Гиперандрогенные состояния у девочек (вопросы патогенеза, диагностики, пути коррекции)

1. Гиперандрогенные состояния у девочек (вопросы патогенеза, диагностики, пути коррекции)

профессор Е.В.Уварова

2.

Биологический
эффект
Биологические
эффекты
андрогенов
тестостерона и дигидротестостерона
5-альфа- редуктаза
Тестостерон
Дигидротестостерон
Внутриутробно
Стимуляция вольфовых
протоков - развитие
семенных пузырьков и
семявыносящих протоков
Мужская дифференцировка
урогенитального синуса,
наружных половых органов и мозга
Детство
и пубертат
Развитие мускулатуры,
гонадотропная регуляция,
сперматогенез
Рост полового члена, формирование
вторичных половых признаков и
оволосение по мужскому типу

3.

Этапы биосинтеза стероидных гормонов
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
P450c17
Прогестерон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
11-ОН-андростендион
Кортизол
17 -HSD
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
P450c18
Альдостерон
P450c11
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
Эстрадиол
5 -редуктаза
Дегидротестостерон

4.

Источники
продукции
и их вклад в
суммарное
количество
тестостерона

5. Источники и количественное соотношение продукции андрогенов после менархе

6.

Проявление гиперандрогении
в периоде полового созревания
у девочек
АКНЕ
ГИРСУТИЗМ
СЕБОРЕЯ
АНОВУЛЯЦИЯ
ГИПЕРИНСУЛИНИЗМ

7. Гипертрихоз избыточный рост пушковых волос, не зависящий от уровня андрогенных стероидов, развивающийся вследствие

метаболических нарушений
Гирсутизм
избыточный рост стержневых волос,
обусловленный хронической
гиперандрогенемией

8.

АКНЕ, СЕБОРЕЯ, ГИРСУТИЗМ И АЛОПЕЦИЯ У ЖЕНЩИН
ЯВЛЯЮТСЯ АНДРОГЕНЗАВИСИМЫМИ
СИМПТОМАМИ
Поверхность
кожи
Устье фолликула
(выводной проток)
Андрогены усиливают
кератинизацию
Волос
Сальная железа
Андрогены увеличивают
секрецию кожного сала

9.

Особенности избыточного влияния
андрогенов на рост и развитие
волосяного фолликула
• Системный дерматогенный эффект:
укорочение фазы покоя (телоген) и удлинение фазы роста (анаген)
волоса.
• Локальный дерматогенный эффект:
- стимуляция гормонозависимых волосяных фолликулов,
расположенных на лобке и внутренней поверхности бедер, под
мышками, на животе, груди и лице.
- подавление активности волосяных фолликулов височных и
затылочной области (укорочение фазы покоя, удлинение фазы
инволюции (категен), что обусловливает постепенное исчезновение
волос, вплоть до образования залысин.

10.

Проблема гиперандрогенных
проявлений у девочек различного
возраста
66,5
70
60
50
40
22,2
30
20
11,3
10
0
до 10 лет
10-14 лет 15-17 лет

11.

Причины гиперандрогенных проявлений
в периоде полового созревания у девочек
• Неклассическая (стертая, пубертатная) форма ВГКН
•Формирующийся синдром поликистозных яичников и
стромальный текоматоз яичников
• Андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников и
яичников (арренобластома, кистозная тератома,
лютеинизированная текома яичника, аденома и рак
надпочечника)
•Гиперфункция коры надпочечников (с-м Кушинга)
•Состояние, вызывающие диссонанс воздействия
нейротрансмиттеров, чаще дофамина,норадреналина и
серотонина

12.

Патогенез дисфункции яичников у женщин с
неклассической (стертой формой ВГКН)
АКТГ
Надпочечник
Гипофиз
Яичник
Особенности гормонального статуса: ЛГ/ФСГ<2,
Т,ДЭА-С,17-ОНР, кортизола, отрицательный тест с
АКТГ

13. Характеристика менструальной функции у пациенток с неклассической формой ВГКН

79,4%
13,7±2,8
16,4±0,9
20,6%
26,5%
26,5%
26,5%
14,7%
11,8%
10,0%
До15 лет
После 15 лет
Регулярный цикл с менархе
Регулярный цикл после периода олигоменореи
Аменорея1
Вторичная аменорея
Олигоменорея

14.

Порочный круг при подростковой
гиперандрогении
ЛГ
ФСГ
Паразитарные
пики ЛГ
Лептин
Инсулин
Повышенное
образование ингибина
Стимуляция синтеза
андрогенов
тека-клетками
Атрезия
фолликулов
Ациклическая конверсия
андрогенов в эстрогены
в строме жировой ткани
ГСПС

15.

Синдром Поликистозных яичников
увеличение количества подкапсулярно расположенных
фолликулов, подвергающихся на ранней стадии их
развития лютеинизации гранулезных и тека-клеток
под влиянием паразитарных пиков ЛГ
Объем яичников (Д х Ш х П/Зх0,5) > 10 мл или см3
Площадь яичников (ДхШх0,8) > 5,5 см2
Кол-во фолликулов ≥ 12-15
Диаметр
Тестостерон и
фолликулов – 2-9 мм
Андростендион
ТЭСГ
ЛГ/ФСГ > 2,5
ЛГ утром > ЛГ вечером

16.

Стромальный текоматоз
гиперплазия мезенхимы яичников
с появлением в ней, вне связи с фолликулами,
групп гипертрофированных эпителиоидных клеток,
формирующих очаги различного размера
и способных продуцировать стероиды
до уровня андрогенных предшественников
тестостерона (ДЭА и андростендиона),
кистозная дегенерация и атрезия фолликулов

17.

Метаболический синдром
Комплекс
стойких или даже необратимых проявлений
обменно-эндокринно-иммунных расстройств,
обусловленных
длительно не диагностируемым сочетанием
инсулинорезистентности,
гиперинсулинемии
и гиперандрогении

18.

Основные компоненты
метаболического синдрома,
ассоциированного с синдромом ПКЯ
«ГИПЕР-квинтет»:
• ГИПЕРинсулинизм
ГИПЕРгликемия
• ГИПЕРлипидемия
• ГИПЕРтензия
• ГИПЕРандрогения
Гирсутизм
• ГИПЕРурикемия
(нарушение пуринового обмена)

19.

Этапы биосинтеза половых стероидов
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
P450c17
Прогестерон
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
Кортизол
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
17 -HSD
P450c11
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
P450c18
Альдостерон
11-ОН-андростендион
Эстрадиол
5 -редуктаза
Дегидротестостерон

20.

Цитохром Р450
17 -гидроксилаза
17,20-десмолаза
Инсулиновый рецептор

21.

Поскольку имеется дефект
рецепторов инсулина, его действие
реализуется через рецепторы ИПФР-I.
Инсулин и ИПФР-I стимулируют
выброс ЛГ, способствуют усилению
ЛГ-зависимого синтеза собственных
рецепторов и андрогенов в яичнике.

22.

Гиперинсулинемия, приводящая к
повышению ароматазной активности
адипоцитов обусловливает усиление синтеза в
них андрогенов и, соответственно,
превращение тестостерона в эстрадиол и
андростендиона в эстрон.
Этот процесс имеет автономный
характер, т.е. не зависит от гонадотропной
стимуляции.

23.

Синтез андрогенов
происходит, в клетках
теки фолликулов
определенной степени
зрелости (диаметром 5 –
8 мм), в малых
лютеиновых клетках
желтого тела и в строме
яичников при участии
цитохрома Р450с17*.
* - синтез энзима регулирует ФСГ

24.

Метаболический
синдром у детей –
вечный синдром

25.

Эволюция клинических проявлений
врожденного метаболического синдрома
Фетальный период
Внутриутробная задержка развития
Период адренархе (6-8 лет)
Изолированный рост волос на лобке (пубархе)
Препубертатный и пубертатный период
Формирование классических признаков яичниковой гиперандрогении;
Патология периода становления менструального цикла;
Ускоренное достижение финального роста;
Прогрессирование гиперинсулинизма;
Прогрессирование гиперлипидемии.
Репродуктивный период
Прогрессирование проявлений гиперандрогении;
Ановуляция и первичное бесплодие;
Андроидное ожирение;
Нарушение толерантности к глюкозе, реже СД II типа;
Повышенный риск ранней манифестации сердечно-сосудистых заболеваний,
акселерация атерогенеза;
Повышенный риск онкологических заболеваний органов-мишеней

26.

Причины гиперандрогенных проявлений
в периоде полового созревания у девочек
Повышенная внегонадная продукция
андрогенных стероидов за счет повышения
активности ферментов, обеспечивающих
периферическую конверсию андрогенов в
волосяных фолликулах :
• андростендиона в тестостерон (17 -HSD);
• андростендиона в дегидротестостерон (5 -редуктаза);
• тестостерона в дегидротестостерон (5 -редуктаза)

27.

Этапы биосинтеза стероидных гормонов
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
P450c17
Прогестерон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
11-ОН-андростендион
Кортизол
17 -HSD
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
P450c18
Альдостерон
P450c11
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
Эстрадиол
5 -редуктаза
Дегидротестостерон

28.

Причины гиперандрогенных проявлений
в периоде полового созревания у девочек
Хронические заболевания,
сопровождающиеся уменьшением
образования глобулина, связывающего
половые стероиды (ГСПС):
•Заболевания гепато-биллиарной комплекса;
•Дефицит или избыток тиреоидных гормонов
•Гиперинсулинемия

29. Алгоритм обследования девочек с гирсутизмом

• Анамнез:
- семейная предрасположенность к диабету, гипотиреозу,
-
гипертрихозу, нарушениям ритма менструаций, бесплодию,
воздействие гормональными препаратами во внутриутробном
периоде,
указание на tbc-инфицирование и интоксикацию, перенесенные
детские инфекции в препубертате (корь, краснуха, ветряная
оспа), тонзиллогенные инфекции,
системный аллергоз,
Преждевременное пубархе или гипертрихоз с детства,
Нарушение становления менструального ритма с тенденцией и
олигоменореи и дисменореи,
Прием глюкокортикоидов и анаболических гормонов
Перенесенные стрессы, операции,
Хронические заболевания гепато-биллиарного комплекса

30. Алгоритм обследования девочек с гирсутизмом

• Данные осмотра:
- Массо-ростовой индекс и индекс «талия-бедра»,
- Распределение подкожно-жировой клетчатки,
- Степень полового развития (половая формула),
- Области и выраженность повышенного роста волос (индекс
Ферримана-Голвея),
- Наличие полос растяжения, гипермобильность суставов и
прочие проявления дисплазии соединительной ткани,
- Состояние ротоглотки, в том числе окраска и структура
языка,
- Состояние молочных желез (недоразвитие, ФКМ)

31.

Особенности полового созревания девочек
с метаболическим синдромом
• Последовательность появления вторичных половых
признаков ( по Таннеру): Р2 в 6-8 лет, Ма2 в 9-10 лет,
Ме1 в 10-11 лет, Ах2 в 11-12 лет
• В год менархе типичная половая формула: Ма4, Р4,
Ах3, Ме1.
• Соматоскопия - определяются стрии, гирсутизм,
вульгарные угри, черный акантоз
• Нарушения менструального цикла проявляются
олиго/аменореей или маточными кровотечениями спустя
1-2 года с менархе на фоне прибавки массы тела

32.

Особенности полового созревания
девочек с метаболическим синдромом
• УЗИ молочных желез - преобладает жировой компонент
и определяется скудные тяжи базальной и стромы.
• УЗИ половых органов - отмечается картина
стромального текоматоза или поликистоза яичников,
возможна гиперплазия эндометрия при длительных
задержках менструаций.
• Гормональное исследование - увеличение индекса
ЛГ/ФСГ до 2 баллов за счет низких значений ФСГ и
паразитарных пиков ЛГ, гипоэстрогенемия,
гипопролактинемия, гиперандрогенемия, ановуляция
или НЛФ.

33.

Типы ожирения
Метаболический синдром
Груша
Андроидное
(центральное)
ожирение
Т/Б 0,9
ИМТ 27кг/м2
Элементарноконституциональное
ожирение
Яблоко
Гиноидное
(периферическое)
ожирение,
Т/Б 0,7
ИМТ 27кг/м2

34. Алгоритм обследования девочек с гирсутизмом

• Лабораторные методы исследования:
-
Анализ крови клинический (эозинофилы, лимфоциты,
гемоглобин)
Биохимический анализ крови (белковые фракции, ТЭСГ,
липидный спектр, билирубин, глюкоза, электролиты крови),
Глюкозотолерантный тест или гликемический профиль
Определение содержания иммунореактивного инсулина
(ИРИ):
Содержание гормонов в плазме крови (ЛГ и ФСГ, ПРЛ, ТТГ,
свободный тироксин, кортизол, эстрадиол, тестостерон, ДЭАсульфат, 17-ОН-прогестерон)
Суточный ритм секреции ЛГ, кортизола, тестостерона, ДЭАсульфата)
Суточный ритм суммарной экскреции стероидов мочи с
подсчетом индекса соотношения Андростерона к
Этихолоналону

35.

Рекомендации ВОЗ о диагностических критериях
уровня глюкозы плазмы крови
Уровень глюкозы плазмы крови натощак:
• Нормальное содержание глюкозы - < 6,1 ммоль/л (<110 мг/дл)
• Нарушенная гликемия натощак - 6,1 – 7,0 ммоль/л (110-126 мг/дл)
• Предварительный диагноз сахарного диабета - > 7,0 ммоль/л
Уровень глюкозы плазмы крови
через 2 часа после приема 75 г сахара:
• Нормальная толерантность - < 7,8 ммоль/л (< 140 мг/дл)
• Нарушенная толерантность к глюкозе – 7,8 – 11,1 ммоль/мл (140200 мг/дл)
• Предварительный диагноз сахарного диабета - > 11,1 ммоль/л
(200 мг/дл)

36.

Формулы оценки
инсулинорезистентности
1. Индекс Caro (Каро)
уровень глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) уровень
иммуннореактивного инсулина плазмы натощак
(мкЕд/мл)
Значение индекса Каро 0,33 указывает на
наличие инсулинорезистентности
2. Нomeostasis Model Assessment (НОМА)
уровень иммуннореактивного инсулина плазмы
натощак
(мкЕд/мл) уровень глюкозы плазмы
натощак (ммоль/л) 22,5
Значение индекса > 2,7 свидетельствует об
инсулинорезистентности

37. Алгоритм обследования девочек с гирсутизмом

• Дополнительные методы
исследования:
-
-
Рентгенологические (костный возраст, краниография, МРТ
надпочечников и головного мозга, по показаниям – яичников),
УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, внутренних
органов, надпочечников, молочных желез),
ЭЭГ и РЭГ,
Цитогенетическое обследование (по показаниям),
Проведение функциональных проб:
гормональных (с дексаметазоном, проба с марвелоном,
комбинированная проба с марвелоном и дексаметазоном, проба с
АКТГ),
негормональных (с дифенином, перитолом, пермиксоном,
парлоделом)

38.

Возможные механизмы снижения
андрогенных влияний
• Уменьшение уровня андрогенных гормонов за
счет обеспечения полноценного синтеза
стероидов в пучковой зоне коры
надпочечников:
- глюкокортикоиды в случаях с ВГКН;
- аскорбиновая кислота;
- препараты Mg, Zn;
- допаминомиметики (нормализация уровня пролактина);
- соблюдение режима сна и бодрствования (в целях устранения
дисрегуляции суточной секреции кортизола);
- нейротропные препараты при диэнцефальной патологии
функционального характера с гиперстимуляцией коры
надпочечников

39.

Возможные механизмы снижения
андрогенных влияний
• Улучшение рецепторного поля гранулезы
яичников
кломифена цитрат;
токоферола ацетат,
• Уменьшение количества тека-клеток,
продуцирующих андрогенные гормоны в
яичниках
аскорбиновая кислота,
КОК с антиандрогенным эффектом;
• Прерывание патологического импульсного
воздействия ЛГ на яичники
КОК с сильным прогестагенным эффектом
агонисты ЛГ-РГ

40.

Принципы антиандрогенного действия
ЕЕ30+ДЗГ и ЕЕ35+ЦПА
ЛГ
30 мкг ЕЕ
ГСПГ
35 мкг ЕЕ
Рецепторы андрогенов волосяных
фолликулов

41.

До лечения
Через 3 месяца после
лечения

42.

Возможные механизмы снижения
андрогенных влияний
• Увеличение уровня ТЭСГ
эстрогены;
компенсация проявлений гипер- или гипотиреоза;
улучшение состояния печени;
снижение массы тела;
уменьшение инсулинорезистентности
• Блокада синтеза или инактивация
процессов периферической конверсии
андрогенов в дегидротестостерон
прогестерон и его С21-производные; андрокур, диеногест
пермиксон; спиронолактон, флютамид, бикалютамид,
финастерид

43.

Коррекция избыточной массы тела
у подростков с гиперандрогенемией
• Низкокалорийная диета
(1500-2200 ккал/сутки)
• Индивидуально подобранная физическая
нагрузка
• Нормализация режима труда и отдыха
• Применение препаратов, способствующих
снижению массы тела (ксеникал, меридиа)

44. Коррекция инсулинорезистентности

Препараты, улучшающие нарушенную
чувствительность тканей у действию
инсулина:
Бигуаниды – метформин, сиофор, глиформин,
глюкофаж, буформин (силубин, адебит,
глибутид)*
Ингибиторы -глюкозидаз (глюкобай, акарбоза)
Сенситайзеры -глитазоны или тиазолидиндионы
(пиоглитазон или актос, розиглитазон или авандиа
и др.)
прочие лекарственные вещества
* - назначать только у больных с избыточной массе тела

45. Хирургическое лечение

• У девочек пубертатного периода
жизни не рекомендуется!
• У больных старше 18 (20) лет:
лапароскопическая резекция
яичников;
лапароскопическая
электрокаутеризация яичников;
лапароскопическая лазерная
очаговая вапоризация стромальных
элементов яичников