Коморбидные состояния в практике невролога

1.

Н Новгород 2016

2.

Несколько общих
правил фармакокинетики

3.

Т0,5

4. Другие показатеи НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ РАБОТЫ при невозможности хроматографического определения концентраций препаратов

- рК
- tmax (Сmax)
- Т0,5
- % связи с белками плазмы крови
- Ае24

5.

А ц и до з ы
Сильный
эффект
ЭТОРИКО
КСИБ
ДИФЕНИН
ИЗОНИАЗИД
рК < 3
ГЛИАТИЛИН
НИФЕДИПИН
АТРОПИН
рК > 8
Слабый
эффект
Алк алоз ы
Слабый
эффект
Эторикоксиб
Дифенин
изониазид
ГЛИАТИЛИН
НИМОТОП
АТРОПИН
Сильный
эффект

6.

Препарат
Варфарин
% связи с
белками
%
свободной
фракции
99,5
0,5
Фенозепам
99
1
Никардипин
98
2
Пропранолол
93
7
Верапамил
90
10
Дифенин
89
11
Хинидин
71
29
Морфин
55
45
Клофелин
54
46
Лидокаин
51
49
Дигоксин
25
75
Метопролол
11
89
Атенолол
<5
<95
Гентамицин
3
97

7.

Фиксированная доза:
Недостаточная (нет
эффекта)
Избыточная
(побочные
эффекты)
Зависит от рК
и КОС
Апноэ
Апноэ
Миорелаксация
Седация
Миорелаксация
Седация
С (мкмоль/Л)
С (мкг/Л)
Режим назначения:
Интермиттирующий
(не позволяет
удерживать
концентрации)
Поддерживающий
Сss
Обеспечивает
постоянство
концентраци
и препарата в
плазме крови
Последовательность
назначения:
Обеспечивает
реализацию
действия
ингредиентов
комбинации
препаратов
А+Б+С=?
С+Б+А=?
Сэфф = 2
Css
Сэфф
Tч
дроперидол
сальбутамол
сальбутамол
дроперидол

8.

Место
актовегина
Место
цераксона
глюкоза
Место
цитофлавина
Место
кавинтона
Место
тиамина
+ р02
ПВК
аланин
К+
МК
+ С02
Место
берлитиона
Na+
оксолоацетат
Место
глиатилина
Ацетил-КоА
- С02
+
малат
холин
Место
тиотриазолин
= АцХ
=
ClМесто
Мексидола
Место
Лизина эсцината
Место
милдроната
ЖК

9.

K+
глюкоза
Цитофлавин
2NAD
2 NADH +
пируват
Ремаксол
Реамберин
Мексидол
(Нейрокс)
цКребса
Сукцинат
ФAD
Дыхательная цепь
∑ 38 ATP
2 H+
лактат

10.

ЦИТОФЛАВИН
МЕКСИДОЛ
Теплый (подогретый) раствор
глюкозы 5%-250 мл
Реполяризующая (или
деполяризующая) смесь
Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг
м.т.)
Рибоксин (200 – 600 мг на 70 кг
м.т.)
Панангин 10-20 мл на 70 кг м.т.
Панангин 10-20 мл на 70 кг м.т.
Тиамин 100 мг; пиридоксин 100
мг; липоевая кислота (болюс)
Цитофлавин 10-20 мл
Тиамин 100 мг;
пиридоксин 100 мг;
липоевая кислота
(болюс)
10
10
Мексидол по 500 мг + 250
/сутки
Время/мин
10
время /мин
10
Реполяризующая смесь + 0,9% NaCl
РЕМАКСОЛ
Тиотриазолин (рибоксин)
Тиамин 100 мг; пиридоксин 100 мг;
липоевая кислота (болюс)
Ремаксол 500 мл
10
10
Время/
мин

11. Норма гипоксия

K+
р02арт не менее 92 мм.рт.ст
Глюкоза
р02арт < 80 мм.рт.ст
K+
глюкоза
2NAD
H+
2 NADH + 2 H+
Н+
пируват
2 NADH + 2 H+
пируват
АцХ
цКребса
цКребса
с
С
FAD
FAD
Дыхательная цепь
Дыхательная
цепь
∑ 38 ATP
2NAD
∑ 38 ATP
лактат

12.

Поддержка холинергической трансмиссии за счет разрушения мемб
AChol
ХОЛИН
Ptd-Chol
Вариант нормы
Ишемия
AChol
Ptd-Chol
AChol
ХОЛИН
ХОЛИН
Glu
KA
DA
Ptd-Chol

13.

Холин
(Chol)
АТФ
АДФ
(-)
Фосфохолин
(P-Chol)
ЦТФ
ацидоз
глицин
Ацидоз; ↓ р02арт;
гипогликемия
(↓ СХОЛИНКИНАЗЫ;
↑СХОЛИНА)
(+)
↓ р02арт;
гипогликемия
(↓ СССТ; ↑СCDP-CHOL);
(-)
Цитихолин
(CDP-Chol)
Фн
ДАГ
ЦМФ
Фосфотидилхолин
(Ptd-Chol)
миелин
сурфактатнт

14.

Роль
углеводного
обмена
Углеводный
обмен
№1
Холинергическая
нейротрансмиссия
+
АцХ
№2
CHOLINE
PH-Chol
№3
CDP-Chol
№4
фосфотидилсерин
фосфотидилэтаноламин
PTd-Chol
сфингомиелин
№5
еда
Сурфактант
миелин

15.

Са++
Са++
К
К
Na
Сl-
было
Na
Сl-
стало

16.

глюкоза
Cа2+
К+
аланин
+ С02
оксолоацетат
Na+
ПВК
- С02
МК
малат
Ацетил-КоА
Cl-
+ холин
=
АцХ

17.

нейротрансмиссия
нейротрансмиссия
≠
мембраны
мембраны

18.

Смкмоль/Л
С (мкмоль/Л)
Cmax = 34
АцХ (г. мозг)
CDP-Chol (плазма)
Сэфф = 20 мкмоль/Л
10
CDP-Chol (г. мозг)
Холин (г. мозг)
5 мин 10 мин
1
2
3
4
Дн = 1г + Дп = 0,008 г/мин
5
Tч
20 мин
1 г в вену
Сmax CDP-Chol (пл)
Сmax CDP-Chol (г. мозг)
Т0,5 CDP-Chol (г.мозг)
Сmax Chol (г.мозг)
=
=
=
=
Т0,5 Chol (г.мозг)
= ? мин
1 мин
1 мин
2 мин
20 мин
1ч

19.

Дн + Дп)
С (мкг/Л)
С (мкг/Л)
1
2
3
ЕД50 = 1г
4
Сэфф
Сэфф
?
12
ЕД50 = 1г
(цит по Gatti, et al., 1992)
Tч
1
2
3
4
5
Tч
Дн = 1г + Дп = 4 мг/мин/70 кг м.т.
(2ч 50 мин)
Дн = 1г + Дп= 2мг/70 кг м.т.
(5 ч10 мин)
В.В. Афанасьев, Баранцевич Е.Р.,Пугачева Е.Л., 2014

20.

Что дает знание кинетики?
ЦЕРАКСОН
АцХ (Головной мозг)
Смкмоль/Л
Cmax (мкмоль/Л) = 34
CDP-Chol (плазма)
10
Т0,5 = 2 мин
CDP-Chol (гм)
5 мин
Tmax = 1 мин
ГЛИАТИЛИН
Холин (головной мозг)
1ч
10 мин
Tч
Tmax = 20 мин
В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, Е.Р. Баранцевич, 2010

21.

цераксон
было
стало
Донатор
холина
цераксон
Структуризация
мембран
рецепторы
Каркас мембран;
Чувствительность
рецепторов мембран
↑ДА
Массоперенос других
веществ
глиатилин
было
глиатилин
стало
Донатор
ацетилхолина
↑ ХРС
↓эксайтотоксичности
↑активация восходящих
проекций (на кору ГМ)

22.

Глиатилин и церетон – есть разница
глиатилин
фосфат
церетон
гидрат
Цит: П.П. Якуцени, 201

23.

Преимущества глиатилина при центральных нарушениях
Смда (нмоль/мг ткани)
периферич
центральные
^
*
к
ГЛИ
†
6
глиат
4
2
Интакт
церет
Т.Н. Саватеева, с соавт, 2011
Ц-про
Ц--тон
Концентрация МДА. Острый инульт
ОНМК, крысы. М±m [f1 – f2].
^ - р≤0.001 по отношению к
интактным;
• - р≤0.001 по отношению к
контролю;
† - р<0,05 по отношению к церепро и
Цит:
Саватеева Т.Н., с соавт, Атмосфера. Нервные болезни
церетону.

24.

1 вариант
Лизина эсцинат
Лизина эсцинат
Цераксон
Цераксон
Дексазон
60 мин
0
30
15ми
н
60
УТРО
глиатилин
60 мин
мин
75
90
0
30
15ми
н
60
ВЕЧЕР
Примечание: цераксон целесообразно вводить инфузоматом
мин
75
90

25.

ПРИМЕР Больной Б. 72 г поступил в хирургическую клинику с целью реконструктивного сосудистого
вмешательства на аорто-подвздошном сегменте и артериях нижних конечностей. Во время
операции остановка кровообращения, восстановление самостоятельной гемодинамики через 10
мин.
На момент осмотра через 1 мес: сознание 8 (ШКГ), дышит сам (трахеостома), г/д стабильная (АД
130/90; ЧСС 90); р02=94%,
Мышечно-суставная контрактура без парезов, гримаса боли на лице, кашлевой рефлекс сохранен.
Д-з: ПРБ, правосторонняя н.д. пневмония. Терапия: АБ, ИТ, вит В,С,Е, Н2-блокаторы, глиатилин 1 г .
Изменения ШКГ 7-8.
ДО
ИТ, , АБ, вит В1, С, Е
Зонтаг (150 мг)
Инфукол
Незначительная динамика
ШКГ 7 – 8
Консультация невролога, афазиолога, клин. фармаколога
Рекомендованы: цераксон 6 г ч/з 20 + глиатилин 2г + церебролизин 40 мл (в определенном
режиме и последовательности назначения)

26.

27.

1 г. «А», = в/в. «Б», = в/м
Глиатилин в\в 1г; цит. по Gatti.,
et al., 1992
Глиатилин
необходим
для
образования
АЦХ самостоятельно
и через
1. Перед
в/в назначением
Глиатилина целесообразна
накормить)
100Ацетил-КоА (больного нужно
«подготовка»
в виде:
80
А
60
40
20
минимально достаточной, изотонической
гемодилюции (Г5%) с применением В1, В6 и берлитиона
ч/з 10 мин после ее начала.
0
5
10
15
20
25
30
С мкг/л
2. В острейшем периоде любого процесса для создания
постоянной концентрации оптимальным является режим
Дн + Дп
Глиатилин в/м 1 г; цит. по Gatti., et al., 1992.
Ч/З
90 мин концентрация глиатилина в плазме крови снижается вдвое
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Б
10
20
25
30
40
60
90
3. При назначении per os «накопление» происходит в
течение 25 мин.
При назначении Per os повторную дозу Глиатилина
целесообразно дать через 60 или 90 мин
С мкг/л
При
рК: алкалозе глиатилин не диссоциирует и усиленно проникает черз ГЭБ
-холин: 8,9;
4. Алкалоз, гипокалиемия повышают силу действия Г
-ά-глицерофосфат:
1,6\6,3

28.

Gi
М
АцХ
АцХ
АцХ
ХЭ
Н
Нβ-3 тубулин (взаимодействия между
астроцитами и нейронами в т.ч.
нехолинергическими)
Нейрорегулин-1 (редукция
деполяризующих воздействий)
Факторы роста фибробластов (повышение
активности преганглионарной)
Активация цитокинергической системы (GCSF, GM-CSF),
Активация факторов роста нервной ткани
(ERK/MAP и др)
Цит: Maggi et al., 2003 Heider 2010; Wang, 2011; Side
Цит: Серегин В.И., 2008; Афанасьев В.В, Румянцева С.А, Сиупин
В.А., 2010;

29.

1. В течение 1 мин 90% Ц аккумулируется
в мембранах, содержащих PTD-Chol
(г.мозг, печень, легкие)
Смкмоль/Л
30
Cmax = 34
CDP-Chol (плазма)
2. 5% Ц трансформируется в АцХ течение
1 мин 90% Ц аккумулируется в мембранах.
10
CDP-Chol (г. мозг)
Холин (г. мозг)
5 мин10 мин
20 мин
1ч
3. Ч/з 20 мин в тканях накапливается макс.
Уровень холина, - это оптимальное время
для комбинирования Ц с глиатилином,
курасурфом, лищина эсцинатом,
метонином и т.д.
АцХ (г. мозг)
Цит: Gatti, 2002

30.

Цераксон (ФТХ)
1 мин
глиатилин
5 мин
Цераксон (холин)
20 мин (1г)
Цитофлавин
Сmax
1 мин
15 мин
20 мин
Варианты Сss
цераксона
Варианты Сss
глиатилина
Дн = 1г + Дп = 0,008 г/мин
(3 ч)
Дн = 2г + Дп = 0,004 г/мин
(6 ч)
Дн = 1г + Дп = 4 мг/мин/70 кг м.т.
(2ч 50 мин)
Дн = 1г + Дп= 2мг/70 кг м.т.
(5 ч10 мин)

31.

Инфузионная терапия
Цитофлавин 20 мл
Цитофлавин 20 мл
Цераксон 6 г/с в режиме Дн = 4г + Дп = 0,004мг/мин (6 ч)
Глиатилин 2 г, в режиме Дн = 1г + Д = 2мг/70 кг м.n (5 ч)
0
1ч
20 мин
3ч
4ч
5ч
Варианты цераксона
Варианты глиатилина
Дн = 1г + Дп = 0,008 г/мин
(3 ч)
Дн = 2г + Дп = 0,004 г/мин
(6 ч)
Дн = 1г + Дп = 4 мг/мин/70 кг м.т.
(2ч 50 мин)
Дн = 1г + Дп= 2мг/70 кг м.т.
(5 ч10 мин)
АБ
Ч/з 2 дня удален желудочный зонд, самостоятельное глотание. Ч/з неделю: сидит, ШКГ=10.

32.

Цитофлавин
20мл в/в (13.00)
12
Глиатилин 2 г/с – 5ч (10.20)
Цераксон 6 г/с – 6ч(10.00)
Цитофлавин 20 мл
(9.00)
9
15
АБ
18
Мексидол 1250мг 18.00

33.

Больной
Фарм. участники
Постреанимационная болезнь
Цитофлавин
Цераксон
Энергокорректор
(мембраностабилизатор, ФТХ);
Глиатилин
(пресинаптическое
холинергическое средство)
Мексидол (энергокорректор, синтез ГАМК и
сенсибилизация ГАМК-а рецепторов)
Сознание 8 баллов ШКГ
Энтеральное питание -зонд
трахеостома
Нижнедолевая пневмония
Трофические пораж. кожи
Возбуждение диссомния

34.

ПРИМЕР
Б-ной Д, 43 года. ХАИ, неосложненный ААС 2 ст
. S (CIWA-A при поступлении 2 степень тяжести).
Лечение комбинацией постабстинентного периода
анвифен + триттико + глиатилин + милдронат + налтрексон
(впоследствии).
ИТ
БЗ
ЭП
Глиатилин
Анвифен (500 мг/с)
Налтрексон (50 мг)
Тразодон (150 мг)
(триттико)
Глиатилин
(400 мг х 2р)
Анксиолитическое
действие;
Снижение «тяги» к
приему алкоголя;
Нормализация сна.
Анксиолитическое
действие;
Снижение «тяги» к
приему алкоголя;
Усиление позитивных
побуждений;
Социальная активность
2 неделя
3 -5 недели
Астения (24/ШАС)
Окончание
ААС
1 неделя

35.

Больной
Фарм. участники
ETOH
ХАИ
Триттико(антидепрессант);
Астения
ТНС
Налтрексон
(блокатор мю-рецепторов);
Анвифен (анксиолитик).
Карбамазепин (п/эпилептическое средство).
Глиатилин
Триттико?
Налтрексон
Анвифен?
Глиатилин?
(пресинаптическое
ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЕ средство)

36.

циталопрам
селегелин
флюоксетин
флюоксетин
флюв оксамин
серталин
тразодон
тразодон
серталин
парокситин
селегилин
триттико
парокситин
номифензин
миансерин
номифензин
триттико
миансерин
мапротилин
мапротилин
кломипрамин
кломипрамин
имипрамин
имипрамин
доксепин
доксепин
дезипрамин
дезипрамин
велафаксин
в елафаксин
амоксапин
амоксапин
амитриптилин
амитриптилин
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
600
Широта терапевтических доз
650
700
0
500
1000
1500 2000 2500 3000
3500 4000 4500 5000
5500 6000 6500
Широта терапевтических
концентраций
Антагонист 5-НТ-2А
↓Тревожости, ↓ ↓ агрессии
Частичный агонист 5-НТ-1В
↑ сна; ↑мотивации
↓ обратного захвата 5-НТ
↓ депрессии
В. В. Афанасьев, 2002

37.

Почему анвифен, а не БЗ?
(особенности действия, отличия от гомологов)
Астения
Внимание;
ГАМК
Вегетативные с-мы
Без седации и возбуждения
Память;
Раздражительность
+ ГАМК и ДОФА)
Скрость С-М реакций
(баланс между
Э.лабильность
Точность С-М реакций
ДА-1,2
↓работоспособность
БЗ
ГАМК, ХРС
Зависимость, сонливость, КД
мексидол
ГАМК-А
Слабый анксиолитик
цетамы
недиффГАМК
«фиксатор» пат.состояния
н/лептик
ДА, Г, Хол, АР
Все ясно!

38.

(-)
5-НТ-1
5-НТ-2
5-НТ
(+)
триттико
ЖК
Ац-КоА
5-НТ-4
НАЛТРЕКСОН
5-НТ-5
МЮ
ClГамк-А
Гамк
К+
ДА
анвифен
(-)
ПВК
5-НТ-3
(-)
налтрексон
глюкоза
Гамк-В
ОПИ
(+)
КАППА
ДЕЛЬТА
ЦТК
(+)
G5%
Тиамин
Пиридоксин
Берлитион
м
ДА-Р
(+)
АЦХ
ГЛИАТИЛИН
н

39.

Б-ной Д, 43 года. ХАИ, дальнейший постабстинентный период
Переход на лечение карбамазепином (одном институте РАН)
+ карбамазепин
↓ концентраций
сдерживающих
препаратов
5 неделя
Запой
дисгидрия
Инсульт
Госпитализация
1 день 2 день 3 день 4 день

40.

Ready for exocytosis with peptides: Ach
Neurotransmitter-containing vesicles docked at the
plasma membrane, imaged by atomic force microscopy
Cambridge, 2014