод ВЭЖХ: время удерживания основного пика у
испытуемого и стандартного растворов должно быть
идентичным. Расчет количественного содержания
выполняют по площадям пиков.
УФ-спектрофотометрия: измерение выполняют при
длине волны 343 нм относительно растворителя –
хлороводородной кислоты (1:100). Расчёты проводят по
стандартному образцу.

68.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Метод неводного титрования: в среде ледяной уксусной
кислоты, титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты
(индикатор кристаллический фиолетовый).
CH
CH
3
3
N
HN
+ H C lO
C H 3C O O H
4
OH
Cl
N
CH
CH
3
3
N
HN
.
OH
Cl
+
N
H
C lO
4
-

69.

Hydroxychloroquine Sulfate
Гидроксихлорохина сульфат (Плаквенил)
Хранение
Список Б, в хорошо укупоренной таре оранжевого стекла,
предохраняющей от действия света. Постепенно
окрашиваются на свету.
Применение
Эффективное антипротозойное и иммунодепрессивное
средство. Оказывает лечебное и профилактическое
противомалярийное действие как на бесполые, так и на
половые формы малярийных плазмодиев. Назначают
также при лечении артритов, красной волчанки и др.
Выпускают в таблетках по 0,2г.