Менструальная функция

1.

Менструальная функция

2.

Эмбриология развития гонад
3- 6 неделя:
Вторичная
полость тела
(целом)
Первичная
почка
Формирование индифферентных
первичных гонад в половых гребнях
первичных почек (мезонефроса или
вольфова тела) в результате миграции
первичных зародышевых клеток
(гонобластов) из энтодермы желточного
мешка и погружения их во внутригонадную
сеть (rete ovari), формирующуюся из тяжей
клеток дегенерирующих канальцев
мезонефроса, эпителия целома и клеток
мезодермы
Вольфовы
каналы
Половые
гребни
(складки,
валики)

3.

Генитальное кольцо
гены: WT-1, SF-1
Бипотенциальные
гонады
яичник
тестикул
Влияние генетических факторов
на дифференцировку гонад

4.

Условия физиологического эмбриогенеза
яичников
• Присутствие здоровой и
Y
X
генетически активной Ххромосомы в первичных
зародышевых клетках и
совпадение их кариотипа
с
кариотипом
клеток
полового гребня
• Отсутствие
генетически
активного SRY-гена как
на Y-хромосоме, так и на
Х-хромосоме
и
аутосомах;
Локализация кодирующих областей
на Y и X хромосомах

5.

Схема гонадной и генитальной
дифференцировки у плода с 46,ХY-кариотипом
Сигнал с Y-хромосомы
экспрессия гена SRY
(экспрессия SOX9, подавление
Вольфов
Wnt4) формирование тестикула
проток
(предшественник
внутренних мужских
гениталий)
Первичная
гонада
Мюллеров
проток
(предшественник
внутренних
женских
гениталий)
ХГ
плаценты
Клетки
Сертоли
Клетки
Лейдига
МИС
Бипотенциальная
закладка наружных
гениталий
4
ЛГ
плода
Регресс
мюллеровых
протоков
8
10
12
Недели эмбрионального развития
Тестостерон
Дифференцировка
вольфовых
протоков
16
Андрогенизация
наружных
гениталий
40

6.

Схема гонадной и генитальной
дифференцировки у плода с 46,ХХ-кариотипом
Отсутствие сигнала с Y-хромосомы
отсутствие гена SRY
(отсутствие SOX9, персистенция
Вольфов
Wnt4, удвоение гена DAX1)
проток
формирование яичника
(предшественник
внутренних мужских
Мюллеров
гениталий)
проток
(предшественник
внутренних
женских гениталий)
Первичная
гонада
Бипотенциальная
закладка наружных
гениталий
4
ХГ
плаценты
ЛГ
плода
Низкая секреция эстрогенов
- отсутствие достаточного
рецепторного поля
Отсутствие тестостерона
Регресс
вольфовых
протоков
8
10
Недели эмбрионального развития
Наружные
гениталии по
женскому типу
(нейтральные)
12
Развитие
мюллеровых
протоков
(трубы, матка,
часть влагалища)
16

7.

Эмбриогенез внутренних гениталий
• 6-7 неделя
разделение клоачной мембраны на
задний и передний каналы
• 8 недель
прорыв каналов наружу в виде ануса и
урогенитального отверстия
• 9 - 11 недели
преобразование выводных протоков
(Вольвовых у мальчиков и Мюллеровых у
девочек)
• 12-24 недели
формирование матки, фаллопиевых труб
и верхней трети влагалища у девочек
• 27-32 недели
завершение гистогенеза эндометрия,
эндоцервикса и миометрия.

8.

Эмбриогенез наружных гениталий
• 9 неделя
формирование
индифферентного фаллоса
• 10-12 неделя
формирование малых половых
губ из несомкнутых
урогенитальных складок и
больших половых губ из
лабиоскротальных складок
• 14 неделя
фаллическая часть
урогенитального синуса
образует преддверие
влагалища, в которое
открываются уретра,
влагалище и протоки
больших вестибулярных желез

9.

Экспериментальная модель
эмбриогенеза гениталий
яичники
Мюллеров проток
Подсаженное яичко
Вольфов проток
A.Jost,1953;J.Wilson,1973

10.

Эмбриология развития гонад
6-17 (20) неделя:
Митотическое деление
первичных зародышевых клеток
с превращением их в оогонии
(оон- яйцо, гоне - размножение)
у плодов женского пола ( около
600 тыс.оогоний).
Группы связанных между
собой оогониев образуют
яйценосные шары, разделенные
целомическим эпителием.
Начало образования
примордиальных фолликулов в
результате врастания клеток
внутригонадной эпителиальной
сети (Rete ovarii) в яйценосные
шары и окутывания ими
Тяжи
оогониев в виде одного
мезодермального
уплощенного слоя (будущий
эпителия целома будущие
гранулезный слой).
тека-клетки
Мозговое
вещество
яичника Корковое
вещество
яичника
Яйценосные
шары с огониями

11.

Условия физиологического эмбриогенеза
яичников
• Полноценная трансформация оогониев в ооциты с
контролируемой остановкой их развития на стадии
диплотены I мейоза (ооциты I порядка);
• Полноценное развитие окружающих
примордиальный фолликул оболочек (zona
granulesa и theca folliculi);
• Адекватная реакция первичных фолликулов на
секретируемые гипофизом плода ФСГ и ЛГ и
адекватное подавление выработки гонадотропинов
стероидами плацентарного происхождения.

12.

Эмбриология развития гонад
26-40 неделя:
• Прекращение деления большинства
оогоний.
• Преобразование прилежащего к
фолликулам слоя соединительнотканных
элементов внутриовариальной сети (rete
ovarii) в эпителиальные клетки (theca
interna), способные продуцировать
андрогенные стероиды с 30 недель
внутриутробного развития плода.
• Активное превращение первичных
фолликулов во вторичные.
• Появление преантральных (1 класс) и
малых антральных (2 класс)
фолликулов.
• Параллельная интенсивная атрезия
фолликулов, имеющих дефекты клеточного
деления, с уменьшением количества
первичных и вторичных фолликулов до 1-2
млн. ооцитов к моменту рождения.

13.

Эмбриология развития гонад
20 – 25 неделя:
• Разрастание гранулезных клеток с
превращением однослойных первичных в
двухслойные вторичные фолликулы.
• Полная отшнуровка и расхождение
яичников и почек плода
• Формирование коры яичников за счет
комплексов примордиальных, первичных и
вторичных фолликулов, содержащих
ооциты I порядка.
• Разрастание клеток мезотелия целома,
покрывающего гонаду снаружи до области
ее ворот и образующего стромальный
компонент и мозговое вещество гонады.

14.

Схема развития овариального фолликула
Корковая зона
Примордиальный
фолликул
Медуллярная зона
Блестящая оболочка
Первичный
фолликул
Вторичный
фолликул
ооцит

15.

Классификация фолликулов
(8 классов)
• Примордиальные - отсутствие чувствительности к
гормональным стимулам, формирование пула продолжается > 120
дней
• Первичные: 0.03-0.06 мм, окружены одним слоем
цилиндрических гранулезных клеток (механизмы инициации
развития - аутокринные, факторы роста).
• Вторичные: 0.06-0.12 мм (механизмы инициации развития аутокринные, факторы роста), 15-20% подвергаются атрезии.
• Преантральные ( класс I): 0.12 мм, цикл развития 25 дней,
24% фолликулов подвергаются атрезии (раннее начало
гонадотропин-чувствительной фазы), появляются первые текаклетки.
• Ранние антральные (класс II): 0.2 мм, расслоение клеток
гранулезной оболочки с формированием полости, цикл развития 20
дней, 35% из их числа подвергаются атрезии (ФСГ-чувствительная
фаза).

16.

Классификация фолликулов
(8 классов)
• Антральные (класс III IV): 0.4 - 2.0 мм, цикл развития 15
+10 дней, 15% + 24% атрезия.
• Селективные или
предоминантные (класс
V): 2-5 мм, цикл развития 5 дней,
58% + 77% атрезия. Высокая
чувствительность к гонадотропинам
• Доминантные (класс VI):
10-16 мм, цикл созревания 15 дней,
50% атрезия, автономное развитие
• Преовуляторные (класс
VII- VIII): 16-20 мм, цикл 1-2 дня

17.

Морфологические типы яичников
новорожденной девочки
Нормопластический тип - характерно присутствие
большого числа примордиальных, отдельных полостных и атретичных
фолликулов.
Гиперпластический тип - на фоне множества
примордиальных, полостных и атретичных форм имеются кистозноизмененные фолликулы, разрастание интерстициальной ткани,
кровенаполнение сосудов.
Гипопластический тип - характеризуется наличием на
периферии органа скоплений яйценосных шаров, в центре выявляются
примордиальные фолликулы, вторичные фолликулы отсутствуют.

18.

Динамика секреции гонадотропных
гормонов в течение внутриутробного
и первых 2 лет жизни девочки
роды
половой
криз
10
недель
20
недель
30
недель
40
недель
ФСГ
2 мес
4 мес
6 мес
2 года
ЛГ

19.

мЕД/мл
ЛГ
мЕД/мл
ФСГ
пмол/л
Тестостерон
17 -эстрадиол
нмол/л
дни
годы
дни
годы
Динамика среднего уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола
у девочек (пунктирная линия) и мальчиков (сплошная линия)
от рождения до начала периода полового созревания

20.

Этапы биосинтеза стероидных гормонов
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
P450c17
Прогестерон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
11-ОН-андростендион
Кортизол
17 -HSD
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
P450c18
Альдостерон
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
Эстрадиол
P450c11

21.

Особенности синтеза
гормонов в различных зонах
коры надпочечников
Клубочковая
зона
Пучковая
зона
Сетчатая
зона
P450c17
P450c21
3 -HSD
P450c18
АЛЬДОСТЕРОН
КОРТИЗОЛ
ДГЭА
АНДРОСТЕНДИОН
ТЕСТОСТЕРОН

22.

Этапы биосинтеза стероидных гормонов
в коре надпочечников
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
P450c17
Прогестерон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
11-ОН-андростендион
Кортизол
17 -HSD
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
P450c18
Альдостерон
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
Эстрадиол
P450c11

23.

Схема стероидогенеза в яичнике
ЛГ
Текаклетки
андрогены
андрогены
ФСГ
P450arom
эстрогены
андрогены
Гранулезные
клетки

24.

Этапы биосинтеза стероидных гормонов
Холестерол
P450scc
Прегненолон
3 -HSD
Дегидроэпиандростерон
17-ОН-прегненолон
P450c17
Прогестерон
3 -HSD
3 -HSD
P450c17
Андростендион
17-ОН-прогестерон
P450c21
P450c21
11-Дезоксикортизол
P450c11
P450c11
11-Дезоксикортикостерон
11-ОН-андростендион
Кортизол
17 -HSD
P450c11
Кортикостерон
P450c18
18-Гидроксикортикостерон
P450c18
Альдостерон
P450arom
Тестостерон
Эстрон
P450arom
17 -HSD
Эстрадиол
P450c11

25.

Возрастные особенности биосинтеза
стероидов у девочек
0-3 года
Атрофия эмбриональной коры и окончательная
дифференцировка зрелой (дефинитивной) коры
надпочечников. Активные процессы атрезии
примордиальных фолликулов ограничивают
способность яичников превращать прогестерон и
другие С21-стероиды в андрогены и эстрогены
3-5 лет
увеличение содержания кортизола и альдостерона до
биологически значимых величин зрелой корой
надпочечников («царство кортизола»)

26.

Возрастные особенности биосинтеза
стероидов у девочек
6-8 лет (адренархе)
Изменение синтеза стероидов в сторону
образования андрогенов в сетчатой зоне надпочечников
(ДГЭА-сульфата и андростендиона) как следствие
повышения активности цитохрома Р450с17 при
достижении зрелого уровня продукции кортизола своевременный адренархе
Увеличение синтеза андростендиона и тестостерона
за счет возрастания массы стромальных и текаклеточных компонентов яичников, обусловленное
активацией секреции ростовых факторов

27.

ДГЭА-С
(нмоль/л)
дней
Костный
возраст
Возраст (годы)
Хронологический возраст
Динамика уровня ДГЭА-С у детей
от рождения до половой зрелости

28.

Основные факторы, обеспечивающие
правильное половое созревание девочек
• Активация секреции гормона роста (ГР) в ответ на
увеличение синтеза андрогенных стероидов;
• Некоторая сенсетизация гонадотрофов гипофиза за счет
эстрогеноподобного эффекта ДЭА-сульфата в ЦНС,
вызывающая незначительное повышение секреции ФСГ
и ЛГ, достаточное для увеличения объема яичников с
1,7 до 2,5 см3 , но не достаточное для активации
импульсной секреции ГнРГ;
• Активация экстрагландулярного превращения
андростендиона в тестостерон и эстрон/эстрадиол

29.

Схема импульсного генератора секреции
ГнРГ в ядрах гипоталамической области
Эстроген
ПРЛ
+
ДА
ГАМК
+
ГнРГ
НА
ЭОП
Серотонин
Мелатонин
Условные обозначения:
ДА- дофамин
ГАМК -гаммааминомаслянная
к-та
ЭОП - эндогенные опиоидные
пептиды
ГнРГ -гонадропин-рилизинг
гормон
НА - адренергические волокна
Серотонин -холинергические
волокна
ПРЛ - пролактин
Эстрогены - эстрадиол, эстрон
и катехолэстрогены

30.

Основные факторы,
предрасполагающие к правильному
половому созреванию девочек
Накопление массы тела до «критического уровня»
(44-49 кг) в год менархе за счет увеличения жирового
компонента;
Транзиторное повышение функции
железы (юношеская гиперплазия);
щитовидной
Увеличение уровня ГР и повышение образования
тканевых
факторов роста в ответ на увеличение
синтеза андрогенных стероидов;
Сохранение суточных ритмов секреции кортизола и
андрогенных стероидов, мелатонина и дофамина,
эндорфинов и тропных гормонов

31.

Факторы, влияющие на
амплитуду импульсов ГнРГ
Моноамины
НейропептидY
+-
+
Эстрогены
Гипоталамус
+
+
TRF-α
+
-
+
NMDA-рецепторы
Лептин
+
ИРФ1
GABA-рецепторы

32.

Нефизиологический характер
импульсная
ГнРГ
ГнРГ
импульсная
Постоянная
ГнРГ
ГнРГ
Физиологический характер
Гонадотропная
секреция
яичники
Блокада
ГнРГ рецепторов
ЛГ
ЛГ
Клетки
аденогипофиза
детство
пубертат
Схема воздействия пульсового генератора
ГнРГ на секрецию ЛГ
или

33.

препубертат
детство
Характер импульсной секреции ЛГ
на разных стадиях полового развития

34.

Гормональные условия
возникновения менархе
• Одновременное увеличение
содержания в периферической крови ЛГ
до 2,8 (1,9-4,1) и ФСГ до 1,8 (1,3-2,6)
МЕ/л.
• Появление циркадианного ритма
секреции ГнРГ и гонадотропинов с
частотой 1 импульс каждые 60-90 мин,
• Изменение соотношения гонатропных
гормонов в сторону увеличения
импульсной секреции ЛГ, которая
начинает превосходить скорость
выделения ФСГ, вначале в ночные, а за
0,5 года до менархе - и в дневные часы.
• Увеличение уровня плазменного
эстрадиола с 100 (68-148) пмоль/л у
девочек 9,6-10,5-летнего возраста до
146 (59-356) пмоль/л у менструирующих
девочек 12,5-13,5 лет.

35.

Роль ЛГ и ФСГ в продукции овариальных стероидов

36.

Мозг
Кора
гипоталямус
ЛГ-РГ
Эстрадиол
Прогестерон
ЛГ
Андрогены
Гипофиз
ФСГ
Тека-нтерна
Ооцит
Лютеальные
клетки
Гранулеза
Зрелый
фолликул
Яичник
Антральный
фолликул
Эстрогены
Ингибин
Желтое тело
Первичный
фолликул
Прогестерон
Органы-мишени
Регуляторная схема
зрелого функционирования
репродуктивной системы
женщины.
Биологические эффекты
половых стероидных
гормонов

37.

Половую зрелость определяют
не только развитием половых
признаков, появлением
менструации и способностью к
зачатию (“puberty”), а главным
образом способностью вступить в
семейные отношения (“nubility”),
т.е. выносить, родить, вскормить и
воспитать здорового ребенка
М.Н.Кузнецова, 1998