Наркотические анальгетики

1.

Наркотические анальгетики
Лектор: Монахов Андрей
Анатольевич
1

2.

Обезболивающие средства
I. Средства преимущественно центрального
действия
А. Опиоидные (наркотические) анальгетики
1. Агонисты опиоидных рецепторов (морфин,
фентанил, промедол)
2. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов
(бупренорин, буторанол, налбуфин, пентазоцин)
3. Смешанного опиоидного и неопиоидного
механизма действия (трамал)
2

3.

Обезболивающие средства
Б. Неопиоидные препараты с анальгетической
активностью
1.α2 – адреномиметики (клофелин, гуанфацин)
2. Блокаторы натриевых каналов мембраны
(карбамазепин, дифенин, мемантин)
3. Аналоги ГАМК (прегабалин)
4. Ингибиторы обратногозахвата моноаминов
а. СИОЗС и НА
б. Трициклические, тетрациклические
антидепрессанты
3

4.

Обезболивающие средства
5. Антагонисты возбуждающих аминоксилот
(мемантин, кетамин, декстроморфан)
6. Закись азота
7. Блокаторы Н1 –гистаминовых рецепторов
(димедрол, дипразин)
8. Блокаторы кальциевых каналов L-типа
(верапамил, нимодипин)
9. Блокаторы кальциевых каналов N-типа в
нейронах (SNX-111)
10. Ингибиторы ЦОГ в ЦНС (парацетамол, метамизол)
4

5.

Обезболивающие средства
II. Средства преимущественно
периферического действия
Ингибиторы ЦОГ в периферических
тканях и ЦНС - нестероидные
противовоспалительные средства
(НПВС)
5

6.

Ноцицептивная афферентная система
1. Ноцицепторы (греч. noceo – повреждаю)
Неинкапсулированные, 3 видов – механические,
термические и хеморецепторы, которые активируются
теплом, электротоком и алгогенами (брадикинин,
гистамин, серотонин, ионы K+ и H+, ПГЕ, АХ, цитокины,
аденозин, лейкотриены, субстанция P).
2. Болевые нервные волокна - Aᵦ и С
Aᵦ - миелинизированные, для механо- и
терморецепторов,
С – немиелинизированные, для хеморецепторов.
6

7.

Антиноцицептивная система –
опиаты, каннабиоиды, глицин и ГАМК
1. Опиоидная система – участки связывания 5 эндогенных
анальгетических пептидов:
• Лей-энкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Лей),
• Мет-энкефалин (Тир-Гли-Гли-Фен-Мет),
• Динорфин А (17 АМК), Динорфин В (13 АМК),
• β- Эндорфин (31 АМК)
Локализация опиоидных рецепторов – пресинаптическая
мембрана ноцицепторов (70%), окончания С-волокн,
спинной и головной мозг.
2. Каннабиоидная система – CB1 и CB2 рецепторы.
Их активируют производные арахидоната – анандамид
(санскр. анада – блаженство) и 2-арахидонил-глицерол.
Психотропный агонист – Δ9-тетра-гидро-каннабиол.
7

8.

3 типа опиоидных рецепторов
(сопряжены с G-белками)
1.
μ (μ1, μ2, μ3 – «мю») – мет-энкефалиновые и βэндорфиновые рецепторы. Агонисты – морфин, фентанил.
Антагонист – CTOP (D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-ТреNH2)
Эффекты активации – угнетение аденилатциклазы (снижается
уровень цАМФ) и открытие K+ каналов →
μ1 – Супраспинальная анальгезия (изменение эмоционального
восприятия, «переключение»).↑ выделения пролактина.
μ2 – Спинальная анальгезия. Обстипация (запор). ↑выделения
гормона роста. Угнетение дыхания.
μ3 – Анальгетические эффекты замещенных по С6 дериватов
эндорфинов и опиатов.
Все
3
подтипа
мю-рецепторов
вызывают
угнетение
сосудодвигательного и термо-регуляционного центра, повышение
тонуса гладких мышц (миоз), седативный эффект, развитие
эйфории и психической зависимости; угнетение синтеза
эндорфинов и развитие физической зависимости.
8

9.

2. δ (δ1, δ2, дельта) – рецепторы для динорфина А.
Ген DOR-1.
Агонисты – Дельторфин,
DPDPE – [D-Пентапептид2-D-Пентапептид5] энкефалин.
Антагонист – Налтриндол
Эффекты активации – также: угнетение аденилатциклазы
(снижается уровень цАМФ) и открытие K+ каналов →
δ1 – развитие супраспинальной анальгезии (выражена в 15
раз слабее по сравнению с эффектом активациии μрецепторов).
δ2 – Супраспинальная и спинальная анальзегия.
Все 2 подтипа дельта-рецепторов вызывают дозозависимые
эффекты: на познавательную деятельность, настроение,
обоняние, двигательную активность, стимуляция или
угнетение дыхания.
Вызывают дисфорию, галлюцинации, обстипацию.
Оказывают центральное гипотензивное действие.
9

10.

3. ƙ (ƙ1, ƙ2, ƙ3, каппа) – лей-энкефалиновые
рецепторы
Агонисты – Кетоциклазоцин, Спирадолин.
Антагонисты – нор-биналторфимин (Nor-BNI)
10

11.

Классификация
1. Полные агонисты опиодных рецепторов
a. Алкалоиды опия
Фенантренового ряда
Изохинолинового ряда
Морфин
Кодеин
Омнопон
Папаверин
• Не действуют на ЦНС
• Снижают тонус гладких мышц
• Действуют на ЦНС
• Повышают тонус гладких мышц
б. Синтетические анальгетики – мю-агонисты
Пиперидины:
Тримеперидин (Промедол- 2%- 1,0)
Фентанил, Ремифентанил (Ултива), Пиритрамид (Дипидолор)
11

12.

2. Опиоиды с комбинированным действием
• Производные фенантрена
Бупренорфин (Бутранол, Норфин) – частичный (парциальный) мюантагонист – сильнее в 25-50 раз.
Буторфанол (Морадол, Стадол) – частичный мю-агонист и каппаагонист – сильнее в 5-раз.
Налорфин, Налбуфин (Нубаин) – мю-антагонист и каппа-агонист –
обезболивающей эффект такой же, как и у морфина.
• Производные бензоморфана
Пентазоцин (Лексир, Фортрал) – частичный мю-агонист, каппаагонист – слабее в 3-4 раза.
3. Антагонисты опиоидных рецепторов
Мю-, каппа-, дельта-антагонисты
Налоксон (Наркан, 2-4 часа), Налтрибен (дельта-2)
Налтрексон (24 часа)
12

13.

Гипотетический воротный механизм в
первом синаптическом переключении
13

14.

Механизм действия опиатов и опиоидов
1. Взаимодействие
с
опиоидными
рецепторами→
активация
эндогенной
антиноцицептивной
системы→
гиперполяризация нейронов задних рогов→
нарушение выделение медиаторов боли→
нарушение межнейронной передачи болевых
импульсов.
2. Угнетение энкефалиназ – ферментов,
разрушающих энкефалины.
14

15.

Показания к применению наркотических
анальгетиков
• Травматический, ожоговый, кардиогенный
шок
• Почечная, печеночная, кишечная колика
• Премедикация перед хирургическими
вмешательствами, послеоперационный
период
• Нейролептанальгезия
• Злокачественные новообразования
15

16.

Противопоказания
1. Дыхательная недостаточность.
2. Паралитические, спастические и
обструктивные заболевания ЖКТ.
3. Детский (и старше 60 лет) возраст.
4. Беременность.
5. Черепно-мозговая травма и хирургические
заболевания органов брюшной полости
(до установления диагноза).
16

17.

Нежелательные эффекты наркотических
анальгетиков
• Физическая и психическая лекарственная
зависимость
• Привыкание
• Угнетение дыхания
• Повышение тонуса гладких мышц внутренних
органов
• Нарушение секреции гонадотропных гормонов –
инфертильность
• Рвота
• Обстипация (запор)
• Подавление клеточного иммунитета
17

18.

Антагонисты опиоидов
Налоксан (Наркан)
Устраняет не только угнетение дыхания, но и
большинство других эффектов опиоидов, в т.ч., агонистовантагонистов ОР.
При передозировке бупренорфина значительно менее
эффективен.
Действие развивается после в/в введения быстро (через 1
мин), продолжается до 2ч. Применяют в/в и в/м.
Налмефен
Действует 10 ч после в/в введения.
Налтрексон
Превосходит налоксон по активности в 2-4 раза, действует
24-48 ч, назначают внутрь.
18

19.

Морфина гидрохлорид
19

20.

Основные эффекты морфина
Угнетающие эффекты
Стимулирующие эффекты
Центральные
Подавление боли
Эйфория
Седативный и снотворный эффекты
Стимуляция центров
глазодвигательных нервов (миоз)
Угнетение центра дыхания
Стимуляция центров блуждающих
нервов
Угнетение кашлевого рефлекса
Повышение продукции пролактина и
АДГ
Небольшое угнетение центра
терморегуляции
Стимуляция рецепторов пусковой
зоны рвотного центра
Снижение секреции гонадотропных
гормонов
20

21.

Основные эффекты морфина
Угнетающие эффекты
Стимулирующие эффекты
Периферические
Угнетение моторики желудка и
пропульсивной деятельности
кишечника
Повышение тонуса сфинктеров ЖКТ ( в
т.ч. сфинктера Одди) и мышц
кишечника
Угнетение секреции желез желудка,
поджелудочной железы, кишечника
Повышение тонуса мышц бронхов
Повышение тонуса сфинктеров
мочеточников и мочевого пузыря
21