Интегральные реакции клетки при повреждении

1. Интегральные реакции клетки при повреждении

2. Патология сигнализации, сопряженная с нарушениями первичных мессенджеров

3. Функционирование и адаптация клеток зависит от 2 факторов:

1. Программного управления
2. Исполнительного аппарата
Поэтому природа болезней может рассматриваться с двух
позиций:
1)информационных (нарушение сигнализации, рецепции);
2) материально-энергетических (нарушение ДНК, РНК,
белков и др.)
Адаптация клетки к повреждению сводится к своевременному включению адаптивных программ, которые оптимально соответствуют конкретной ситуации.

4. I. Нарушение программного управления

1. Патология сигнализации
2. Нарушение рецепции сигналов
3. Нарушение пострецепторных механизмов передачи
сигналов
4. Дефекты клеточных программ
Клетки в организме управляются химическими
регуляторными сигналами различных типов:
- первичными посредниками ( гормоны, медиаторы,
цитокины, эйкозаноиды, нутриенты);
- вторичными посредниками (цАМФ, цГМФ, IP3, Са2+,
NO•, H2O2 и др.)

5. Патология сигнализации реализуется по 3 направлениям:

1. Недостаток или отсутствие сигнала может препятствовать включению адаптивных программ
2. Избыток сигнала заставляет адаптивные программы
функционировать слишком интенсивно или ненормально
длительно (эффект «нажатой кнопки»)
3. Мимикрия сигналов – рецептор, контролирующий
включение определенных программ стимулируется или
блокируется аномальным сигналом, ошибочно принятый
клеткой за гормональный или медиаторный стимул ( например, выработка аутоантител – феномен «создание иммунологического имиджа» того или иного сигнала)

6.

Патология сигнализации
Типы
первичных
сигналов
Избыток сигнала
Дефицит сигнала
Мимикрия или
имитация
сигнала
Гормон
Синдром ИценкоКушинга
(гиперкортицизм –
избыток
кортизола)
Инсулинзависимый
сахарный диабет
(недостаток
инсулина)
Базедова болезнь
(антитела к
рецептору ТТГ –
иммунологический имидж
сигнала)
Нейромедиатор
Алкоголизм
(избыток
дофамина)
Ожирение
(избыток
субстратов)
Шизофрения
( избыток
дофамина позитивные
эпизоды)
Болезнь
Паркинсона
(дефицит
дофамина)
Шизофрения
(недостаток
дофамина –
негативные
эпизоды)
Алкоголизм
(«ложные
медиаторы» ТГИХ. βкарболины)
Наркомания
(имитация
сигнала)

7. (БИК)

Болезнь ИценкоКушинга (БИК)
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось
-
ИЗБЫТОК СИГНАЛА
БИК – тяжелое нейроэндокринное
заболевание, связанное с нарушением
работы гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и
гиперпродукцией кортикостероидов
(гиперкортицизм)
Нарушение в гипофизе →
гиперпродукция АКТГ → гиперплазия
надпочечников → гиперпродукция
кортикостероидов (кортизола) →
нарушение метаболизма
Избыток кортикостероидов:
повышение массы тела, ожирение
повышение катаболизма белков →
истончение кожи, гематомы
поражение сердечно-сосудистой
системы
нарушение электролитного обмена
гиперинсулинемия,
инсулинорезистентность (СД II)
вторичный иммунодефицит
системный остеопороз

8. Избыток сигнала - гигантизм

Гигантизм —
заболевание, при котором
наблюдается повышенная
выработка соматотропина
(гормона роста)
гипофизом, что в свою
очередь приводит к
чрезмерному пропорциональному росту
конечностей и туловища.
У мужчин с данным
заболеванием рост
превышает 200 см, а у
женщин — 190 см.

9.

10.

Болезни аддикции (пристрастия) – алкоголизм,
наркомания - связаны с глубокими нарушениями
медиаторного обмена (катехоламины, серотонин,
опиоиды) в ЦНС

11.

12.

В 1954 г. Дж. Олдс и П. Милнер обнаружили центры «системы награды или
подкрепления» в головном мозге. Дофамин является нейромедиатором, с
помощью которого реализуется эмоционально-положительное состояние, его
называют «молекулой удовольствия» или «антистрессовой молекулой».

13.

14.

Важнейшие нейронные пути «системы вознаграждения» — мезолимбический
(голубые стрелки) и мезокортикальный (синие стрелки) — образованы отростками
дофаминовых нейронов вентральной области покрышки (VTA). По первому из них
дофаминовые сигналы поступают из VTA в прилежащее ядро, миндалину,
гиппокамп и префронтальную кору, по второму — только в префронтальную кору,
включая ее орбитофронтальную область. Светло-оранжевым цветом показан
средний мозг.

15.

Структуры системы награды или подкрепления
1.Вентральная область покрышки (ventral tegmental area, VTA) —
ключевой компонент «системы вознаграждения» (также известной как
«система внутреннего подкрепления») в мозге млекопитающих.
Примерно 55–65% нейронов VTA — это дофаминовые нейроны,
передающие
сигналы
другим
нейронам
при
помощи
нейромедиатора дофамина. Дофамин играет в мозге роль «вещества
удовольствия».
2.Дофаминовые сигналы из VTA поступают в префронтальную кору,
где происходят сознательные психические процессы, в гиппокамп,
управляющий запоминанием (это может быть связано с обучением на
положительном опыте).
3. Прилежащее ядро (nucleus accumbens) называют «главным центром
удовольствия» и которое отвечает за мотивацию, привязанности и
зависимости.
4. Голубое пятно
5. Миндалина (amigdala) - «эмоциональный» отдел мозга.

16.

Система награды мозга (вентральная область покрышки,
прилежащее ядро, гиппокамп, голубое пятно),
центральный медиатор - дофамин

17. Механизмы действия наркотиков

1. CREB - основной фактор развития устойчивости к действию наркотиков,
а при их отсутствии - дискомфорт
2. Высвобождение ДА→повышение уровня цАМФ и Са2+
3. Активация белка СREB→связывание с ДНК→активация генов
4. Специфические гены контролируют синтез белков, участвующие в
наркотической толерантности и зависимости.
5. Белок динорфин угнетает выделение ДА и подавляет активность системы
вознаграждения, усиливая потребность в наркотике.
6. Дельта-fosB – основной фактор развития непреодолимой тяги к
наркотику.
7. Высвобождение ДА→выработка белка дельта-fosB.
8. Дельта-fosB подавдяет синтез динорфина и активирует специфические
гены.
9. Синтез белков, участвующих в сенситизации реакций на потребление
наркотиков и воспоминания о доставленных ими наслаждениях.
10. Белок CDK5 вызывает изменения в нейронах прилежащего ядра,
которые надолго повышают их чувствительность к действию наркотиков.

18.

19.

Образование дополнительных дендритных шипиков
повышает чувствительность к наркотикам

20.

21.

Алкогольная болезнь – избыток сигнала
(дофамин) и мимикрия сигнала (ТГИХ, βкарболины)

22.

23.

24. ИЗБЫТОК СИГНАЛА

25.

МИМИКРИЯ СИГНАЛА
Схема образования эндогенных опиатоподобных
веществ в результате употребления алкоголя.

26.

27.

Схема оптимальной работы синапса
Медиаторный дефицит

28.

Дофаминовое пристрастие

29. Психомоторные стимуляторы: амфетамин, кокаин. Имитация сигнала

• Амфетамин — стимулятор центральной нервной системы,
производное фенилэтиламина. Механизм действия основан на
выбросе нейромедиаторов – ДА и НА. Амфетамин является
рекреационным психоактивным веществом, способным вызывать
психическую зависимость.
• Это один из самых сильных психомотрных стимуляторов, которые
были когда-либо созданы.
• Изначально это вещество создавалось с благими намерениями:
лечение хронического алкоголизма, ожирения, лечение депрессии.
• Используется в медицине и в настоящее время в различных формах

30. Как работает амфетамин?

Увеличение Дофамина, который отвечает за мотивацию и радость. Амфетамин
заставляет организм вырабатывать больше ДА.
Так 5 мг/кг на крысах увеличивали концентрацию дофамина на 950%
— Работает через увеличение выработки Дофамина, Норадреналина и
Серотонина. Блокирует их обратный захват.
— Его плюсы: улучшение кратковременной памяти, увеличение подвижности,
стимуляция. Минусы: нарушения в функционировании нейромедиаторов, нарушения
в кровообращении, желание повысить дозировку и зависимость.

31.

32.

33.

Структурная формула кокаина
Кокаин — алкалоид
растения Erythroxylum
coca, больше известного как
кокаиновый куст.
Кокаин действует весьма коварно: обратный захват дофамина
прекращается, и он накапливается в синаптической щели,
вновь и вновь активируя рецепторы клетки-мишени. При этом
важно, что работает дофамин в областях мозга, ответственных за
контроль над активностью поведения и выработку положительных
эмоций. К этим областям, например, относится черная
субстанция среднего мозга — главный центр управления
физической активностью, и задний гипоталамус, где находится
центр удовольствия.
В листьях коки кокаин «работает» инсектицидом, не давая вредителям их поедать. Тысячелетиями листья
коки использовались индейцами в качестве тонизирующего средства. Они становились непременными
участниками парадных церемоний, религиозных ритуалов и даже хирургических операций. Связки листьев
коки находили в Перу на мумиях возрастом 2000 лет.

34.

Кокаин:
дает резкий, но кратковременный (20-40 мин) всплеск
положительных эмоций, ускорение мышления,
мощный прилив энергии; рост чувства собственной
значимости, "грандиозности". Быстрое формирование
психологической и физиологической зависимости,
изменение
структуры
личности
в
сторону
агрессивности, эгоцентричности...

35.

Изменение потока дофамина в мозгу мыши,
пристрастившейся к кокаину

36.

37.

38.

3,6-диацетильное производное
Морфина (героин), или
диаморфин

39.

40.

41.

42.

Альберт Хофманн
Тимоти Лири

43.

44.

Избыток и недостаток сигнала
Шизофрения - группа тяжелых, обычно хронических
нарушений психики, проявляющихся в расстройствах
восприятия, мышления, эмоций и поведения.

45.

Шизофрения – от греч.
«раскалывать рассудок, ум».
1:200 – 1:100 (в городах).
Симптомы у взрослых:
- галлюцинации (слуховые,
обонятельные)
- расстройства мышления («бред» –
сформировавшаяся у больного и не
корректируемая сумма идей,
представлений; обычно параноидальных
или фантастических)
- дезорганизация и обедненность речи
- снижение или неадекватность эмоций и
др.

46.

47.

Антагонисты дофамина (нейролептики): препараты для ослабления
симптомов шизофрении (и маний).
Аминазин – вещество, с которого
началась современная психофармакология; антагонист рецепторов
к НА и ДА; легко вызывает
симптомы акинезии и
эмоциональную тупость,
вырабатывается привыкание и
зависимость.
Галоперидол – D2-антагонист;
легче контролировать и прогнозировать эффекты; в настоящее
время продолжается поиск
мягко действующих
нейролептиков.

48.

49.

Таким образом, воздействуя на систему дофамина, врач оказывается
«между двух огней»: нейролептики, ослабляя симптомы шизофрении и
маний, приводят к паркинсоно-подобным измененим работы мозга;
агонисты дофамина и L-дофа, подавляя проявления паркинсонизма,
способны вызвать бред и галлюцинации.
Кроме того, во всех случаях формируется привыкание и зависимость.
Но альтернативы нейролептикам пока нет. Мании и шизофрения –
распространенные и самые тяжелые психические заболевания («психозы»).
Если страдающий шизофренией нередко осознает, что болен, сотрудничает
с врачом [ «Игры разума» ], то при мании пациент обычно считает, что с
ним всё в порядке, и это окружающий мир следует «подправить»… [
Мания – патологически высокая значимость какой-либо биологической
потребности. ]

50.

НЕДОСТАТОК СИГНАЛА
Болезнь Паркинсона – впервые описана Джеймсом Паркинсоном
в 1817 году в «Эссе о дрожжательном параличе». Основу
клинической картины БП составляет классическая триада:
акинезия (гипокинезия), мышечная ригидность и тремор покоя.

51. НЕДОСТАТОК СИГНАЛА Болезнь Паркинсона – впервые описана Джеймсом Паркинсоном в  1817  году в «Эссе о дрожжательном параличе». Основу клини

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее
заболевание головного мозга с дегенерацией нейронов
черной субстанции и нарушением функции базальных
ганглиев. БП — одна из самых частых форм первичных
хронических нейродегенеративных заболеваний.
Распространенность БП достаточно высока и колеблется от 67
до 350 случаев на 100 тыс. населения. Самая высокая
распространенность зарегистрирована в США, самая низкая из
европейских стран — в Швеции.
Заболевание может быть спорадическим и наследственным.
В настоящее время идентифицировано более 15 генов
наследственных форм первичного паркинсонизма.

52.

53.

Продукция АКМ в нейронах s.nigra при болезни
Паркинсона

54. Продукция АКМ в нейронах s.nigra при болезни Паркинсона

Причины гибели нейронов при болезни Паркинсона

55. Причины гибели нейронов при болезни Паркинсона

56.

Расстройства внутриклеточного метаболизма,
способствующие возникновению
нейродегенерации (Крыжановский и др., 2000):
1. нарушение ЭТЦ (I ФК ЭТЦ) и повреждение
митохондрий (МРТР - N-метил-4-фенил-1,2,3,6тетрагидро-пиридин);
2. энергетический дефицит нейрона;
3. усиление свободнорадикального окисления с
образованием токсичных продуктов СРО;
4. перегрузка Fe2+ нейронов черной субстанции
(ферроптоз);
5. Са-перегрузка нейронов;
6. нарушение метаболизма ксенобиотиков.

57.

Роль ЭТЦ митохондрий в развитии нейродегенеративных
заболеваний – болезни Паркинсона (PD), бокового
амиотрофического склероза (ALS), болезни Гентингтона (HD),
болезни Альцгеймера (AD)

58. Роль ЭТЦ митохондрий в развитии нейродегенеративных заболеваний – болезни Паркинсона (PD), бокового амиотрофического склероза (ALS), болезни

1.PARK1 (α-синуклеин). Белок альфа-синуклеин играет
важную роль в синаптическом везикулярном транспорте
и хранении нейротрансмиттеров. Мутации в гене αсинуклеина → изменение структуры белка → его
накопление в нейроне → агрегация белка с образованием
телец Леви. В настоящее время α-синуклеин
ключевой молекулярный маркер БП.
2.PARK2 (паркин). Мутации в гене паркина являются
частой причиной раннего паркинсонизма. (до 50 %
семейных форм и около 15 % спорадических случаев)
Паркин представляет собой убиквитин-протеинлигазу
типа Е3, функция которой заключается в доставке
аномальных белков в протеасомный комплекс для
последующего расщепления.

59.

60.

61.

62.

Конформационные болезни (КБ) – это заболевания,
связанные с нарушнием механизмов нативной укладки
клеточных белков (фолдинг) в процессе их созревания и
выполнения ими физиологических функций.
При всех этих заболеваниях наблюдается
митохондриальная дисфункция, приводящая к
повышенной продукции АФК, которые способствуют
нарушению нормального фолдинга белков и накопления
молекул с аномальной конформацией.

63.

Митохондриально-направленная терапия
нейродегенеративных заболеваний

64. Митохондриально-направленная терапия нейродегенеративных заболеваний

Митохондриально-направленные антиоксиданты – новое
поколение препаратов для лечения патологий, связанных с
митохондриальной дисфункцией

65. Митохондриально-направленные антиоксиданты – новое поколение препаратов для лечения патологий, связанных с митохондриальной дисфункцие

ИЗБЫТОК СИГНАЛА
«Глутаматная эксайтотоксичность» и механизм
нейромедиаторного действия оксида азота

66.

«Глутаматная эксайтотоксичность».
Основные механизмы глутамат-кальциевого каскада

67.

Активный транспорт. Виды активного транспорта.
А к т и в н ы й т р а н с п о рт – т р а н с м ем б р а н н ы й п е р е н о с в е щ е с т в п р о т и в г р а д и е н т а
ко н це н тр а ц и и с з а т р а то й э н е р г и и м а к р о э р г и ч е ск и х с о ед и н е н и й .
Первичный активный
транспорт
Вторичный активный
транспорт
П р и в т о р и ч н о м а к т и в н о м т р а н с п о р те п е р е н о с в е щ е с т в а о с у щ е с твл я е тс я з а с ч ё т
г р а д и е н т а к о н ц е н тр а ц и и д р у г о г о в е щ е с т в а , г р а д и е н т к о т о р о г о с о з д а ё т ся з а
с ч ё т р а б о т ы п е р е н о с ч и ка , и с п о л ь з у ю щ е г о э н е р г и ю м а к р о э р г и ч е ск и х с в я з е й .
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии

68. Активный транспорт. Виды активного транспорта.

Типы насосов (транспортных АТФаз)
Суперсемейство
АТФаз АВС
Семейство
АТФаз
Р-типа
Семейство
АТФаз F- и
V-типа

69. Типы насосов (транспортных АТФаз)

Строение Na+/K+-ATФазы
С хе ма
р а с п ол оже н ия
N a / K - АТФ а эы в
клеточной
мембране и
структура ее
с п е ц иф ич е с ко го
и н г и б ит о р а
у а б а ин а
П р о то м е р ф е р м е н т а с о с то и т и з од н о й а л ь ф а - и од н о й б е т а - с у б ъ ед и н и ц ы .
М ем б р а н н а я ч а с т ь п р едс т а в л е н а 1 1 а л ь ф а - сп и р а л ям и , п е р е с е ка ю щ и м и
м ем б р а н у. П е тл я. п о м е ч е н н а я к p a c н ы м , п р и н и м а ет у ч а с т и е в
ф о р м и р о в а н и и це н т р а с в я з ы в а н и я и о н о в N а . Н а п е тл е м еж ду 4 - й и 5 - й
кол о н н а м и л о ка л и з о в а н ы це н т р с в я з ы в а н и я АТФ. З ел е н ы м ц в е то м
о к р а ш е н ы а л ь ф а - сп и р а л ь н ы е у ч а с т к и б е т а - с у б ъ ед и н и ц ы , к С - ко н цу ко то р о й
п р и с о ед и н е н ы гл и ко з и л ь н ы е р а д и ка л ы . З в е здо ч ка м и о тм е ч е н ы в е р о я т н ы е
у ч а с т к и с в я з ы в а н и я с п е ц и ф и ч е с ко го и н г и б и то р а N a / K - АТФ а зы - у а б а и н а
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии

70. Строение Na+/K+-ATФазы

Реакционный цикл Na+/K+-ATФазы
Шесть основных последовательных реакций включают:
1.) Связынание ионов натрия Е1- конформером, его взаимодействие с АТР и образование
фосфорилированного интермедиата.
2.) Окклюзия ионов натрия конформацией Е1Р.
3.) Активируемый ионом и магния переход Е1Р – Е2Р, приводящий к высвобождению ионов
Na во внешнюю среду и связывание с ионным центром K.
4.) Окклюдирование ионов K.
5.) Дефосфорилирование фермента, приводящее к высвобождению ионов калия во
внутриклеточное пространство.
6.) Переход конформации E2 в E1
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии
71

71. Реакционный цикл Na+/K+-ATФазы

Связывание ионов Na+ и K в ионных центрах Na+/K+-ATФазы
а - к р и с т а л л и ч е с ка я р е ш е т ка с о зд а в а ем а я 1 2
к и с л о р од н ы м и а то м а м и д и ка р б о н о в ы к
а м и н о к и сл о т в ко н ф о р м а ц и и с о о т в етс тв у ю щей
с в я з ы в а н и ю т р ех и о н о в н а т р и я ( Е 1 и л и д в у х
и о н о в ка л и я Е 2 )
b — п е тл я м еж ду 2 - й и 3 - й п е п т и д н о й це п и
а л ь ф а - с у б ъ ед и н и ц ы , у ч а с т в у ющ а я в
ф о р м и р о в а н и и и о н н о го це н т р а ( к р а с н ы м и
то ч ка м и у ка з а н а л о ка л и за ц и я д и ка р б о н о в ы к
а м и н о к и сл о т).
В д в и г а н и е п е тл и м еж ду кол о н н а м и 2 и 3 п р и
ко н ф о р м а ц и о н н о м п е р еходе ф е р м е н т а
о б е с п е ч и в а е т и з м е н е н и е до с т у п н о ст и и о н н о го
це н т р а с н а ру ж н о й и л и в н у т р е н н е й с то р о н ы
м ем б р а н ы .
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии

72. Связывание ионов Na+ и K в ионных центрах Na+/K+-ATФазы

Все морские птицы (например, альбатрос) имеют ряд специальных
приспособлений к круглогодичной жизни на морской воде - мощные
солевые железы, через ноздри выводящие излишки соли из
организма. При активном функционировании желез с клюва птиц
регулярно стекают капли солевого секрета.
ФГОУ ВПО ЮФУ каф. биохимии и
микробиологии

73.

НЕДОСТАТОК СИГНАЛА
Снижение выработки гонадолиберина гипоталамусом

74. НЕДОСТАТОК СИГНАЛА Снижение выработки гонадолиберина гипоталамусом

Дефицит гонадолиберина в гипоталамусе приводит к нарушению
функции семенников и дефициту тестостерона
Митч Хеллер до лечения после травмы
головы

75.

Сахарный диабет 1 типанедостаток сигнала
(инсулин)
„Диабет не болезнь, а
образ жизни. Болеть
диабетом - все равно, что
вести машину по
оживленной трассе - надо
знать правила
движения".

76.

Биосинтез инсулина в β-клетках
поджелудочной железы

77.

Фредерик Г. Бантинг
Джон Д. Р. Маклеод
Ф. Бантинг и Ч. Бест с одной из
первых подопытных собак.

78.

79.

80.

МИМИКРМЯ СИГНАЛА Болезнь Грейвса (Базедова болезнь,
диффузный
токсический
зоб)
—
системное
аутоиммунное
заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к
рецептору
тиреоторопного
гормона
(ТТГ),
клинически
проявляющееся
поражением
ЩЖ
с
развитием
синдрома
тиреотоксикоза. Впервые заболевание было описано в 1835 г. Робертом
Грейвсом, а в 1840 г. – Карлом фон Базедовым.

81.

82.

Джин Рэт-≪лиловая леди≫, создавшая свой стиль,- считает себя избранницей
лилового цвета. Она различает 130 его оттенков, в которые окрашено почти все,
что ее окружает.

83.

1.Существование сложных многоклеточных организмов возможно благодаря
координации биохимических процессов, протекающих в их клетках. Основой
такой координации служат межклеточная коммуникация и передача сигнала
внутри отдельных клеток. Это даёт возможность одной клетке контролировать
поведение остальных.
2. Передача сигнала (сигнальная трансдукция, signal transduction) - это процесс,
при помощи которого клетка превращает один тип сигнала или стимула в другой,
что приводит к включению адаптивных программ.
3.Передача сигнала внутри клетки – это цепь последовательных биохимических
реакций,
осуществляемых
ферментами,
часть
из
которых
активируется вторичными посредниками. Такие процессы обычно являются
быстрыми: их продолжительность — порядка миллисекунд в случае ионных
каналов, минут — в случае активации протеинкиназ и липид-опосредованных
киназ, часы и сутки в случае экспрессии генов.
4. Сигнальные пути организованы как сигнальные каскады : количество
молекул белков и других веществ, принимающих участие в передаче сигнала,
возрастает на каждом последующем этапе по мере удаления от первоначального
стимула. Поэтому даже относительно слабый стимул может вызывать
значительный ответ. Это явление называется амплификацией сигнала.

84.

Передача сигнала от мембраны внутрь
клетки

85.

86.

87.

88.

89.

90.

Основные отделы головного мозга:
1)Ствол
2)Мозжечок
3) Большие полушария